## 배경 화이자와 모더나의 코로나19 백신 성공으로 mRNA 플랫폼은 현대 의학의 주류로 자리 잡았다. 이 기술은 시험관 내 전사(in vitro transcription, IVT) 기술을 바탕으로 체내에 직접 유전 정보를 전달하여 목표 단백질을 발현시키는 구조를 취한다. 하지만 외부에서 유입된 합성 mRNA는 체내 면역 세포에 의해 쉽게 분해되거나 위험한 염증 반응을 촉발하는 한계가 있었다. 이를 극복하고자 학계가 선택한 대안이 우라실 염기를 N1-메틸슈도유리딘(N1-methylpseudouridine, m1Ψ)으로 대체하는 변형 기법이다. m1Ψ 도입은 선천 면역 감지 센서를 회피하고 합성 mRNA의 안정성을 높여 단백질 생산량을 늘리는 데 크게 공헌했다. 그러나 이 표준 기술은 해결되지 않은 분자생물학적 난제를 안고 있었다. 리보솜이 mRNA 코돈 서열을 따라 이동하며 단백질을 합성할 때, m1Ψ 변형 구간에서 번역 속도가 지체되는 현상이 발견된 것이다. 번역 신장(translation elongation) 속도가 떨어지면 단백질 합성 효율이 낮아질 뿐만 아니라 뒤따라오던 리보솜들이 병목을 이루어 리보솜 충돌(ribosome collision) 현상으로 이어진다. 리보솜이 충돌할 경우 세포 내 품질 제어 시스템이 작동해 번역이 강제로 멈추거나, 코돈을 엇갈려 읽어 비정상적인 단백질을 만드는 프레임이동 오류가 발생하기 쉽다. 이러한 단백질 합성 결함은 기존 mRNA 백신 플랫폼의 안정성을 저해하는 걸림돌로 남아 있었다. ## 핵심 발견 이 문제를 해결하기 위해 연구팀은 천연 RNA 수정 형태인 N4-아세틸시티딘(N4-acetylcytidine, ac4C) 변형에 주목했다. ac4C는 진핵생물 유전체에서 자연적으로 발견되는 리보핵산(RNA) 수정 기전으로, 리보솜의 번역 연장 단계를 미세하게 조정하는 기능을 담당한다. 연구진은 다양한 수정 염기를 탑재한 IVT mRNA 모델을 설계해 번역 효율과 정확성을 직접 비교 분석하는 실험을 진행했다. 실험 결과 ac4C를 삽입한 합성 mRNA는 기존 업계 표준인 m1Ψ 기반 mRNA보다 번역 신장 속도가 평균 2배가량 빠르다. 빠른 번역 속도 덕분에 리보솜은 병목을 겪지 않고 서열 위를 매끄럽게 지나갔으며, 이로 인해 리보솜 충돌 신호와 관련된 세포 스트레스 반응 역시 대폭 완화됐다. 가장 주목할 부분은 번역 신뢰도(fidelity)의 극적인 향상이다. m1Ψ 코돈 구조에서 빈번히 관찰되던 플러스 일(+1) 방향의 리보솜 프레임이동(ribosomal frameshifting) 비율이 ac4C 환경에서는 미변형 mRNA 수준으로 급감했다. 리보솜이 세 개의 염기로 구성된 코돈 단위를 오차 없이 읽어내어 오직 개발자가 의도한 항원 유전 정보만을 정교하게 해독해 낸 결과다. ## 의미와 전망 이번 연구 성과는 치료용 유전물질을 설계하는 패러다임을 근본적으로 바꿀 잠재력을 지녔다. m1Ψ 일색이었던 mRNA 수정 기술 분야에 ac4C라는 대안을 제시함으로써 더 안전하고 오작동 없는 차세대 의약품 설계가 가능해진 덕분이다. 특히 한 번의 투여로 고도로 정밀한 단백질을 지속해서 합성해야 하는 만성 질환 치료제나 항암 백신 영역에서 ac4C의 가치가 더욱 돋보일 것으로 기대된다. 결함 단백질 생성으로 인한 면역 부작용 우려를 사전에 불식시켰기 때문이다. 다만 ac4C 수정 mRNA를 임상 및 생산 현장에 본격적으로 도입하기 위해서는 넘어야 할 장벽이 여럿 존재한다. 현재 개발된 시험관 내 합성 공정에서 ac4C를 원하는 위치에 균일하게 삽입하는 제어 기술을 한층 정교하게 개선하는 작업이 선행되어야 한다. 아울러 상업적 대량 생산 과정에서 균일한 품질을 확보하기 위한 정제 프로토콜의 표준화 연구가 이미 시작되었다. 향후 다양한 동물 모델에서의 장기 독성 평가와 안전성 데이터를 추가로 확보하는 과정도 상용화의 필수 경로가 될 전망이다.