## 배경 암 치료에 새로운 장을 연 면역관문억제제(Immune Checkpoint Inhibitor; ICI)는 환자의 면역체계를 활성화해 암세포를 공격하는 원리로 작동한다. 하지만 췌장암이나 대장암처럼 단단한 고형암에서는 일부 환자에게만 치료 효과가 나타나는 한계가 지적돼 왔다. 이러한 저조한 반응률의 핵심 원인으로는 종양 미세환경(Tumor Microenvironment; TME)의 독특한 물리적 구조가 꼽힌다. 종양 내부의 혈관은 정상 혈관과 달리 무질서하게 꼬여 있고 혈관 벽이 헐거워 물질이 쉽게 새어 나가는 특징을 보인다. 혈액이 제대로 순환하지 못해 극심한 저산소 상태(Hypoxia)에 빠며, 항암제나 CD8+ T세포(Cytotoxic T Cell) 같은 면역세포의 침투를 막는 차단벽이 형성되기 때문이다. 지금껏 의료계는 혈관을 정상화하고 저산소증을 완화할 수 있는 물질로 산화질소(Nitric Oxide; NO)에 주목해 왔다. 하지만 전신 투여는 부작용이 크다. NO의 반감기가 매우 짧고 기체 상태로 빠르게 확산해 심각한 저혈압 등을 유발하기 때문이다. ## 핵심 발견 베이징대학 제3병원(Peking University Third Hospital) 량샤오룽(Xiaolong Liang) 교수 연구팀은 암세포가 밀집한 저산소 영역을 찾아가 증식하는 대장균 닛슬 1917(Escherichia coli Nissle 1917; EcN)의 특성에 집중했다. EcN을 전달체로 삼아 한계를 극복하려는 시도다. 연구팀은 이 박테리아가 체내에서 NO를 지속해서 방출하도록 유전자를 재설계해 치료 물질 전달체로 활용하는 방안을 제시하는 데 이르렀다. 대장균은 원래 자체 되먹임 억제 기전으로 L-아르기닌 생산량을 조절한다. 연구진은 아르기닌 억제인자(Arginine repressor; ArgR) 유전자를 제거해 L-아르기닌을 무제한 생산하게 만들었다. 여기에 아르기닌숙시네이트 합성효소(Argininosuccinate synthase; ArgG)와 분해효소(Argininosuccinate lyase; ArgH), 바실러스 서브틸리스 유래 산화질소 합성효소(Bacillus subtilis nitric oxide synthase; BsNOS)를 동시에 발현하는 인공 대사 회로(EcN-NO)를 구축했다. 인공 회로가 탑재된 EcN-NO는 종양 내부에서 L-아르기닌을 원료 삼아 NO를 지속해서 만들어낸다. 마우스 모델 실험에서 박테리아는 종양 조직에 안정적으로 안착했다. 대장암(MC38, CT26), 흑색종(B16), 간암(Hepa1-6) 모델에서 모두 NO를 방출하는 사실이 확인됐다. 지속적인 NO 공급은 꼬여 있던 암세포 주변 혈관을 정상화하고 저산소증을 완화하는 데 기여한다. 이에 따라 약물과 수지상세포(Dendritic Cell; DC), CD8+ T세포의 침투력이 극대화되는 결과가 뒤따랐다. 실제로 면역세포 침투가 크게 늘었으며, 면역관문억제제인 PD-L1 억제 항체(anti-PD-L1) 치료와 병용했을 때 종양 성장이 강력히 억제되는 시너지 효과를 보였다. ## 의미와 전망 이번 연구는 미생물 유전자 합성 회로를 이용해 기존에 약물 전달이 불가능에 가까웠던 TME의 물리적 한계를 정밀하게 제어했다는 점에서 의의를 찾을 수 있다. 합성생물학 기술이 암 치료의 직접적인 도구로 활용될 수 있음을 증명한 사례다. 다만 실제 인체에 적용하기까지는 극복해야 할 장벽이 여럿 존재한다. 특히 안전성이 관건이다. 생균을 혈관이나 종양에 직접 주입하므로 환자 체내에서 패혈증 같은 과도한 면역 반응을 일으키지 않도록 안전성 평가를 정교하게 거쳐야 한다. 환자의 복잡한 체내 환경에서 외래 유전자 회로가 변이 없이 안정적으로 작동하는지 확인하는 일도 필수적이다.