## 배경 유전체의 3차원 공간적 배치는 유전자 발현을 정밀하게 제어하는 주된 기작이다. 이때 코헤신을 크로마틴으로 인도하는 코헤신 적재 인자(NIPBL)의 결합 위치는 루프 형성을 좌우하는 핵심 요소로 꼽힌다. 기존 학계는 CTCF와 같은 보존된 구조 단백질을 중심으로 3차원 게놈 구조 규명에 매진해 왔다. 그러나 이러한 접근법만으로는 세포 특이적인 유전자 활성화 메커니즘을 온전히 설명하는 데 한계에 부딪혔다. NIPBL이 조직 특이적으로 크로마틴에 유치되는 구체적 경로는 오랫동안 규명되지 않은 영역이다. ## 핵심 발견 연구팀은 전립선암 세포주 분석을 바탕으로 개척자 전사 인자(Pioneer Transcription Factor)인 FOXA1이 NIPBL의 크로마틴 결합을 직접 매개한다는 분자 기전을 규명했다. 아울러 FOXA1이 전사 인자 ETS1 등 다양한 개척자 인자와 협력하여 3차원 유전체 구조를 정교하게 조직화한다는 사실이 확인됐다. 실험 결과, FOXA1은 주로 위상 결합 도메인(Topologically Associating Domain, TAD)의 내부 영역(Intra-TAD)으로 NIPBL을 유도하는 거동을 보였다. 이 결합은 대칭적 고리 압출(Symmetric loop extrusion)을 활성화한다. 이로써 안정적인 유전체 루프가 형성됐다. 반면 ETS1은 NIPBL을 TAD 경계선(TAD boundary)으로 이끌어 단방향 고리 압출(One-sided loop extrusion)을 촉진하는 양상을 보였다. FOXA1을 고갈시키면 어떻게 될까? 세포 내 FOXA1을 급격히 제거하자 NIPBL의 크로마틴 결합이 저해됐으며, 도메인 내부의 루프 구조도 함께 붕괴했다. 특히 전립선암 환자에게서 빈번히 나타나는 FOXA1의 R219S 변이 영향도 확인됐다. 이 변이 단백질은 일반적인 DNA 서열 대신 비전형적 모티프(Non-canonical motif)를 인식하여 NIPBL을 TAD 경계선으로 오지향시켰다. 이로 인해 유전체 경계의 절연성(Insulation)이 깨지며 암세포의 악성도가 급격히 올라갔다. ## 의미와 전망 이번 연구는 3차원 유전체 구조 형성이 단순히 고정된 구조 단백질의 배치로 결정되는 것이 아니라, 세포 특이적인 개척자 전사 인자의 활성에 따라 고도로 역동적으로 조절된다는 패러다임 전환을 제시한다. 특히 암세포에서 특정 전사 인자의 변이가 게놈의 입체적 물리 구조를 뒤흔들어 종양을 활성화하는 구체적 경로를 규명한 성과는 치료 표적 발굴에 기여할 것으로 기대된다. 다만 이번 연구는 전립선암 세포주를 주된 모델로 활용했기 때문에, 규명된 NIPBL 모집 기전이 다른 암종이나 정상 조직에서도 동일하게 작동하는지 확인하는 후속 연구가 뒤따라야 한다. 변이형 FOXA1과 NIPBL의 상호작용을 선택적으로 억제하는 소분자 화합물을 발굴하는 작업 역시 실제 임상 적용을 위해 해결해야 할 과제로 남았다.