์์ ์ํ / ์น๋ฃ๋ฒ / ์ง๋จ โ ํ์์๊ฒ ์ง์ ์ํฅ์ ์ฃผ๋ ์ฐ๊ตฌ.

## ๋ฐฐ๊ฒฝ๊ณผ ๋์ ๊ณผ์ : ๋ง๋ง ์งํ ์น๋ฃ์ ์๋ก์ด ์งํ ๋ง๋ง ๋ค์ชฝ์ ๋ด๋นํ๋ ๋ง๋ง์์์ํผ(RPE)์ ๊ด์์ฉ์ฒด ์ธํฌ๋ ์ ์ ์ ๊ฒฐํจ ๋๋ฌธ์ ์ ์ ๊ธฐ๋ฅ์ ์์ด๊ฐ๋๋ฐ, ํนํ CEP290 ์ ์ ์์ ์๋ ๊น์ ์ธํธ๋ก ๋ณ์ด๊ฐ ์์ธ์ด ๋๋ ๋ ๋ฒ ์ ์ฒ์ฑ ์์ธ์ฆ(LCA10)์ ํ์ฌ ์น๋ฃ๋ฒ์ด ์ ํ ์์ด์ ํ์์ ๊ฐ์กฑ์๊ฒ ํฐ ๊ณ ํต์ ์๊ฒจ์ค์. ์ ํต์ ์ธ ์ ์ ์ ๋ณด์ถฉ ์๋ฒ์ AAV ๋ฒกํฐ์ ๋ด์ ์ ์๋ ์ ์ ์์ ํฌ๊ธฐ๊ฐ ์ ํ๋ผ์ 5kb ์ด์์ธ CEP290 ๊ฐ์ ํฐ ์ ์ ์๋ฅผ ์ง์ ์ ๋ฌํ๊ธฐ๊ฐ ์ด๋ ค์ ๊ณ , ์ด๋ ๋ ์์์ ์ง์์ ์ธ ๋จ๋ฐฑ์ง ๋ฐํ์ ๊ธฐ๋ํ๊ธฐ ํ๋ค๊ฒ ๋ง๋ค์์ด์. ๊ฒ๋ค๊ฐ ๋ฉด์ญ ๋ฐ์์ด๋ ์คํํ๊น ๋ณ์ด๊ฐ ์ฅ๊ธฐ ์์ ์ฑ์ ์ํํ๋ค๋ ์ฐ๋ ค๊ฐ ์์์ผ๋ฉฐ, ์ด๋ฐ ๊ธฐ์ ์ ยท์๋ฌผํ์ ์ฅ๋ฒฝ ๋๋ฌธ์ ์๊ณผ ๋ถ์ผ์์๋ ์๋ก์ด ์น๋ฃ ํจ๋ฌ๋ค์์ด ์ ์คํ ์๊ตฌ๋์ด์. ์ด๋ฌํ ๋ฐฐ๊ฒฝ ์์์ DNA ์ด์ค๊ฐ๋ฅ์ ์ ํํ ์ ๋จํ๊ณ ์ธํฌ ์์ฒด์ ๋ํ์ ํฉ ๋ณต๊ตฌ(HDR) ๋ฉ์ปค๋์ฆ์ ์ด์ฉํด ์ํ๋ ์์ด์ ์ฝ์ ํ ์ ์๋ ํฌ๋ฆฌ์คํผ(CRISPR)-Cas9 ์์คํ ์ด ๋์ ๋๊ฒ ๋ถ์ํ์ด์. ๋ฐ๋ผ์ ์ฐ๊ตฌ์๋ค์ ๋ ์์ ๋ฏธ์ธ ํ๊ฒฝ์ ๊ณ ๋ คํด ์กฐ์ง ํน์ด์ ํ๋ก๋ชจํฐ์ ์ ํ๋ ๋ฉด์ญ ๋ฐ์์ ๋์์ ์กฐ์ ํ๋ ๋ณตํฉ ์ค๊ณ๋ฅผ ๋ชจ์ํ๋ฉด์, ๊ถ๊ทน์ ์ผ๋ก๋ ํ ๋ฒ์ ์ฃผ์ ๋ง์ผ๋ก ํ์ ์๋ ฅ์ ํ๋ณต์ํค๋ ๋ชฉํ์ ๋ค๊ฐ๊ฐ๊ณ ์์ด์. ## ์ฐ๊ตฌ ๋ฐฉ๋ฒ๊ณผ ๋ฐ๊ฒฌ: CRISPRโCas9๊ฐ ๋ชฉํ ์ ์ ์๋ฅผ ์ ํํ ๊ต์ ์ฐ๊ตฌํ์ AAV2/8 ๋ฐ์ด๋ฌ์ค๋ฅผ ์ด์ฉํด Cas9๊ณผ guide RNA๋ฅผ ๊ด์์ฉ์ฒด ์ ๊ตฌ์ธํฌ์ ์ ๋ฌํ์ผ๋ฉฐ, ์ด๋ Cas9๋ ํน์ ํ๋ก๋ชจํฐ ๋ถ์์ ์ด์ค๊ฐ๋ฅ ํ์ด์ ์ผ์ผ์ผ HDR ๊ฒฝ๋ก๋ฅผ ํ์ฑํ์์ผ ์ ์ CEP290 ์์ด์ ๋ณต๊ตฌํ๋๋ก ์ค๊ณํ์ด์. ์ ์์ ์ฅ ๋ชจ๋ธ์์ ์ด ์ ๋ต์ ์ ์ฉํ์ ๋, ๊ด์์ฉ์ฒด์ ์ธ๋ถ๋ง์ ์์นํ ์ ์ ๊ฐํ์ฑ ์นผ์ ์ฑ๋(CaV1.4)์ ์ ํธ ์ ๋ฌ์ด ํ๋ณต๋๊ณ , ์ ๊ธฐ์๋ฆฌํ์ ์ธก์ ์์ Aโํํ ์ ์๊ฐ ์ ์ ์์ค์ผ๋ก ๋์์ ์๊ฐ ํ๋ ํ ์คํธ์์ 45% ํฅ์์ด ๊ด์ฐฐ๋์ด์. ์์ ๋จ๊ณ์์๋ EDITโ101(๋ฒ ํโ๋ฒ์ )๊ณผ ๊ฐ์ ํ๋ก๊ทธ๋จ์ด 1/3 ํ์์์ 6๊ฐ์ ํ ์์ผ ์ค์ฌ๋ถ์ ์๋ ฅ(BCVA)์ด ํ๊ท 0.1 ๋ก๊ทธ๋ง๋ฆฌ ๋จ์ ์์นํ์ผ๋ฉฐ, ์คํํ๊น ๋ณ์ด๋ ์ ์ฅ ์ํ์ฑ์ผ๋ก ๊ฒ์ถ๋์ง ์์ ์์ ์ฑ์ ๋ํ ๊ธฐ๋๊ฐ์ ๋์์ด์. ๋ํ, ํธ์ง ํจ์จ์ ๋์ด๊ธฐ ์ํด Cas9์ RuvC ๋๋ฉ์ธ์ ๋ณํํ ๊ณ ํน์ด์ฑ ๋ณ์ข (Cas9โHF1)์ ์ฌ์ฉํ์ผ๋ฉฐ, ์ด๋ RPE ์ธํฌ์์ DNA ์์ ๋ฐ์(ฮณโH2AX) ํ์ง์๋ฅผ 70% ๊ฐ์์์ผ ์ธํฌ ๋ ์ฑ์ ์ต์ํํ์ด์. ์ด๋ฌํ ๊ฒฐ๊ณผ๋ ์ธ๊ฐ ๋ง๋ง์์๋ ๋์ผํ ํธ์ง ํจ์จ์ ๊ธฐ๋ํ ์ ์๋ค๋ ์ฆ๊ฑฐ๊ฐ ๋๋ฉฐ, ์ค์ ํ์์๊ฒ ์ ์ฉ๋ ๋๋ ์๊ฐ ํผ์ง๊น์ง ์ ๋ฌ๋๋ ์ ๊ฒฝ ํ๋ก ์ฌ๊ตฌ์ฑ ํจ๊ณผ๊น์ง ๊ณ ๋ คํด์ผ ํจ์ ์์ฌํ๊ณ ์์ด์. ## ์์ผ๋ก์ ์๋ฏธ ๋๋ ์ ๋ง: ์์ ์ ์ฉ๊ณผ ์์ ์ฑ ํฅ์์ ๊ธธ ํ์ฌ 2์ ์์์ํ์ด ์งํ ์ค์ธ EDITโ103๊ณผ HG202๋ ๋ค์ํ ์ ์ ํ์ ๋ง๋ง์์์ํผ ๋ณ์ด๋ฅผ ๋ชฉํ๋ก ํ๊ณ ์์ด, ์ฑ๊ณตํ๋ค๋ฉด ์ ์ธ๊ณ์ ์ผ๋ก ์ฐ๊ฐ ์ฝ 2์ฒ๋ง ๋ช ์ด์์ ์๊ฐ ์ฅ์ ํ์์๊ฒ ๋ง์ถคํ ์ ์ ์ ์น๋ฃ๋ฅผ ์ ๊ณตํ ์ ์๊ฒ ๋ ๊ฑฐ์์. ์ด์ ๋์์ ์ฐ๊ตฌ์๋ค์ ๋น๋ฐ์ด๋ฌ์ค์ฑ ์ง์ง ๋๋ ธ์ ์(LNP) ์ ๋ฌ ์์คํ ์ ๊ฐ๋ฐ ์ค์ธ๋ฐ, ์ด๋ ํ๊ด์ ํตํ ์ ์ ํฌ์ฌ๊ฐ ๊ฐ๋ฅํ๋๋ก ํ์ฌ ์์ ์์ด๋ ๋ง๋ง ๊น์ํ ์ธต์ ํธ์ง ๋๊ตฌ๋ฅผ ๋๋ฌ์ํค๋ ํ์ ์ ๊ธฐ๋ํ๊ฒ ๋ง๋ค์ด์. ๊ท์ ๊ธฐ๊ด์ ์คํํ๊น ๊ฒ์ฆ์ ์ํ ์ฅ๊ธฐ ์ถ์ ๋ฐ์ดํฐ์ ๋ฉด์ญ ์์ฑ ์ต์ํ๋ฅผ ์ํ Cas9 ๋ณํ์ฒด ์ธ์ฆ์ ์๊ตฌํ๊ณ ์๊ธฐ ๋๋ฌธ์, ๋ฐ์ดํฐ ํฌ๋ช ์ฑ์ ํ๋ณดํ๋ ๊ฒ์ด ํฅํ ์์ฉํ์ ๊ด๋ฌธ์ด ๋ ๊ฑฐ์์. ๋ง์ฝ ์ด๋ฌํ ๊ธฐ์ ์ ยท๊ท์ ์ ํ๋ค์ ๋ชจ๋ ๋๋๋ค๋ฉฐ, ์๊ณผ ๋ถ์ผ๋ ์ ์ ์ฑ ํฉ๋ฐ๋ณ์ฑ(AMD) ๊ฐ์ ๋ณตํฉ ์งํ์๋ CRISPR ๊ธฐ๋ฐ ์น๋ฃ๋ฅผ ์ ์ฉํ ์ ์๋ ๊ธฐ๋ฐ์ ๋ง๋ จํ๊ฒ ๋๊ณ , ์ด๋ ์ ์ฒด ์๊ณผ ์์ฅ์ 2028๋ ๊น์ง 12์กฐ ์ ๊ท๋ชจ๋ก ํ๋์ํฌ ์ ์ฌ๋ ฅ์ ๊ฐ์ง๊ณ ์์ด์. ๊ฒฐ๊ตญ, CRISPR ๊ธฐ๋ฐ ์น๋ฃ๊ฐ ํ์ค ์น๋ฃ ํ๋กํ ์ฝ์ ์๋ฆฌ ์ก๊ฒ ๋๋ฉด ์๊ณผ ์์ฌ๋ค์ ์ ์ ํ ๊ฒ์ฌ๋ฅผ ํตํด ๊ฐ์ธ ๋ง์ถคํ ํธ์ง ์ ๋ต์ ์ ํํ๊ณ , ์ฅ๊ธฐ์ ์ธ ์๋ ฅ ์ ์ง ๊ด๋ฆฌ ํ๋ก๊ทธ๋จ์ ์ค๊ณํ๊ฒ ๋ ์ ๋ง์ด์์.
๐ก ์ด ์ฐ๊ตฌ๋ ์ ์ ์ฑ ๋ง๋ง ํดํ์ฑ ์งํ์ด ์ ์ธ๊ณ์ ์ผ๋ก 1์ต ๋ช ์ด์์๊ฒ ์๋ ฅ ์์ค์ ์ด๋ํ๊ณ , ํ์ฌ๋ ์ฆ์์ ์ํํ๋ ์์ค๋ฐ์ ์๋ค๋ ์ฌ๊ฐํ ๋ฌธ์ ๋ฅผ ํด๊ฒฐํ๋ ค๊ณ ํด์. ๊ธฐ์กด์ ์ ์ ์ ๋ณด์ถฉ ์น๋ฃ๋ AAV ๋ฒกํฐ ์ฉ๋ ์ ํ๊ณผ ๋ฉด์ญ ๋ฐ์ ์ํ ๋๋ฌธ์ ํฐ ์ ์ ์๋ฅผ ์ ๋ฌํ๊ฑฐ๋ ์ฅ๊ธฐ์ ์ธ ๋ฐํ์ ๋ณด์ฅํ์ง ๋ชปํ์ผ๋ฉฐ, ๊ทธ๋์ ๋ง์ ํ์๋ค์ด ์ฌ์ ํ ํจ๊ณผ์ ์ธ ์น๋ฃ ์ต์ ์ ์ฐพ์ง ๋ชปํ์ด์. ์ฐ๊ตฌํ์ ํฌ๋ฆฌ์คํผ(CRISPR)-Cas9์ ๊ณ ํน์ด์ฑ ๋ณ์ข ์ ํ์ฉํด ์ง์ ์ ์ธ DNA ๊ต์ ์ ์๋ํจ์ผ๋ก์จ, ์คํํ๊น ์ํ์ ์ต์ํํ๊ณ HDR ๊ธฐ๋ฐ ์ ํํ ๋ณต๊ตฌ๋ฅผ ๊ฐ๋ฅํ๊ฒ ํ๋ ์๋ก์ด ์ ๊ทผ๋ฒ์ ์ ์ํ์ด์. ์ด ๊ฒฐ๊ณผ๋ ํ์ฌ ์งํ ์ค์ธ 2์ ์์์ํ์์ ์๋ ฅ ๊ฐ์ ํจ๊ณผ๊ฐ ๊ด์ฐฐ๋๊ณ , ์ฐ๊ฐ 2์กฐ ์ ๊ท๋ชจ์ ์๊ณผ ์ ์ ์ ์น๋ฃ ์์ฅ์ ํ์ฑํ ์ ์ฌ๋ ฅ์ ๋ณด์ฌ์ฃผ๋ฉฐ, ๋ฐ์ด์ค ๊ธฐ์ ๊ณผ ์๋ฃ ์์คํ ๋ชจ๋์๊ฒ ์ค์ง์ ์ธ ๋ณํ๋ฅผ ๊ฐ์ ธ์ฌ ๊ฑฐ์์. ์์ผ๋ก๋ ๋๊ท๋ชจ 3์ ์ํ๊ณผ ๋ค์ํ ์๊ธฐ ์งํ์ ๋ํ ์ ์ฉ ์ฐ๊ตฌ๊ฐ ์งํ๋ ๊ฒ์ด๋ฉฐ, ๊ท์ ํ๋ ์์ํฌ๊ฐ ์ ๋น๋๋ฉด ๋ง์ถคํ ์ ์ ์ ํธ์ง ์น๋ฃ๊ฐ ์ผ์์ ์ธ ์์ ์ต์ ์ผ๋ก ์๋ฆฌ ์ก์ ์ ๋ง์ด์์.

## ๋ฐฐ๊ฒฝ: Cx26 ๋ณ์ด๊ฐ ์ฒญ๊ฐ์ ์ํํ๋ค GJB2 ์ ์ ์๊ฐ ์ํธํํ๋ Connexin 26(Cx26) ๋จ๋ฐฑ์ง์ ๋ฌํฝ์ด๊ด์ ์๊ณ ์ธํฌ์ ์ธ๋ถ ์ธํฌ ์ฌ์ด์ ์ด์จ๊ณผ ์์ ์ ํธ๋ถ์๋ฅผ ํต๊ณผ์ํค๋ ํต์ฌ ๊ด๋ฌธ ์ญํ ์ ํด์, ์ด ๊ด๋ฌธ์ด ๋งํ๋ฉด ์ฒญ๊ฐ ์ ํธ๊ฐ ์ ๋๋ก ์ ๋ฌ๋์ง ์์ฃ . ์ ์ธ๊ณ์ ์ผ๋ก ๋น์ฆํ์ฑ ์ ์ ์ฑ ๋์ฒญ ํ์์ ์ ๋ฐ ๊ฐ๊น์ด๊ฐ GJB2์ ์กด์ฌํ๋ 100์ฌ ๊ฐ์ง ์ด์์ ๋์ฐ๋ณ์ด ๋๋ฌธ์ ๋ฐ์ํ๋ค๋ ํต๊ณ๊ฐ ์๋๋ฐ, ์ด๋ ์ฒญ๊ฐ ์์ค์ ๊ฐ์ฅ ํํ ์ ์ ์ ์์ธ์ด๋ผ๋ ์ ์ ๊ฐ์กฐํด์. ํ์ง๋ง ๊ธฐ์กด ์ฐ๊ตฌ๋ ์ฃผ๋ก ์์์ ์ธ ์ ์ ํ-ํํํ ์๊ด๊ด๊ณ์ ๋จธ๋ฌผ๋ ๊ณ , Cx26 ๋จ๋ฐฑ์ง์ด ์ค์ ๋ก ์ด๋ป๊ฒ 12๊ฐ์ ์๋ธ์ ๋์ผ๋ก ์กฐ๋ฆฝ๋์ด ๊ตฌ๋ฉ์ ๋ง๋ค๊ณ , ์นผ์(Ca2+)์ด๋ pH ๋ณํ์ ๋ฐ๋ผ ๋ซํ๋์ง์ ๋ํ ๊ตฌ์กฐ์ ์ดํด๊ฐ ๋ถ์กฑํ์ด์. ์ด๋ฌํ ๊ตฌ์กฐ์ ์ง์์ด ์์ผ๋ฉด ๋์ฐ๋ณ์ด๊ฐ ์ฑ๋์ ์ ๋์ฑ์ ์ด๋ป๊ฒ ๋ฐฉํดํ๋์ง, ํน์ ์ธํฌ ๋ด ์ ํธ์ ๋ฌ ๊ฒฝ๋ก์ธ MAPK/ERK๊ฐ ์ด๋ป๊ฒ ๊ต๋๋๋์ง๋ฅผ ์์ธกํ๊ธฐ ์ด๋ ค์์, ๊ทธ๋์ ์น๋ฃ ์ ๋ต๋ ๋ง์ฐํ๊ฒ ๋จ์ ์์์ฃ . ๋ฐ๋ผ์ ์ฐ๊ตฌ์๋ค์ ๊ณ ํด์๋ ํฌ๋ฆฌ์คํธ ๊ตฌ์กฐ์ ์ ๊ธฐ์๋ฆฌํ์ ์ธก์ ์ ๊ฒฐํฉํด Cx26์ ์๋ ๋ฉ์ปค๋์ฆ์ ๋ฐํ๊ณ , ๋ณ์ด๋ณ ๊ธฐ๋ฅ ์์ค์ ์ ํํ ๊ท๋ช ํ๋ ค๋ ๋์ ์ ์์ํ์ด์. ## ๋ฐ๊ฒฌ: ๊ตฌ์กฐยท๊ธฐ๋ฅยท๋์ฐ๋ณ์ด ์ฐ๊ฒฐ ๊ณ ๋ฆฌ ์ฐ๊ตฌํ์ X-์ ๊ฒฐ์ ํ๊ณผ cryoโEM์ ์ด์ฉํด ์ธ๊ฐ Cx26์ ์์ ํ 3์ฐจ์ ๊ตฌ์กฐ๋ฅผ 2.8โฏร ํด์๋๋ก ํด๊ฒฐํ์ผ๋ฉฐ, 12๊ฐ์ ๋จ๋ฐฑ์ง ์๋ธ์ ๋์ด ์๋ก ๋ง๋ฌผ๋ ค ์ง๊ฒฝ 1.5โฏnm์ ์ค์ ๊ตฌ๋ฉ์ ํ์ฑํ๋ค๋ ์ฌ์ค์ ํ์ธํ์ด์. ํนํ Nโ๋ง๋จ์ ๋ ๊ฐ์ ฮฑโํฌ๋ฆญ์ค๊ฐ Ca2+ ์ด์จ์ ๋ฏผ๊ฐํ๊ฒ ์์ง์ด๋ฉฐ, ์ธํฌ ์ธ๋ถ pH๊ฐ 6.5 ์ดํ๋ก ๋จ์ด์ง๋ฉด ์ด ํฌ๋ฆญ์ค๊ฐ ํ์ ํด ์ฑ๋์ ๋ซ๋ โpHโgateโ ๋ฉ์ปค๋์ฆ์ ์ง์ ์๊ฐํํ์ด์. ๋์ฐ๋ณ์ด ๋ถ์์์๋ ๊ฐ์ฅ ํํ c.35delG์ p.R143W ๋ณ์ด๊ฐ Nโ๋ง๋จ๊ณผ ์ 2๊ฐ์ ํธ๋์ค๋ฉค๋ธ๋ ์ธ ๋๋ฉ์ธ ์ฌ์ด์ ์์๊ฒฐํฉ ๋คํธ์ํฌ๋ฅผ ํ๊ดดํด ์ ๋์ฑ์ 80โฏ% ์ด์ ๊ฐ์์ํค๊ณ , ๋์์ ATPโ๊ฐ์์ฑ P2X2 ์์ฉ์ฒด ์ ํธ๊ฐ ๊ณผํ์ฑํ๋ผ ์ธํฌ ์ฌ๋ฉธ์ ์ด์งํ๋ค๋ ๊ฒฐ๊ณผ๋ฅผ ์ป์์ด์. ์ด๋ฌํ ๊ธฐ๋ฅ ์์ค์ ๋ด์ด์ ์ธ๋ถ ํธ์ธํฌ์ ๋ด๋ถ ์ง์ง์ธํฌ ๊ฐ์ ์ ๊ธฐ์ ๋๊ธฐํ๊ฐ ๊นจ์ง๋ฉด์, Kโบ ์ด์จ ์ฌ์ํ์ด ๋ฐฉํด๋ผ ์ฒญ๊ฐ ์ ๊ฒฝ์ฌ์ ๊ฐ ๊ณผ๋ํ ํ๋ถ๊ทน์ ๊ฒช๊ฒ ๋ง๋ ๋ค๊ณ ์ค๋ช ํ์ด์. ์ฐ๊ตฌ๋ ๋ํ ๋ณ์ด๋ณ๋ก ์ฐจ๋ณํ๋ ์น๋ฃ ํ๊น์ ์ ์ํ๋๋ฐ, ์๋ฅผ ๋ค์ด p.V37I ๋ณ์ด๋ ์ฑ๋ ๊ฐ๋ฐฉ ๋น๋๊ฐ ๋ฎ์ง๋ง ๊ตฌ์กฐ๋ ๋น๊ต์ ๋ณด์กด๋ผ ์์ด, ์์ ๋ถ์ โconnexinโactivatorโ๊ฐ ํจ๋ฅ์ ๋ฐํํ ์ ์๋ค๋ ๊ฐ๋ฅ์ฑ์ ์ด์ด์คฌ์ด์. ## ์์ผ๋ก์ ์๋ฏธ ๋๋ ์ ๋ง ์ด์ ๊ตฌ์กฐ์ ์ง์์ ๋ฐํ์ผ๋ก CRISPRโCas9 ๊ธฐ๋ฐ์ alleleโspecific gene editing์ด ์คํ์ฅ์์ ์ฑ๊ณต์ ์ผ๋ก GJB2 ์์ค์ ๋ณต๊ตฌํ์ผ๋ฉฐ, ์ฒญ๊ฐ ํ๋ ํ ์คํธ์์ ์ ์ ์ฒญ๊ฐ ํ๋ณต๋ฅ ์ด 70โฏ% ์ด์์ ๋ฌํ๋ค๋ ์ด๊ธฐ ๋ฐ์ดํฐ๊ฐ ๋ฐํ๋์ด์. ๋ํ, ํญโsiRNA์ ์์ ๋ถ์ โCx26โpotentiatorโ๋ฅผ ์กฐํฉํ ๋ณตํฉ ์น๋ฃ๋ฒ์ด ์ธ๊ฐ ์ ๋ iPSCโ์ ๋ ๋ด์ด ์ธํฌ ๋ชจ๋ธ์์ ๋์ฐ๋ณ์ด ์ฑ๋์ ์ ๋์ฑ์ 50โฏ% ์ด์ ํ๋ณต์์ผ, ์์ 1์ ์ํ์ ์ง์ ํ ์ค๋น๊ฐ ๋ ์ํ์์. ์ ์ฝ์ฌ์ธ Roche์ ๋ฐ์ด์คํ ํฌ ์คํํธ์ Audionics๊ฐ ๊ณต๋์ผ๋ก ์งํ ์ค์ธ โCx26โGeneTherapyโ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ํ์ฌ ๋ฏธ๊ตญ FDA์ โOrphan Drugโ ์ง์ ์ ์ฒญ ๋จ๊ณ์ ์์ผ๋ฉฐ, ์ฐ๊ฐ 2โฏ์ต ๋ฌ๋ฌ ๊ท๋ชจ์ ๋์ฒญ ์น๋ฃ ์์ฅ์ ๋ชฉํ๋ก ํ๊ณ ์์ด์. ์ด๋ฌํ ์ง์ ์ ์ฒญ๊ฐ ์ฌํ ๋ถ์ผ์ ์๋ก์ด ํจ๋ฌ๋ค์์ ์ ์ํ๋ฉด์, ์กฐ๊ธฐ ์ง๋จ ํ ๋ง์ถคํ ์ ์ ์น๋ฃ๋ฅผ ์ ๊ณตํ ์ ์๋ ์ธํ๋ผ ๊ตฌ์ถ์ ์ด์งํ๊ณ , ์ ์ธ๊ณ ์ฝ 30โฏ๋ฐฑ๋ง ๋ช ์ ๋น์ฆํ์ฑ ๋์ฒญ ํ์์๊ฒ ์ค์ง์ ์ธ ์ฒญ๋ ฅ ํ๋ณต ๊ธฐํ๋ฅผ ์ค ๊ฒ์ผ๋ก ๊ธฐ๋๋ผ์. ์์ผ๋ก๋ ์ฅ๊ธฐ ์์ ์ฑ ํ๊ฐ์ ๋ฉด์ญ ๋ฐ์ ์ต์ํ๋ฅผ ์ํ ๋ฒ ํฐ์ค(๋ฒ ํ) ๋ฒ์ ์ ๋ฒกํฐ ์ค๊ณ๊ฐ ํ์ํ๊ณ , ๋ค๊ตญ์ ์์ ๋คํธ์ํฌ๋ฅผ ํตํด ๋ค์ํ GJB2 ๋ณ์ดํ์ ํฌ๊ดํ๋ ๋๊ท๋ชจ ๋ค์ ์ํ์ด ์งํ๋ ์์ ์ด์์.
๐ก ์ ์ธ๊ณ ์ฝ 2์ต ๋ช ์ด ๊ฒช๋ ๋น์ฆํ์ฑ ์ ์ ์ฑ ๋์ฒญ์ ์ ๋ฐ ์ด์์ด GJB2 ์ ์ ์์ Connexinโฏ26(Cx26) ๋ณ์ด ๋๋ฌธ์ ๋ฐ์ํ๋ค๋ ์ฌ์ค์, ์ฒญ๊ฐ ์์ค์ ์๋ฐฉํ๊ฑฐ๋ ํ๋ณตํ๋ ค๋ ์๋ฃ ์์คํ ์ ๊ฑฐ๋ํ ๋ถ๋ด์ ์๊ฒจ ์ฃผ๊ณ ์์ด์. ๊ทธ๋์ ์ฐ๊ตฌ์๋ค์ ํ์ ์ ์ ์ฒด ๋ฐ์ดํฐ์ ์์ ์ฒญ๋ ฅ ๊ฒ์ฌ๋ง์ ์ฐ๊ฒฐํ์ ๋ฟ, Cx26 ์ฑ๋์ด ์ด๋ป๊ฒ 12๊ฐ์ ์๋ธ์ ๋์ผ๋ก ์กฐ๋ฆฝ๋ผ ์ด์จ ํ๋ฆ์ ์กฐ์ ํ๋์ง, ํน์ ๋ณ์ด๊ฐ ์ ๊ธฐ์ ๋๊ธฐํ์ ์ด๋ค ๊ตฌ์ฒด์ ํ๊ดด๋ฅผ ์ผ์ผํค๋์ง์ ๋ํ ๊ตฌ์กฐยท๊ธฐ๋ฅ์ ์ฆ๊ฑฐ๊ฐ ๋ถ์กฑํ์ด์, ๊ทธ๋์ ํ์ ์ฝ๋ฌผ ๊ฐ๋ฐ์ด ์ค์ง์ ์ธ ๋จ๊ณ์ ๋จธ๋ฌผ๋ ์ฃ . ์ด๋ฒ ๋ฆฌ๋ทฐ๋ ๊ณ ํด์๋ cryoโEM ๊ตฌ์กฐ์ ์ ๊ธฐ์๋ฆฌํ์ ์ธก์ ์ ํตํฉํด Ca2+ยทpHโgate ๋ฉ์ปค๋์ฆ๊ณผ ๋ณ์ด๋ณ ์ ๋์ฑ ์์ค์ ์ง์ ์๊ฐํํ์ผ๋ฉฐ, ์ด๋ฅผ ๊ธฐ๋ฐ์ผ๋ก CRISPRโCas9 alleleโspecific ํธ์ง๊ณผ ์๋ถ์ โCx26โactivatorโ ์ค๊ณ๋ผ๋ ๋ ๊ฐ์ง ์๋ก์ด ์ ๊ทผ๋ฒ์ ์ ์ํ์ด์. ๊ทธ ๊ฒฐ๊ณผ, ํ์ฌ ๋ฏธ๊ตญ FDA๋ โCx26โGeneTherapyโ์ ๋ํด ํฌ๊ท ์งํ ์ง์ (Orphan Drug) ์ ์ฒญ์ ๊ฒํ ์ค์ด๋ฉฐ, ๊ธ๋ก๋ฒ ๋์ฒญ ์น๋ฃ์ ์์ฅ์ด 2028๋ ๊น์ง ์ฐํ๊ท 8โฏ% ์ฑ์ฅํด ์ฝ 12โฏ์ต ๋ฌ๋ฌ์ ์ด๋ฅผ ๊ฒ์ผ๋ก ์์ธก๋ผ์, ์ด๋ ํ์์ ์๋ฃ ์ ๊ณต์ ๋ชจ๋์๊ฒ ์ค์ง์ ์ธ ์น๋ฃ ์ต์ ์ ์ ๊ณตํ๊ฒ ๋ฉ๋๋ค. ํฅํ 5๋ ์์ ๋ค๋ณ๋ GJB2 ๋ณ์ดํ์ ํฌ๊ดํ๋ ๋๊ท๋ชจ 3์ ์์์ํ์ด ์งํ๋ ์์ ์ด๋ฉฐ, ์ฑ๊ณตํ๋ค๋ฉด ๋ง์ถคํ ์ ์ ์น๋ฃ๊ฐ ๋์ฒญ ์น๋ฃ์ ํ์ค์ด ๋์ด ์ ์ธ๊ณ ์์ฒ๋ง ๋ช ์ ์ฒญ๊ฐ ํ๋ณต์ ๊ฐ๋ฅํ๊ฒ ํ ๊ฑฐ์์.

## ๋ฐฐ๊ฒฝ: ํ์ฑ์ ์ ํ์ ๋๋ฆฌํํธ์ ์ธํฌ ์ด๋ช ๋น๊ฐ์ญ์ฑ ํต๋ ์ ๋ฐ์ดํฐ ๋ณ๋ชฉ ์ธ๋ฅ์ ์ ์ ์ฑ ์์ฒด ๊ธฐ๋ฅ ๊ฐ์ ๋ฐ ์ด๊ณ ๋ น ํ์๊ตฐ ์ ๊ตฌ๊ธฐ ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ๊ณ ์ง์ ์ธ ์ฌ๊ฐ์ง๋๋, ์์ฒด ๋ด(In vivo) ์ค์ค ์ธํฌ๋ค์ด ์๊ฐ ํ๋ฆ์ ๋ฐ๋ผ ์ถ์ ํ๋ ํ์ฑ์ ์ ํ์ ๋๋ฆฌํํธ(Epigenetic drift) ๋ฐ ํฌ๋ก๋งํด ์ ๊ทผ์ฑ ์ ์ค ํ์์ ๋น๊ฐ์ญ์ ์ธ ํ์ฐ ์ด๋ช ์ผ๋ก ๊ฐ์ฃผํ์ฌ ์ด๋ฅผ ์์ฒ ๋ฆฌ์ ํ์ง ๋ชปํ๋ค๋ ์ ์ด์์. ๊ธฐ์กด์ ๋จ์ ๋ ธํ ์ธํฌ ์ ๊ฑฐ(Senolysis)๋ ๊ฑฐ์์ ํญ์ฐํ์ ํฌ์ฌ ํ์ค ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ๋ด์์ ์ธ ๋ฉํธ๋ ์ด์ ๊ตฌ์กฐ์ ์นด์ด๋คํฑ์ค ํ๊ดด๋ฅผ ์ ๋ฐ ์ ์ดํ์ง ๋ชปํด, ๋ถํ ๋ฅ๋ ฅ์ด ๋๊ฒฐ๋ ๋ ธํ ์ธํฌ ๊ฐ๊ณ๊ฐ ํ๋ฅ ์กฐ์ง ์ฌ์ ํ๋ญ์ค๋ฅผ ๋ง์ฑ์ ์ผ๋ก ์ต์ ํ๋ ๋น์ ํ์ ์ต์ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์ฌ์ํ์ง ๋ชปํ๋ ์น๋ช ์ ์ธ ์ฌ๊ฐ์ง๋๋ฅผ ์ง๋๊ณ ์์์ง์. ์๊ธฐ๊ด ๋ด๋ถ์ ์ ์ ํ-ํํํ ๊ฐ ๋ค์ฐจ์ ๊ณต๋ถ์ฐ ํ ์๋ฅผ ์ ์ฐ ์ ์ดํ์ง ๋ชปํ๊ณ ์ ์ ์ธ ์ฌํ ์ฆ์ ๊ด๋ฆฌ์๋ง ์์กดํ๋ฉด์ ๋ฐ์ํ ์กฐ์ง ์ฌ์ ๋ถ์์ฑ ๋ณ๋ชฉ์, ํ์์ ๊ฐ์ญ์ ์์ฒด ๋ด ํญ์์ฑ์ ์ฌ์ํ๊ณ ์ ์ ์ ์ฒญ์ถ ์ํ๋ฅผ ์ ๋ํด๋ด๋ ์ฐจ์ธ๋ ์ฌ์ ์๋ฃ ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค ์๋ฆฝ์ ์ค๋ ๋ฐ์ดํฐ ๋ณ๋ชฉ์ด์๋ต๋๋ค. ## ๋ฐ๊ฒฌ: ์์ ์ต์ด ์ฒด์ธํฌ ์ฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐ ์ธ์ ๋ฐ ์ค๊ฐ๋ฌ ๊ฐ์์ฑ ๋๊ธฐํ ์ค์ฆ ์ง๋ 6์ 9์ผ Nature์ ์ ๊ฒฉ ๊ฒ์ฌ๋ ๋ณธ ์์ 1์ ์ฐ๊ตฌ๋ ์ด ์๋ฌผํ์ ๋น๊ฐ์ญ์ฑ ์ฅ๋ฒฝ์ ์์ฒ ๋ฌด๋ ฅํํ๊ธฐ ์ํด ํน์ ์ผ๋ง๋์นด ์ ์ฌ์ธ์(Transcription factors) ์กฐํฉ์ ์์ ํ๊ฒ ์ค๊ณ๋ ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ๋ฒกํฐ ๋ฐ ์ ๋ฌ ์ฅ์น๋ฅผ ํตํด ์ธ์ฒด ์ต์ด ํผํ์(First participant)์๊ฒ ์ฃผ์ ํ์ฌ ๊ฐ์ญ์ ์ธํฌ ์ฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐ(Cellular reprogramming)์ ์์ฒด ๋ด ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ์ ์ต์ด๋ก ๋์ ํ์ด์. ์ฐ๊ตฌํ์ ๋จ์ผ์ธํฌ ํด์๋ ํ์์ ์ ์ฌ์ธ์ ์ธ์ ์ ๋ฐ๋ฅธ DNA ํ๋ฉํธํ ๋ฐ ํ์คํค ๋ณํ์ ์ ํจ ์๋ ์์๋ฅผ ์ธ์ค๋ฆฌ์ฝ ๊ณต๊ฐ์์ ์ ์ ๊ณ์ฐํ๊ณ , ์์ ์ฝํธํธ ๋ฐฐ์น ๊ฐ์ ํ์ฑ์ ์ ํ์ ๋ถ์์ฑ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์ ์ฐ ์ ๊ฑฐํ์ง์. ๊ทธ ๊ฒฐ๊ณผ ๊ธฐ์ฑ ๋จ์ ๋์ฌ ์ด์ง ๋ชจ๋ธ์ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ์ํํ๋ฉฐ, ๋ถํ ๊ฒฝ๊ณ์ ์ ์นจ๋ฒํ๋ ๊ธฐํ์ข (Teratoma) ์ด๋ฐ ์ญ์น ์์น ๋ฏธ๋ง์ ์ ์ด ๋๋ ํ์์ ์ธํฌ ๋ด ๋ ธํ ์๊ณ(Horvath clock)์ ๋ถ์ ์นด์ด๋คํฑ์ค ์งํ๊ฐ ๊ฐ์ญ์ ์ผ๋ก ๋ฐ์ ๋จ์ ๊ท๋ช ํ์ผ๋ฉฐ, ์ค๋๋ ์ ์ ์ฒด ๋งคํธ๋ฆญ์ค์ ์์ํ์ ํ๋ก๊ทธ๋๋ฐ ๊ตฌ์กฐ๋ฅผ ์ต์ ์ด์์ฒด์ ์ด๋ ์ด์ฒ๋ผ ์๋กญ๊ฒ ๊ณ ์ณ ์ฐ๋ ์ปดํจํฐ ๊ณตํ์ ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ์ ์๋ฒฝํ ์ค์ฆํด๋๋ต๋๋ค. ## ํฌ๋ก๋งํด ์ ๊ทผ์ฑ ์กฐ์จ๊ณผ ๊ฐ์ญ์ ์ ์ ํญ์์ฑ ์ ๋ฐ ์ธต๋ณํ ๋ชจ๋ธ์ ์๋ฆฝ ์๋ฆฝ๋ ์ธ์ฒด ์ธํฌ ์ฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐ ์ค๋ฏน์ค ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ๊ฐ๋ํ ๊ฒฐ๊ณผ, ๊ธฐ์ฑ ๊ฑฐ์์ ๋ ธํ ์ฒ๋ ํ์ ์ ๋ฆฌ์คํฌ ์ ์ด ํ๊ณ๋ฅผ ์๋ฒฝํ ๊ทน๋ณตํ๋ ํ์ ์์ฒด ๋์ด ์ ๋ฐ ์ธต๋ณํ(Precision stratification) ์ฑ๊ณผ๋ฅผ ๋์ถํ์ด์. ์ฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐ ์นด์ธํธ ๋ฐ์ดํฐ์ธ์ ์ ํจ ๊ฐ์ค์น ํ์์ ๋ค๋ฅ์ฑ ํ๋ ์ฐ์ ์ ์ฌ ๊ฐ์ ์๋ ์์๋ฅผ ์ ํด๋จํ(Up-clamping)ํ๊ณ , ๋นํน์ด์ ์ํ ๋ณ์ด ์ ๋ ๊ฒฐํฉ ์์ ์๋์ง๋ฅผ ์ ์ฐ ์กฐ์จํ์ฌ, ๊ณ ๋ นํ๋ก ๋น๋ฐํ๋ ์ ์ ์ฑ ์กฐ์ง ๋ ธํ ์ ๋์ฑ ๋ง์ฑ ์ผ์ฆ ํ๋ญ์ค ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ๋ฒ ์ด์ค๋ผ์ธ ์ดํ๋ก ๊ฒฉ๋ฆฌ ์ฐจ๋จํ์ง์. ์ด๋ฅผ ํตํด ํ์์ ์๊ฒ ๊ฒ๋ ์ ๋ ฅ๊ฐ๋ง์ผ๋ก๋ ๋ฆฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐ ํ์์์ ์กฐ์ง ํ๋ณต ์๋๋ก ์๊ณ๊ฐ ๊ณก์ ์ ๋์ ์ญ์ฐํ๋ ์ํ ์์ง์ ํ๋ณดํ์ผ๋ฉฐ, ๊ณ ์ํ๊ตฐ ํดํ์ฑ ์งํ ๊ฐ๊ณ๊ฐ ๋ณ์น์ ํ๊ฒฝ ์คํธ๋ ์ค ์์์๋ ์ ์ ์ค์ง ์ฅ๊ธฐ ํญ์์ฑ์ ๊ฐ์ญ์ ์ผ๋ก ์์จ ์กฐ์จํ ์ ์๋ ๊ณ ํด์๋ ๋ฐฑ๋ณธ์ ๋ง๋ จํ๋ต๋๋ค. ## ์ ๋ง: ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์ฅ์ ์ํ ํ์ค ์๋ฆฝ๊ณผ ์ฐจ์ธ๋ ์ฌ์ ์๋ฃ ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค ์ํํธ ๋ณธ ์ ํ ์ฝํ ๋ฐ ๊ณ์ฐ ์์คํ ์๋ฌผํ ํตํฉ ๋ฐ์ดํฐ ๋ฐฑ์๋ ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ณ ๋ นํ ์งํ R&D ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค๋ฅผ ์ ์ ์ธ ๋์ฆ ์ํ ์ฒด๊ณ์์ 'AI๊ฐ ์ ์ฐ ์ฐ์ฐํ ์ ์ฌ์ธ์ ํํ ์์๋ฅผ ๊ธฐ๋ฐ์ผ๋ก ์ฒด์ธํฌ์ ํ์ฑ์ ์ ํ์ ์ํ ์ ํ ์๋๋ก ์ ์์ฒ ๋ฆฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐํ๋ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์ฅ์ ์ํ(Programmable Longevity Medicine) ์ธํ๋ผ'๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํ์ด์. ํฅํ ๋ค๊ธฐ๊ด ์์์ํ ํ์ฅ ๋ฐ ๊ณ ์ฒ๋ฆฌ๋ ์ค๊ฐ๋ ธ์ด๋ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ๋จ๊ณ์์ ํ์ ์ฐ๋ น๋ณ ํ์ฑ์ ์ ํ์ ์ฅ๋ฒฝ ์์น๋ฅผ ๋ณด์ ๊ณ์๋ก ์ฐ๋ํ์ฌ ๋ฐฐ์น ๊ฐ์ ๋ฆฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐ ํจ์จ ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๋ ์ ์ฐ ํด์๋ฅผ ์๋ฒฝํ ๊ตฌ์ถํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ด์์. ํ๋ฆฝ๋ ์ ์ฌ์ธ์-ํฌ๋ก๋งํด ๊ฒฐํฉ ์์ ์๋์ง ์์๋ ํฅํ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ์ฐจ์ธ๋ ์ญ๋ ธํ ์์ ์์ฝํ ์์ฉํ ๋ฐ ๋๋ฐ์ง๋จ(CDx) ํ๋ซํผ์ ์ธํ๊ฐ ํ๊ฐ ๊ท๊ฒฉ ํ๋ ์์ํฌ๋ฅผ ์๋ฆฌ์ ์ผ๋ก ์ถฉ์กฑํ ๋ง์คํฐ ์์ฐ์ด ๋๋ฉฐ, ๊ธ๋ก๋ฒ ์์์ํ๊ณํ์(IND) ๋ฐ cGMP ๊ฐ๋ ์ธํ๊ฐ ์น์ธ ํ์๋ผ์ธ์ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ๋จ์ถ์ํฌ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ฐ๋๋ ์์ฐ์ด๋ต๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ์ ํ์ฑ์ ์ ํ์ ๋ฆฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐ ๋ฐ๊ฒฌ์ ์ด๋ก ์ ์ธ ๋ ธํํ ๊ธฐ์ ํ๊ตฌ๋ฅผ ๋์ด ์ค์ ๊ธ๋ก๋ฒ ์๋ฃ ๊ณต๊ธ๋ง๊ณผ ์ฐจ์ธ๋ ์ ๋ฐ ๋ง์ถคํ ์ฌ์ ์๋ฃ ๋น์ฆ๋์ค ๋ผ์ธ์ ์ง์ ๊ฐ๋๋ฉ๋๋ค. ๋จผ์ ์์ ํ์ฅ์์ ์ ์ ์ธํฌ ํ์ง ๋ฐ ์๊ธฐ๊ด ๋ง๋น ์๋๋ก ์ ํ์ด์ฌ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ์ผ๋ก ์ฆ๊ฐ ์ค์บํจ์ผ๋ก์จ ๊ณ ์ง์ ์ธ ๋ง์ฑ ์ฅ๊ธฐ ๋ถ์ ๋ฐ ๊ธ์ฑ ์กฐ์ง ๊ดด์ฌ ์ ๊ตฌ๊ธฐ์ ์๊ฐ์ ๊ณต๋ฐฑ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์์ฒ ์๊ฑฐํ๊ณ ๊ฐ์ญ์ ์ค์ง ์กฐ์ง ๋ณดํธ ์ ์ด ํด์๋ฅผ ์ฌ์ํฉ๋๋ค. ์ด์ ๋์์ ์ด๊ณ ์ ๋ฆฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐ ๋ฐ์ดํฐ์ ์ด ์ง๋์ฑ๋ ์คํ์์ค ๋๊ท๋ชจ ์ ์ ์ฒด ๋ฐ์ดํฐ๋ฒ ์ด์ค ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ์์ ์ํ ์ค๊ณ ์ ์์์ฑ ์ธ์ข ๋ณยท์ฐ๋ น๋ณ ์ ์ฌ ์ด์ง์ฑ ๊ต๋ ๋ณ์๋ฅผ ๊ฐ์ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ํ๊ณ ๋ชฉ์ ์น๋ฃ ์ ํ์ ํ์ ๋ด ํ์ ์ธํฌ ์ ํจ ๋ํน ๋๋๋ฅผ ์ค์๊ฐ ์ญ์ฐํด๋ด๋ ๋๋ฐ์ง๋จ ํจ๋ ์ธํฐํ์ด์ค๊ฐ ์คํ๋ฉ๋๋ค. ๋์๊ฐ ๋ค๊ตญ์ ๊ธฐ์ ์ ์ฐจ์ธ๋ ํ์ ์ ์ ์ ์น๋ฃ์ ๋๊ท๋ชจ ํ๊ฐ ์์ ์งํ ์ ํผํ ์กฐ์ง์ ํ์ฑ์ ์ ํ์ ํฌ๋ก๋งํด ์ ๊ทผ์ฑ ์ญ์น ์์น๋ฅผ ๋ณด์ ๊ณ์๋ก ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ๋ฐฐ์น ๊ฐ์ ์ฝ๋ฌผ ๋์ฌ ์๋๋ก ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๊ณ ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ํ๊ฐ ๊ธฐ๊ด์ ์์์ํ๊ณํ์ ๋ฐ cGMP ์์ ๊ฐ๋ ์ธํ๊ฐ ํ๋ ํ๋ฅ ์ ๊ทน๋ํํ๋ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.
## ๋ฐฐ๊ฒฝ: ์ ์์-์์ ๋ณ๋ชฉ๊ณผ R&D ์์ฌ๊ฒฐ์ ์ ๋์ ๋ฐ์ดํฐ ์คํ ์ฅ๋ฒฝ ๊ธ๋ก๋ฒ ์ ์ฝ R&D ๋ฐ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ํ์ดํ๋ผ์ธ ๊ด๋ฆฌ ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ๊ณ ์ง์ ์ธ ์ฌ๊ฐ์ง๋๋, ์ ์์(Preclinical) ๋จ๊ณ์์ ์ ํจ์ฑ์ ์ฆ๋ช ํ ํ๋ณด ๋ฌผ์ง๋ค์ด ์์์ํ(Clinical trials) ๋จ๊ณ๋ก ์ธ์ ๋ ๋ ๋ฐ์ํ๋ ๋น์ ํ์ ํ๋ฝ ๋ฐ ํฌ์ฐ(Attrition) ์นด์ด๋คํฑ์ค๋ฅผ ์ฒด๊ณ์ ์ผ๋ก ์ ์ดํ์ง ๋ชปํ๋ค๋ ์ ์ด์์. ๊ธฐ์กด์ ๊ฐ๋ณ ํ์ํ ์ฐ๊ตฌ์ค ํ์ค ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ์คํจ ์ ์ ์ฒด ๋ฐ ์ฝ๋ฌผ ๋์ฌ ๋ฐ์ดํฐ๋ฅผ ์ธ๋ถ์ ๊ณต์ ํ์ง ์๊ณ ๊ฒฉ๋ฆฌํ์ฌ, ํ ๊ฐ๊ณ ์ฐ๊ตฌ์ง์ด ๋๋ฌผ ๋ชจ๋ธ๊ณผ ์ธ๊ฐ ์ ๊ธฐ์ฒด ๊ฐ์ ๊ทน์ฌํ ์ข ๊ฐ ์ฐจ์ด(Interspecies translation gap) ๋ฐ ํ์ ๊ณ ํํ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์ ๋ฐํ๊ฒ ํฌ์ฐฉํ์ง ๋ชปํ๋ ์น๋ช ์ ์ธ ์ฌ๊ฐ์ง๋๋ฅผ ์ง๋๊ณ ์์์ง์. ์ ํจ ์ ์ฌ์ฒด ์ค์บ ๋งคํธ๋ฆญ์ค์ ์ฌํ ํ๊ฐ ๊ฐ์์ฑ์ ์ ์ฐ ์ ์ดํ์ง ๋ชปํ๋ฉด์ ๋ฐ์ํ ์์ ๋ฐฐ๋ถ ์คํ ๋ณ๋ชฉ์, ํ์์ ๊ฐ์ญ์ ์์ฒด ๋ด ํญ์์ฑ์ ์ฌ์ํ ์ต์ข ์์ ์์ฝํ์ ์์ ์ธํ๊ฐ ์น์ธ ํ๋ฅ ์ ์ ํดํ๋ ์ค๋ ๋ฐ์ดํฐ ์ฅ๋ฒฝ์ด์๋ต๋๋ค. ## ๋ฐ๊ฒฌ: ์์ ์คํจ ์์ธ๋ก ๋ค์ฐจ์ ์ฝํธํธ ๋ถ์ ๋ฐ ํฌ๋ช ์คํจ ๊ณต์ ํ๋ซํผ ์ค์ฆ ์ง๋ 6์ 10์ผ Nature์ ์ ๊ฒฉ ๊ฒ์ฌ๋ ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ์ด ์ง์ ๋จ์ ์ฅ๋ฒฝ์ ์์ฒ ๋ฌด๋ ฅํํ๊ธฐ ์ํด ์์ ํ์ฅ์์ ํญ์์ ๋ฐ ์ ์ ์ ์น๋ฃ์ ํ๋ณด ๋ฌผ์ง์ด ๋ฌด๋์ง๋ ๋ณตํฉ ๊ฑฐ๋ ๊ฒฝ๋ก๋ฅผ ๊ณผํ์ ์ธํฐ๋ทฐ์ ๋ค์ฐจ์ ์ค๋ฌธ ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ก ์ง๋์ฑํ์ฌ ์ฒด๊ณ์ ์ธ ์คํจ ์์ธ ๋ถ์(Systematic failure etiology mapping) ํ๋ ์์ํฌ๋ฅผ ์ต์ด๋ก ๋์ ํ์ด์. ์ฐ๊ตฌํ์ ๋จ์ผ ํ๋ณด ๋ฌผ์ง ํด์๋ ํ์์ ๋ฐ์ดํฐ ๋ถ์กฑ ๋ฐ ๋ชฉํ ์ค์ ์ ๋ชจํธํจ ์ ๋ ์๋ ์์๋ฅผ ์ธ์ค๋ฆฌ์ฝ ๊ณต๊ฐ์์ ์ ์ ๊ณ์ฐํ๊ณ , ์์ ์ค๊ณ ๋ฐฐ์น ๊ฐ์ ํต๊ณ์ ํธํฅ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์ ์ฐ ์ ๊ฑฐํ์ง์. ๊ทธ ๊ฒฐ๊ณผ ๊ธฐ์ฑ ๋จ์ ๋์ฆ์ R&D ๋ณด๊ณ ์์คํ ์ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ์ํํ๋ฉฐ, ์คํจ ์ ์ ์ฒด ๋ฐ์ดํฐ๋ฅผ ์ฆ๊ฐ ๋ฐ์ธ๋ฉํ๋ 'ํฌ๋ช ํ ์คํจ ๊ณต์ ํ๋ซํผ' ๋์ ํ์์ ์์์ฑ ์ต์ ํ ์ ํธ ์ ๋ฌ ๊ฒฝ๋ก๊ฐ ์ฐจ๋จ๋จ๊ณผ ๋์์ ํ๊น ํ๋ณด ๋ฌผ์ง์ ์์ ์ฑ๊ณต ๊ฐ์์ฑ ๊ณก์ ์ด ๋น์ ํ์ ์ผ๋ก ์ ํด๋จํ(Up-clamping)๋จ์ ํต๊ณํ์ ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ์ผ๋ก ์๋ฒฝํ ์ค์ฆํด๋๋ต๋๋ค. ## ํ์ดํ๋ผ์ธ ์์ธก ํ ์ ์กฐ์จ๊ณผ ๊ฐ์ญ์ ์์ ๋ฐฐ๋ถ ์ ๋ฐ ์ธต๋ณํ ๋ชจ๋ธ์ ์๋ฆฝ ์๋ฆฝ๋ ์คํจ ์ง์ ๋ฒ ์ด์ค ์ค๋ฏน์ค ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ๊ฐ๋ํ ๊ฒฐ๊ณผ, ๊ธฐ์ฑ ๊ฑฐ์์ ํ๋ค์ด(Top-down) ๋ฐฉ์ ์์ ํฌ์ ๋ชจ๋ธ์ ๋ฆฌ์คํฌ ์ ์ด ํ๊ณ๋ฅผ ์๋ฒฝํ ๊ทน๋ณตํ๋ ํ๋ณด ํ์ดํ๋ผ์ธ ์ ๋ฐ ์ธต๋ณํ(Precision stratification) ์ฑ๊ณผ๋ฅผ ๋์ถํ์ด์. ์คํจ ๊ณต์ ํ๋ซํผ ๋ฐ์ดํฐ์ธ์ ์ ํจ ๊ฐ์ค์น ํ์์ ์์ ์ ํจ ๋๋ ์คํ ํ๋ฅ ์ ์ ์ฌ ์๋ ์์๋ฅผ ๋ค์ดํด๋จํํ๊ณ , ์ํธ ์ฐ๋๋ ์ธ๊ณต์ง๋ฅ(AI) ๊ธฐ๋ฐ ํก์ฐฉยท๋์ฌยท๋ ์ฑ(ADMET) ์์ธก ์์ง๋์ด๋ง์ ๊ฒฐํฉ ์์ ์๋์ง๋ฅผ ์ ์ฐ ์กฐ์จํ์ฌ, ๋จ์ผ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ํ๋ก์ผ๋ก ๋น๋ฐํ๋ R&D ์์ฐ ์กฐ๊ธฐ ํ์ฐ ๊ฐ์๋ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ๋ฒ ์ด์ค๋ผ์ธ ์ดํ๋ก ๊ฒฉ๋ฆฌ ์ฐจ๋จํ์ง์. ์ด๋ฅผ ํตํด ์ ์ฝ์ฌ์ ํฌํธํด๋ฆฌ์ค ์ ๋ ฅ๊ฐ๋ง์ผ๋ก๋ ์ด๊ธฐ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ๋จ๊ณ์์ ๋ ์ฑํ์ ์์์ฑ ์๊ณ๊ฐ ๊ณก์ ์ ๋์ ์ญ์ฐํ๋ ์ํ ์์ง์ ํ๋ณดํ์ผ๋ฉฐ, ๋ณต์กํ ๊ธ๋ก๋ฒ ๋ฐ์ด์คํ ๊ฐ๊ณ๊ฐ ๋ณ์น์ ๊ฐ๋ฐ ์คํธ๋ ์ค ์์์๋ ๋ด์์ ์์ฌ๊ฒฐ์ ๊ตฌ์กฐ๋ฅผ ๊ฐ์ญ์ ์ผ๋ก ์์จ ์กฐ์จํ ์ ์๋ ๊ณ ํด์๋ ๋ฐฑ๋ณธ์ ๋ง๋ จํ๋ต๋๋ค. ## ์ ๋ง: ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์ฝ๋ฌผ ๋ฐ๊ตด ํ์ค ์๋ฆฝ๊ณผ ์ฐจ์ธ๋ IND ๋์งํธ ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค ๊ฐ๋ ๋ณธ ๊ณ์ฐ ์์คํ ์๋ฌผํ ๋ฐ ๋ณด๊ฑด ์ ์ฑ ํ ํตํฉ ๋ฐ์ดํฐ ๋ฐฑ์๋ ์ ์ฝ ๋ฐ๊ตด ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค๋ฅผ ์ ์ ์ธ ์ํ์ฐฉ์ค ์์ฃผ ์ฒด๊ณ์์ 'AI๊ฐ ์คํจ ๋๋์ค์ผ์ดํ ์ ์ฒด๋ฅผ ์ ์ฐ ์ฐ์ฐํ์ฌ ์ ํจ ํ์ ๊ฐ์์ฑ ํ ์๋ฅผ ์ฌ์ํ๋ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์ฝ๋ฌผ ๋ฐ๊ตด(Programmable Drug Discovery) ์ธํ๋ผ'๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํ์ด์. ํฅํ ๊ธ๋ก๋ฒ ํํฐ์ด ๋ฐ์ด์คํ ๋ฐ ๋๋ฐ์ง๋จ ๊ธฐ์ ์ ํ๋ฆฌ๋ฏธ์ R&D ๋ผ์ธ์์ ๊ณ ์ฒ๋ฆฌ๋ ๊ณต๊ฐ ์ค๋ฏน์ค ํ๋กํ ์ฝ๊ณผ ํ๊น ํ๋ณด ๋ฌผ์ง ๋ฐ๊ตด ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ์ ์ฐ๋ํ์ฌ ๋ฐฐ์น ๊ฐ์ ์์ ์ ํจ์ฑ ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๋ ์ ์ฐ ํด์๋ฅผ ์๋ฒฝํ ๊ตฌ์ถํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ด์์. ํ๋ฆฝ๋ ๊ธ๋ก๋ฒ ์คํจ ํํ ์์๋ ํฅํ ๋์งํธ ํฌ์ค์ผ์ด ๊ธฐ๋ฐ ๋๋ฐ์ง๋จ(CDx) ํ๋ซํผ์ ์ธํ๊ฐ ํ๊ฐ ๊ท๊ฒฉ ํ๋ ์์ํฌ๋ฅผ ์๋ฆฌ์ ์ผ๋ก ์ถฉ์กฑํ ๋ง์คํฐ ์์ฐ์ด ๋๋ฉฐ, ์ฐจ์ธ๋ ์ ์ฝ ํ๋ณด ๋ฌผ์ง์ ์์์ํ๊ณํ์(IND) ์ธํ๊ฐ ์น์ธ ํ์๋ผ์ธ์ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ๋จ์ถ์ํฌ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ฐ๋๋ ์์ฐ์ด๋ต๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ์ ์คํจ ์์ฐ ์ ์ ์ฒดํ ๋ฐ๊ฒฌ์ ์ด๋ก ์ ์ธ ๋ณด๊ฑดํ ๊ธฐ์ ํ๊ตฌ๋ฅผ ๋์ด ์ค์ ๊ธ๋ก๋ฒ ๋ฐ์ด์ค ์ ์ฝ ๊ณต๊ธ๋ง๊ณผ ์ฐจ์ธ๋ ์ ๋ฐ ๋ง์ถคํ ์์ ์์ฝํ ๋น์ฆ๋์ค ๋ผ์ธ์ ์ง์ ๊ฐ๋๋ฉ๋๋ค. ๋จผ์ R&D ํ์ฅ์์ ์์์ํ ์ค๊ณ ์ค๋ฅ ๋ฐ ์์ ์คํ์ผ๋ก ๋ํ๋๋ ์ ์ฐ์ ๋ง๋น ์๋๋ก ์ ํ์ด์ฌ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ์ผ๋ก ์ฆ๊ฐ ์ค์บํจ์ผ๋ก์จ ๊ณ ์ง์ ์ธ ํ์ดํ๋ผ์ธ ํ๊ธฐ ๋ฐ ๊ธ์ฑ ์์ฐ ์ ํ ์ ๊ตฌ๊ธฐ์ ์๊ฐ์ ๊ณต๋ฐฑ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์์ฒ ์๊ฑฐํ๊ณ ๊ฐ์ญ์ ์ค์ง ์์ฐ ๋ณดํธ ์ ์ด ํด์๋ฅผ ์ฌ์ํฉ๋๋ค. ์ด์ ๋์์ ๋๊ท๋ชจ ์คํจ ์ฝํธํธ ๋ฐ์ดํฐ์ ์ด ์ง๋์ฑ๋ ์คํ์์ค ๋๊ท๋ชจ ์ ์ ์ฒด ๋ฐ์ดํฐ๋ฒ ์ด์ค ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ์์ ์ํ ์ค๊ณ ์ ์์์ฑ ์ธ์ข ๋ณยท์ข ์ ์ ํ๋ณ ์ ์ฌ ์ด์ง์ฑ ๊ต๋ ๋ณ์๋ฅผ ๊ฐ์ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ํ๊ณ ๋ชฉ์ ์น๋ฃ ์ ํ์ ํ์ ๋ด ํ์ ์ธํฌ ์ ํจ ๋ํน ๋๋๋ฅผ ์ค์๊ฐ ์ญ์ฐํด๋ด๋ ๋๋ฐ์ง๋จ ํจ๋ ์ธํฐํ์ด์ค๊ฐ ์คํ๋ฉ๋๋ค. ๋์๊ฐ ๋ค๊ตญ์ ๊ธฐ์ ์ ์ฐจ์ธ๋ ๊ณต๊ฐ ํ์ ์ ์ ์ ์น๋ฃ์ ๋๊ท๋ชจ ํ๊ฐ ์์ ์งํ ์ ํผํ ์กฐ์ง์ ํ์ฑ์ ์ ํ์ ํฌ๋ก๋งํด ์ ๊ทผ์ฑ ๋ฐ ์ธํฌ ์ํ๋ณ mRNA ์คํ๋ผ์ด์ฑ ์ญ์น ์์น๋ฅผ ๋ณด์ ๊ณ์๋ก ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ๋ฐฐ์น ๊ฐ์ ์ฝ๋ฌผ ๋์ฌ ์๋๋ก ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๊ณ ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ํ๊ฐ ๊ธฐ๊ด์ ์์์ํ๊ณํ์ ๋ฐ cGMP ์์ ๊ฐ๋ ์ธํ๊ฐ ํ๋ ํ๋ฅ ์ ๊ทน๋ํํ๋ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.
## ๋ฐฐ๊ฒฝ: ์ ์กฐ์ฒด ๋ด ๋ํ๋ฏผ ํฉ์ฑ ํจ์ ๊ณ ๊ฐ๊ณผ ํํจ์จ R&D์ ๋์ฌ์ ๋ฐ์ดํฐ ๋ณ๋ชฉ ์ค์ถ์ ๊ฒฝ๊ณ ํดํ์ฑ ์งํ ๋ฐ ์์ ์ ๊ฒฝํ ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ๊ณ ์ง์ ์ธ ์ฌ๊ฐ์ง๋๋, ํํจ์จ๋ณ(Parkinson's disease) ํ์์ ์ ์กฐ์ฒด(Striatum) ๋ด๋ถ์์ ๋ํ๋ฏผ์ฑ ์ ๊ฒฝ์ธํฌ๊ฐ ๋ถ๊ฐ์ญ์ ์ผ๋ก ํ๋ฝํจ์ ๋ฐ๋ผ ์ด๋ฐ๋๋ ๋ํ๋ฏผ ํฉ์ฑ ๋์ฌ ์๋๋ก ์ ์๊ตฌ์ ๋ค์ดํด๋จํ์ ์ ์ ์ ์ผ๋ก ์ ์งํ์ง ๋ชปํ๋ค๋ ์ ์ด์์. ๊ธฐ์กด์ ๋ ๋ณด๋ํ(L-DOPA) ์์ฃผ์ ์ธ์ธ์ฑ ์ฝ๋ฌผ ๋ณด์ถฉ ํ์ค ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ์์ฒด ๋ด ์์ฉ ๋งคํธ๋ฆญ์ค์ ํฌํ ํ๊ณ ๋ฐ ๊ธ๊ฒฉํ ์ฝํจ ๋ฐ๊ฐ๊ธฐ ๋ณ๋ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ๊ทน๋ณตํ์ง ๋ชปํด, ์ฅ๊ธฐ ํฌ์ฌ ์ ์ด์์ด๋์ฆ(Dyskinesia) ๋ฑ์ ์์์ฑ ์ด๋ ๊ธฐ๋ฅ ๊ต๋ ๋ณ์๋ฅผ ์ ๋ฐํ๊ณ ์ ํจ ์น๋ฃ ๋๋๋ฅผ ์ ํ ์ฌ์ํ์ง ๋ชปํ๋ ์น๋ช ์ ์ธ ์ฌ๊ฐ์ง๋๋ฅผ ์ง๋๊ณ ์์์ง์. ๋๋ ๊ธฐ์ ํต ํ๋ก ๋ด๋ถ์ ํจ์ ๊ฐ์์ฑ ํ๋ญ์ค๋ฅผ ์ ์ฐ ์ ์ดํ์ง ๋ชปํ๊ณ ์ ์ ์ธ ์ฌํ ์ฆ์ ์ํ์๋ง ์์กดํ๋ฉด์ ๋ฐ์ํ ์ด๋ ์ ์ด ๋ง๋น ๋ณ๋ชฉ์, ํ์์ ๊ฐ์ญ์ ์์ฒด ๋ด ํญ์์ฑ์ ์ฌ์ํ๊ณ ์๊ตฌ์ ๋์ธํฌ ์์ค ์ฅ๋ฒฝ์ ๋ฐฉ์ดํ๋ ์ฐจ์ธ๋ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์ ๊ฒฝ ์ ์ ์ ์น๋ฃ์ ์๋ฆฝ์ ์ค๋ ๋ฐ์ดํฐ ๋ณ๋ชฉ์ด์๋ต๋๋ค. ## ๋ฐ๊ฒฌ: BBM-P002 ์ด์ค ์นด์ธํธ ๊ฐ๋ ๋ฐ 12๊ฐ์ ์์ ์ฑยท์ด๋ ์ ์ ๋ณต์ ์ค์ฆ ์ง๋ 6์ 10์ผ Nature Medicine์ ์ ๊ฒฉ ๊ฒ์ฌ๋ ๋ณธ ์์ 1์ ์ฐ๊ตฌ๋ ์ด ๋์ฌ์ ๋จ์ ์ฅ๋ฒฝ์ ์์ฒ ๋ฌด๋ ฅํํ๊ธฐ ์ํด ๋ํ๋ฏผ ํฉ์ฑ์ ํต์ฌ ๋ง์คํฐ ์์์ธ ํฐ๋ก์ ์์ฐํํจ์(TH)์ ๋ฐฉํฅ์กฑ L-์๋ฏธ๋ ธ์ฐ ํํ์ฐํจ์(DDC) ์ ์ ์๋ฅผ ๋์์ co-deliveryํ๋ ์ด์ค ํ์ ์ ์ ์ ์น๋ฃ์ BBM-P002 ๋ชจ๋ฌ๋ฆฌํฐ๋ฅผ ๋ ์ฌ๋ถ์ ์ ๋ฉด ๊ฐ๋ํ์ด์. ์ฐ๊ตฌํ์ ๋จ์ผ ๋ด๋ฐ ํด์๋ ํ์์ ๋ฒกํฐ ์ธ์ ์ ๋ฐ๋ฅธ ๋ด์์ ๋ํ๋ฏผ ์์ฐ ์๋ ์์๋ฅผ ์ธ์ค๋ฆฌ์ฝ ๊ณต๊ฐ์์ ์ ์ ๊ณ์ฐํ๊ณ , ๊ฐ๋ณ ํ์ ์ฝํธํธ ๊ฐ์ ํด๋ถํ์ ๊ตฌ์กฐ ํธ์ฐจ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์ ์ฐ ์ ๊ฑฐํ์ง์. ๊ทธ ๊ฒฐ๊ณผ ๊ธฐ์ฑ ๋จ์ผ ํจ์ ์ฃผ์ ๋ชจ๋ธ์ ํ์ฑ ํฌํ ํ๊ณ๋ฅผ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ์ํํ๋ฉฐ, 12๊ฐ์ ์ฅ๊ธฐ ์ถ์ ํ์๋ผ์ธ ํ์์ ์ฌ๊ฐํ ์ ๊ฒฝ ๋ฉด์ญ ๊ฑฐ๋ถ ๋ฐ์ ๋ฐ ์ ์ ๋ ์ฑ ์คํํ๊น ๋ ธ์ด์ฆ ์์ด ํ์ํ ์์ ์ฑ์ ํ์ฆํ๊ณ ํ์๋ค์ ๊ฐ๊ด์ ์ด๋ ์ ์(Motor scores) ๊ณก์ ์ ๋น์ ํ์ ์ผ๋ก ์ ํด๋จํ(Up-clamping)ํจ์ ๋ถ์์๋ฌผํ์ ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ์ผ๋ก ์๋ฒฝํ ์ค์ฆํด๋๋ต๋๋ค. ## ๋ํ๋ฏผ ๋์ฌ ํ๋ก ์กฐ์จ๊ณผ ๊ฐ์ญ์ ์ค์ถ์ ๊ฒฝ๊ณ ํญ์์ฑ ์ ๋ฐ ์ธต๋ณํ ๋ชจ๋ธ์ ์๋ฆฝ ์๋ฆฝ๋ TH-DDC ์ด์ค ์ญ๋ ์ค๋ฏน์ค ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ๊ฐ๋ํ ๊ฒฐ๊ณผ, ๊ธฐ์ฑ ์๋ ๋ก๊ทธ์ ๋ฌธ์ง ๊ธฐ๋ฐ ์ํ ์ง๋จ์ ํด์๋ ํ๊ณ๋ฅผ ์๋ฒฝํ ๊ทน๋ณตํ๋ ํ์ ์ ๊ฒฝ ํดํ ์งํ ์ํ ์ ๋ฐ ์ธต๋ณํ(Precision stratification) ์ฑ๊ณผ๋ฅผ ๋์ถํ์ด์. BBM-P002 ๋ฒกํฐ ๋ฐ์ดํฐ์ธ์ ์ ํจ ๊ฐ์ค์น ํ์์ ์ ์กฐ์ฒด ๋ด L-DOPA ํํ์ฐ ์๋ ์์๋ฅผ ์ ํด๋จํํ๊ณ ์ํธ ์ฐ๋๋ ํ๋ฅ ์๋ ์ค ํ์(Synaptic cleft)์ ๋ํ๋ฏผ ์์ฉ์ฒด ๊ฒฐํฉ ์์ ์๋์ง๋ฅผ ์ ์ฐ ์กฐ์จํ์ฌ, ๋ํ๋ฏผ ๊ฒฐํ์ผ๋ก ๋น๋ฐํ๋ ํ์ง-์ ์กฐ์ฒด ๊ฒฝ๋ก ํ์ฐ ์ ๋์ฑ ์๋ ๋ฐ ๊ฐ์ง ๊ฐ์๋ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ๋ฒ ์ด์ค๋ผ์ธ ์ดํ๋ก ๊ฒฉ๋ฆฌ ์ฐจ๋จํ์ง์. ์ด๋ฅผ ํตํด ํ์์ ๊ณ ํด์๋ ์ ๊ฒฝ ์ด๋ฏธ์ง ์ ๋ ฅ๊ฐ๋ง์ผ๋ก๋ ์ ์ ์ ๋ณด์ถฉ ํ์์์ ์ด๋ ๊ธฐ๋ฅ ๊ฐ์ ์ ํจ ์๊ณ๊ฐ ๊ณก์ ์ ๋์ ์ญ์ฐํ๋ ์ํ ์์ง์ ํ๋ณดํ์ผ๋ฉฐ, ๊ณ ์ํ๊ตฐ ํดํ์ฑ ์งํ ๊ฐ๊ณ๊ฐ ๋ณ์น์ ๋์ฌ ์คํธ๋ ์ค ์์์๋ ์ ํจ ์ ์ฒด ์ด๋ ์ญํ์ ๊ฐ์ญ์ ์ผ๋ก ์์จ ์กฐ์จํ ์ ์๋ ๊ณ ํด์๋ ๋ฐฑ๋ณธ์ ๋ง๋ จํ๋ต๋๋ค. ## ์ ๋ง: ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์ ๊ฒฝ์ ์ ํ ํ์ค ์๋ฆฝ๊ณผ ์ฐจ์ธ๋ ํ๋ซํผ ์ธํ๊ฐ ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค ๊ฐ๋ ๋ณธ ์ ํ ์ฝํ ๋ฐ ๊ณ์ฐ ์์คํ ์ ๊ฒฝ์๋ฆฌํ ํตํฉ ๋ฐ์ดํฐ ๋ฐฑ์๋ ํํจ์จ๋ณ ์น๋ฃ ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค๋ฅผ ์ ์ ์ธ ์ฌํ ๊ฒฝ๊ตฌ ์ฝ๋ฌผ ํฌ์ฌ ์ฒด๊ณ์์ 'AI๊ฐ ์ ์ฐ ์ฐ์ฐํ ์ด์ค ํจ์ ํํ ์์๋ฅผ ๊ธฐ๋ฐ์ผ๋ก ๊ธฐ์ ํต ํ๋ก์ ์ ํธ ์ ๋ฌ ์๋๋ก ์ ์์ฒ ๋ฆฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐํ๋ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์ ๊ฒฝ์ ์ ํ(Programmable Neurogenetics) ์ธํ๋ผ'๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํ์ด์. ํฅํ ๋ค๊ธฐ๊ด ์์ 2์ยท3์ ํ์ฅ ๋ฐ ๊ณ ์ฒ๋ฆฌ๋ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ๋จ๊ณ์์ ํ์๋ณ ํ๋์ฅ๋ฒฝ(BBB) ํฌ๊ณผ ์์น๋ฅผ ๋ณด์ ๊ณ์๋ก ์ฐ๋ํ์ฌ ๋ฐฐ์น ๊ฐ์ ๋ฒกํฐ ํก์ฐฉ ์๋๋ก ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๋ ์ ์ฐ ํด์๋ฅผ ์๋ฒฝํ ๊ตฌ์ถํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ด์์. ํ๋ฆฝ๋ BBM-P002์ ์์ฉ์ฒด ๊ฒฐํฉ ์์ ์๋์ง๋ ํฅํ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ์ฐจ์ธ๋ ๋์งํธ ํฌ์ค์ผ์ด ๊ธฐ๋ฐ ๋๋ฐ์ง๋จ(CDx) ํ๋ซํผ์ ๊ท๊ฒฉ์ ์๋ฆฌ์ ์ผ๋ก ์ถฉ์กฑํ ๋ง์คํฐ ์์ฐ์ด ๋๋ฉฐ, ๊ธ๋ก๋ฒ ์์์ํ๊ณํ์(IND) ๋ฐ cGMP ์์ ๊ฐ๋ ์ธํ๊ฐ ์น์ธ ํ์๋ผ์ธ์ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ๋จ์ถ์ํฌ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ฐ๋๋ ์์ฐ์ด๋ต๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ์ ์ ๊ฒฝ์ ์ ํ์ ๋ฐ๊ฒฌ์ ์ด๋ก ์ ์ธ ๋ด๋ฐ ๊ธฐ์ ํ๊ตฌ๋ฅผ ๋์ด ์ค์ ๊ธ๋ก๋ฒ ํฌ๊ทยท๋์น์ฑ ์ค์ถ์ ๊ฒฝ๊ณ ์ ์ฝ ๊ณต๊ธ๋ง๊ณผ ์ฐจ์ธ๋ ์ ๋ฐ ๋ง์ถคํ ์๋ฃ ๋น์ฆ๋์ค ๋ผ์ธ์ ์ง์ ๊ฐ๋๋ฉ๋๋ค. ๋จผ์ ์์ ํ์ฅ์์ ๋ํ๋ฏผ ๊ณ ๊ฐ ๋ฐ ์์ฉ์ฒด ๋ณ์น์ฑ์ผ๋ก ๋ํ๋๋ ์ ์ฐ์ ์ด๋ ๋ง๋น ์๋๋ก ์ ํ์ด์ฌ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ์ผ๋ก ์ฆ๊ฐ ์ค์บํจ์ผ๋ก์จ ๊ณ ์ง์ ์ธ ์ด์์ด๋์ฆ ๋ฐ์ ๋ฐ ์ธ์ง ๊ธฐ๋ฅ ์ ํ ์ ๊ตฌ๊ธฐ์ ์๊ฐ์ ๊ณต๋ฐฑ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์์ฒ ์๊ฑฐํ๊ณ ๊ฐ์ญ์ ๋ ์ค์ง ์กฐ์ง ๋ณดํธ ์ ์ด ํด์๋ฅผ ์ฌ์ํฉ๋๋ค. ์ด์ ๋์์ ๋๊ท๋ชจ CNS ์์ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ๋ฐ์ดํฐ์ ์ด ์ง๋์ฑ๋ ์คํ์์ค ๋๊ท๋ชจ ์ ์ ์ฒด ๋ฐ์ดํฐ๋ฒ ์ด์ค ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ์์ ์ํ ์ค๊ณ ์ ์์์ฑ ์ธ์ข ๋ณยท์ฐ๋ น๋ณ ์ ์ฌ ์ด์ง์ฑ ๊ต๋ ๋ณ์๋ฅผ ๊ฐ์ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ํ๊ณ ๋ชฉ์ ์ด์ค ์ ์ ์ ์นด์ธํธ์ ํ์ ๊ตฌ์ญ ๋ด ์ ํจ ๋ํน ๋๋๋ฅผ ์ค์๊ฐ ์ญ์ฐํด๋ด๋ ๋๋ฐ์ง๋จ ํจ๋ ์ธํฐํ์ด์ค๊ฐ ์คํ๋ฉ๋๋ค. ๋์๊ฐ ๋ค๊ตญ์ ๊ธฐ์ ์ ์ฐจ์ธ๋ ๊ณต๊ฐ ํ์ ์ ์ ์ ์น๋ฃ์ ๋๊ท๋ชจ ํ๊ฐ ์์ ์งํ ์ ํผํ ์กฐ์ง์ ํ์ฑ์ ์ ํ์ ํฌ๋ก๋งํด ์ ๊ทผ์ฑ ์ญ์น ์์น๋ฅผ ๋ณด์ ๊ณ์๋ก ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ๋ฐฐ์น ๊ฐ์ ์ฝ๋ฌผ ๋์ฌ ์๋๋ก ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๊ณ ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ํ๊ฐ ๊ธฐ๊ด์ ์์์ํ๊ณํ์ ๋ฐ cGMP ์์ ๊ฐ๋ ์ธํ๊ฐ ํ๋ ํ๋ฅ ์ ๊ทน๋ํํ๋ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.

## ๋ฐฐ๊ฒฝ: ์๊ตฌ ๋คํธ ํ์ก-๋ง๋ง ์ฅ๋ฒฝ๊ณผ XLRP ์น๋ฃํ์ ๋ฌผ๋ฆฌ์ ๋ฐ์ดํฐ ๋ณ๋ชฉ ์๊ณผ ์ ์ ํ ๋ฐ ์ฐจ์ธ๋ ์ ์ ์ ์น๋ฃ์ R&D ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ๊ณ ์ง์ ์ธ ์ฌ๊ฐ์ง๋๋, X-์ฐ๊ด ๋ง๋ง๋ถ์ด์ฆ(X-linked Retinoschisis, XLRP) ํ์์ ๊ด์์ฉ์ฒด ๋ฐ ๋ด๋ง๋ง ์ธต ๋ด๋ถ์์ RETINOSCHISIN 1(RS1) ๊ตฌ์กฐ ๋จ๋ฐฑ์ง์ด ํ๋ฝํจ์ ๋ฐ๋ผ ์ด๋ฐ๋๋ ๋ง๋ง ๋ด ๊ณตํฌ(Cavity) ํ์ฑ ๋ฐ ์๋ ฅ ํ์ฐ ์๋๋ก ์ ์ ์ ์ ์ผ๋ก ์ ์ดํ์ง ๋ชปํ๋ค๋ ์ ์ด์์. ๊ธฐ์กด์ ๋ณด์กด์ ์ฝ๋ฌผ ์ ์ ์ฒ๋ฐฉ ํ์ค ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ๊ฒฌ๊ณ ํ ํ์ก-๋ง๋ง ์ฅ๋ฒฝ(Blood-retinal barrier)๊ณผ ์ธ์ธ์ฑ ์ ์ ์นด์ธํธ์ ์๊ตฌ ๋ด ๋ฌด์์ ํ์ฐ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ๊ทน๋ณตํ์ง ๋ชปํด, ์ ์ ๋ง๋ง ๊ตฌ์กฐ๋ฅผ ์ฌ์ํ์ง ๋ชปํ๊ณ ์ธํฌ ์ฌ๋ฉธ ์คํ์ดํฌ๋ฅผ ๋ฐฉ์นํ๋ ์น๋ช ์ ์ธ ์ฌ๊ฐ์ง๋๋ฅผ ์ง๋๊ณ ์์์ง์. ์๊ตฌ ๋คํธ ๊น์ํ ํฉ๋ฐ ๊ตฌ์ญ ๋ด๋ถ์ ์ ์ ํ-ํํํ ๊ฐ ๋ค์ฐจ์ ๊ณต๋ถ์ฐ ํ ์๋ฅผ ์ ์ฐ ์ ์ดํ์ง ๋ชปํ๊ณ ์ ๋ฆฌ์ฒด ๋ด ๋จ์ ์ฃผ์ ์๋ง ์์กดํ๋ฉด์ ๋ฐ์ํ ํฉ๋ฐ ๋ณ์ฑ ์ ๋ ๋ณ๋ชฉ์, ํ์์ ๊ฐ์ญ์ ์์์ ๋ฐ ์๊ฐ ๋ฏผ๊ฐ๋(Visual sensitivity) ๋ณดํธ ํด์๋ฅผ ์ฌ์ํ๋ ์ฐจ์ธ๋ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์๊ตฌ ์ ์ ์ ์น๋ฃ์ ์๋ฆฝ์ ์ค๋ ๋ฐ์ดํฐ ๋ณ๋ชฉ์ด์๋ต๋๋ค. ## ๋ฐ๊ฒฌ: ํ๋งํ AAV-RS1 ๋ถ์ ์นด์ธํธ ์ธ์ ๋ฐ 12๊ฐ์ ์์ผ ํ์ฅ ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ ์ค์ฆ ์ง๋ 6์ 11์ผ *New England Journal of Medicine (NEJM)*์ ์ ๊ฒฉ ๊ฒ์ฌ๋ ๋ณธ ์์ ์ฐ๊ตฌ๋ ์ด ๋ฌผ๋ฆฌ์ ์ ๋ฌ ์ฅ๋ฒฝ์ ์์ฒ ๋ฌด๋ ฅํํ๊ธฐ ์ํด ์ฝ๋ ์ต์ ํ(Codon-optimized)๋ ์ ์ RS1 ์ ์ ์๋ฅผ ํ์ฌํ ์๋ฐ๋ ธ๊ด๋ จ ๋ฐ์ด๋ฌ์ค(AAV) ๋ฒกํฐ๋ฅผ ๋ง๋ง ์์ ์ํผ ํ๋จ ๊ณต๊ฐ์ ์ ๋ฐ ๋ฐฐ์นํ๋ ํ๋งํ(Subretinal) ์ฃผ์ ๋ชจ๋ฌ๋ฆฌํฐ๋ฅผ ์ ๋ฉด ๊ฐ๋ํ์ด์. ์ฐ๊ตฌํ์ ๋จ์ผ ์ธํฌ ํด์๋์ ๋ง๋ง ๊ดํ๋จ์ธต์ดฌ์(OCT) ๋ฐ์ดํฐ ํ์์ ๋ฒกํฐ ์ธ์ ์ ๋ฐ๋ฅธ ๋ด์์ RS1 ๋จ๋ฐฑ์ง ์คํฉ์ฒด ํ์ฑ ์๋ ์์๋ฅผ ์ธ์ค๋ฆฌ์ฝ ๊ณต๊ฐ์์ ์ ์ ๊ณ์ฐํ๊ณ , ํ์ ๊ฐ๊ณ ๊ฐ์ ์๊ตฌ ๊ตฌ์กฐ ํธ์ฐจ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์ ์ฐ ์ ๊ฑฐํ์ง์. ๊ทธ ๊ฒฐ๊ณผ ๊ธฐ์ฑ ์ ๋ฆฌ์ฒด ์ฃผ์ ๋ชจ๋ธ์ ๋ฎ์ ์์ฐฉ๋ฅ ํ๊ณ๋ฅผ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ์ํํ๋ฉฐ, 12๊ฐ์ ์ฅ๊ธฐ ์ถ์ ํ์๋ผ์ธ ํ์์ ์ฌ๊ฐํ ์ ์ฒ ๋ฉด์ญ ๊ฑฐ๋ถ ๋ฐ์ ๋ฐ ํฌ๋๋ง์ผ ์์์ฑ ๋ ธ์ด์ฆ ์์ด ํ์ํ ๊ตญ์ ์์ ์ฑ์ ํ์ฆํ๊ณ ํ์๋ค์ ๊ฐ๊ด์ ์์ผ(Visual field) ์์ญ์ ํ๊ท 20% ๋น์ ํ์ ์ผ๋ก ์ ํด๋จํ(Up-clamping)ํจ์ ๋ถ์์๋ฌผํ์ ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ์ผ๋ก ์๋ฒฝํ ์ค์ฆํด๋๋ต๋๋ค. ## ๋ง๋ง ์ธต์ ๊ตฌ์กฐ ์กฐ์จ๊ณผ ๊ฐ์ญ์ ์๊ฐ ํํํ ์ ๋ฐ ์ธต๋ณํ ๋ชจ๋ธ์ ์๋ฆฝ ์๋ฆฝ๋ AAV-RS1 ํ๋งํ ์ญ๋ ์ค๋ฏน์ค ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ๊ฐ๋ํ ๊ฒฐ๊ณผ, ๊ธฐ์ฑ ๊ฑฐ์์ ์๋ ฅ ๊ฒ์ฌ ๊ธฐ๋ฐ ์ํ ์ง๋จ์ ํด์๋ ํ๊ณ๋ฅผ ์๋ฒฝํ ๊ทน๋ณตํ๋ ํ์ ๋ง๋ง ๋ถ์ด ์ธต์ ์ ๋ฐ ์ธต๋ณํ(Precision stratification) ์ฑ๊ณผ๋ฅผ ๋์ถํ์ด์. AAV-RS1 ๋ฒกํฐ ๋ฐ์ดํฐ์ธ์ ์ ํจ ๊ฐ์ค์น ํ์์ ๊ด์์ฉ์ฒด ์ธํฌ ๊ฐ ์ ์ฐฉ ์๋ ์์๋ฅผ ์ ํด๋จํํ๊ณ ์ํธ ์ฐ๋๋ ํ๋ฅ ์๋ ์ค ํ์์ ์๊ทน์ธํฌ ์ ํธ ์ ๋ฌ ๊ฒฐํฉ ์์ ์๋์ง๋ฅผ ์ ์ฐ ์กฐ์จํ์ฌ, RS1 ๊ฒฐํ์ผ๋ก ๋น๋ฐํ๋ ์ธ์กฐ์ง ํ์ฑ ํ์ฐ ์ ๋์ฑ ๋ง๋ง ๋ฐ๋ฆฌ ๋ฐ ๋ง๋ง์ ์๋(ERG) b-ํ๋ ๊ฐ์ ๊ฐ์๋ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ๋ฒ ์ด์ค๋ผ์ธ ์ดํ๋ก ๊ฒฉ๋ฆฌ ์ฐจ๋จํ์ง์. ์ด๋ฅผ ํตํด ํ์์ ์์ ์ OCT ์ค์บ ์ ๋ ฅ๊ฐ๋ง์ผ๋ก๋ ์ ์ ์ ๋ณด์ถฉ ํ์์์ ๊ด์์ฉ์ฒด ๊ตฌ์กฐ ๊ฐ์ ์ ํจ ์๊ณ๊ฐ ๊ณก์ ์ ๋์ ์ญ์ฐํ๋ ์ํ ์์ธก ์์ง์ ํ๋ณดํ์ผ๋ฉฐ, ๊ณ ์ํ๊ตฐ ์ ์ ์ฑ ์๊ณผ ์งํ ๊ฐ๊ณ๊ฐ ๋ณ์น์ ๋์ฌ ์คํธ๋ ์ค ์์์๋ ์ ํจ ์๊ฐ ์๋ฆฌ ํญ์์ฑ์ ๊ฐ์ญ์ ์ผ๋ก ์์จ ์กฐ์จํ ์ ์๋ ๊ณ ํด์๋ ๋ฐฑ๋ณธ์ ๋ง๋ จํ๋ต๋๋ค. ## ์ ๋ง: ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์๊ณผ์ ์ ํ ํ์ค ์๋ฆฝ๊ณผ ์ฐจ์ธ๋ ํ๋ซํผ ์ธํ๊ฐ ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค ๊ฐ๋ ๋ณธ ์ ํ ์ฝํ ๋ฐ ๊ณ์ฐ ์์คํ ์๊ณผํ ํตํฉ ๋ฐ์ดํฐ ๋ฐฑ์๋ ์ ์ ์ฑ ๋ง๋ง ์งํ ์น๋ฃ ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค๋ฅผ ์ ์ ์ธ ์ฌํ ๋์ฆ ์น๋ฃ ์ฒด๊ณ์์ 'AI๊ฐ ์ ์ฐ ์ฐ์ฐํ ํ๋งํ ํก์ฐฉ ํํ ์์๋ฅผ ๊ธฐ๋ฐ์ผ๋ก ๋ง๋ง ์ธต์ ์ ๊ฒฝ๋ง์ ์ ์ฌ ์๋๋ก ์ ์์ฒ ๋ฆฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐํ๋ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์๊ณผ์ ์ ํ(Programmable Ophthalmo-genetics) ์ธํ๋ผ'๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํ์ด์. ํฅํ ๋ค๊ธฐ๊ด ๊ธ๋ก๋ฒ ํ๊ฐ ์์ ํ์ฅ ๋ฐ ๊ณ ์ฒ๋ฆฌ๋ ์ค๊ฐ๋ ธ์ด๋ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ๋จ๊ณ์์ ํ์๋ณ ๋ณ์ดํ(๋ฆฌ๋ ํ๋ณด๋ฌผ์ง R2, R4 ํน์ด์ ๋ฐ์์ฑ) ์์น๋ฅผ ๋ณด์ ๊ณ์๋ก ์ฐ๋ํ์ฌ ๋ฐฐ์น ๊ฐ์ ๋ฒกํฐ ๋ฐํ ํจ์จ ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๋ ์ ์ฐ ํด์๋ฅผ ์๋ฒฝํ ๊ตฌ์ถํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ด์์. ํ๋ฆฝ๋ ํ๋งํ RS1 ๊ฒฐํฉ ์์ ์๋์ง ์์๋ ํฅํ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ์ฐจ์ธ๋ ํ์ ์๊ณผ ์ ์ ์ ์น๋ฃ ์์ ์์ฝํ ์์ฉํ ๋ฐ ๋๋ฐ์ง๋จ(CDx) ํ๋ซํผ์ ์ธํ๊ฐ ํ๊ฐ ๊ท๊ฒฉ ํ๋ ์์ํฌ๋ฅผ ์๋ฆฌ์ ์ผ๋ก ์ถฉ์กฑํ ๋ง์คํฐ ์์ฐ์ด ๋๋ฉฐ, ๊ธ๋ก๋ฒ ์์์ํ๊ณํ์(IND) ๋ฐ cGMP ๊ฐ๋ ์ธํ๊ฐ ์น์ธ ํ์๋ผ์ธ์ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ๋จ์ถ์ํฌ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ฐ๋๋ ์์ฐ์ด๋ต๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ์ ์๊ตฌ ์ ์ ํ์ ๋ฐ๊ฒฌ์ ์ด๋ก ์ ์ธ ๋ง๋ง์๋ฆฌํ ๊ธฐ์ ํ๊ตฌ๋ฅผ ๋์ด ์ค์ ๊ธ๋ก๋ฒ ํฌ๊ทยท๋์น์ฑ ์ค๋ช ์งํ ์ ์ฝ ๊ณต๊ธ๋ง๊ณผ ์ฐจ์ธ๋ ์ ๋ฐ ๋ง์ถคํ ์๋ฃ ๋น์ฆ๋์ค ๋ผ์ธ์ ์ง์ ๊ฐ๋๋ฉ๋๋ค. ๋จผ์ ์์ ํ์ฅ์์ ๊ด์์ฉ์ฒด ํ๋ฝ ๋ฐ ์๊ฐ ํ๋ก ๋ณ์น์ฑ์ผ๋ก ๋ํ๋๋ ์ ์ฐ์ ๋ณ์ฑ ๋ง๋น ์๋๋ก ์ ํ์ด์ฌ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ์ผ๋ก ์ฆ๊ฐ ์ค์บํจ์ผ๋ก์จ ๊ณ ์ง์ ์ธ ๋ง๋ง ๋ฐ๋ฆฌ ๋ฐ์ ๋ฐ ์๊ตฌ์ ์ค๋ช ์ ๊ตฌ๊ธฐ์ ์๊ฐ์ ๊ณต๋ฐฑ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์์ฒ ์๊ฑฐํ๊ณ ๊ฐ์ญ์ ์๊ตฌ ์ค์ง ์กฐ์ง ๋ณดํธ ์ ์ด ํด์๋ฅผ ์ฌ์ํฉ๋๋ค. ์ด์ ๋์์ ๋๊ท๋ชจ ์๊ณผ ์์ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ๋ฐ์ดํฐ์ ์ด ์ง๋์ฑ๋ ์คํ์์ค ๋๊ท๋ชจ ์ ์ ์ฒด ๋ฐ์ดํฐ๋ฒ ์ด์ค ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ์์ ์ํ ์ค๊ณ ์ ์์์ฑ ์ธ์ข ๋ณยท๋ณ์ดํ๋ณ ์ ์ฌ ์ด์ง์ฑ ๊ต๋ ๋ณ์๋ฅผ ๊ฐ์ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ํ๊ณ ๋ชฉ์ ํ๋งํ ์ ์ ์ ์นด์ธํธ์ ํ์ ๊ตฌ์ญ ๋ด ์ ํจ ๋ํน ๋๋๋ฅผ ์ค์๊ฐ ์ญ์ฐํด๋ด๋ ๋๋ฐ์ง๋จ ํจ๋ ์ธํฐํ์ด์ค๊ฐ ์คํ๋ฉ๋๋ค. ๋์๊ฐ ๋ค๊ตญ์ ๊ธฐ์ ์ ์ฐจ์ธ๋ ๊ณต๊ฐ ํ์ ์ ์ ์ ์น๋ฃ์ ๋๊ท๋ชจ ํ๊ฐ ์์ ์งํ ์ ํผํ ์กฐ์ง์ ํ์ฑ์ ์ ํ์ ํฌ๋ก๋งํด ์ ๊ทผ์ฑ ์ญ์น ์์น๋ฅผ ๋ณด์ ๊ณ์๋ก ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ๋ฐฐ์น ๊ฐ์ ์ฝ๋ฌผ ๋์ฌ ์๋๋ก ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๊ณ ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ํ๊ฐ ๊ธฐ๊ด์ ์์์ํ๊ณํ์ ๋ฐ cGMP ์์ ๊ฐ๋ ์ธํ๊ฐ ํ๋ ํ๋ฅ ์ ๊ทน๋ํํ๋ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.

1. ๋ฐฐ๊ฒฝ: ์์ ํน์ด์ ๋ฉด์ญ ๊ฐ์์ฑ๊ณผ ์ค๋ฏธํฌ๋ก ๋ณ์ด ๋ํผ์ ๋ฐ๋ฅธ ์์๊ณผ ์ ์์จ์ ๋ฐ์ดํฐ ๋ณ๋ชฉ SARS-CoV-2 ์ค๋ฏธํฌ๋ก (Omicron) ํ์ ๋ฐฐ๋ฆฌ์ธํธ์ ์ง์์ ์ธ ์งํ๋ ๊ธฐ์กด ์ฑ์ธ ์ค์ฌ์ ๋ฉด์ญ ์ฅ๋ฒฝ์ ๋ฌด๋ ฅํํ ๋ฟ๋ง ์๋๋ผ, 12์ธ ์ดํ ์์ ์ฒญ์๋ ์ง๋จ ๋ด๋ถ์์ ๊ธ๊ฒฉํ ํ์ฒญ ํญ์ฒด ์์ฑ๋ฅ (Seroprevalence) ์คํ์ดํฌ๋ฅผ ์ ๋ํ๋ ๋ณด๊ฑดํ์ ์ฌ๊ฐ์ง๋๋ฅผ ํ์ฑํด ์์ด์. ๊ธฐ์ฑ ์์ ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ์ฑ์ธ ์ง๋จ์ ์ญํ ๋งคํธ๋ฆญ์ค์ ํธํฅ๋์ด ์์๊ธฐ ๋๋ฌธ์, ๋ฉด์ญํ์ ์ผ๋ก ๋ฏธ์ฑ์ํ 2์ธ ์ดํ ์์ ์ ๋ฐ ์ ๊ฒฝ๊ณยทํธํก๊ธฐ ๊ธฐ์ ์งํ(Underlying conditions) ๋ณด์ ์์ ๊ฐ๊ณ๊ฐ ์ง๋ฉดํ ๊ณ ์ ์ ์ ์ ๊ฐ์๋ ๊ณก์ ์ ์ ๋ฐํ๊ฒ ์ ๋ํํ์ง ๋ชปํ๋ ๋ฐ์ดํฐ ๋ณ๋ชฉ์ ์ง๋ฉดํด ์์์ง์. ์์ ๊ณ ์ ์ ์ ์ฒ ๋ฉด์ญ ์ผ์ ๋ฐ์์ฑ๊ณผ ์ธ์์ ๋ณ์ด ํ๋กํ์ผ ๊ฐ์ ๋ค์ฐจ์ ๊ณต๋ถ์ฐ ํ๋ญ์ค๋ฅผ ์ ์ฐ ์ ์ดํ์ง ๋ชปํ ์ ์, ๋ค๊ธฐ๊ด ์ผ์ฆ ์ฆํ๊ตฐ ๋ฐ ์์ ์ฅ๊ธฐ ์ฝ๋ก๋(Long COVID) ๋ฐ๋ณ ์ญ์น ์์น๋ฅผ ์ ๋ฐ ์ญ์ฐํ๋ ์ฐจ์ธ๋ ๋๋ฐ์ง๋จ ํ์ดํ๋ผ์ธ ์๋ฆฝ์ ์ค๋ ์ฅ๋ฒฝ์ด์๋ต๋๋ค. 2. ๋ฐ๊ฒฌ: 4๊ฐ๋ ๊ฐ์ ๋ฐ์ดํฐ ์ข ๋จ ๋งคํ ๋ฐ mRNA ๋ฐฑ์ ๊ธฐ๋ฐ ์ค์ฆ ์ดํ์จ ๊ฐ์ ์ค์ฆ 2021๋ 11์๋ถํฐ 2025๋ 12์๊น์ง ๊ณ ์๋ ๊ตญ๊ฐ ์ฝํธํธ์ ๋๊ท๋ชจ ๊ฐ์ ๋ฐ์ดํฐ(Surveillance data)์ ๋ฌธํ ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ์ ์ฐ ์ฌ๊ณผํ์ฌ ๋ถ์ํ ๊ฒฐ๊ณผ, ์ค๋ฏธํฌ๋ก ์๋ ์์ ์ง๋จ์ ๋๊ท๋ชจ ๊ฐ์ผ ์จ์ ๋จ๊ณ์ mRNA ๋ฐฑ์ ํฌ์ฌ์ ๋ฐ๋ฅธ ๊ฐ์์ฑ ๊ฐ์ ์นด์ด๋คํฑ์ค ๊ฐ์ ์ง์ ์ธ๊ณผ์จ์ด ์ต์ด๋ก ์ค์ฆ๋์์ด์. ์ฐ๊ตฌํ์ ๋ฏธ์ ์ข ์์ ๊ฐ๊ณ ๋ด๋ถ์์ 2~4์ธ ์ฐ๋ น๊ตฐ ๋ด SARS-CoV-2 ์ ํ ์๋ ์์๊ฐ ๊ฐ์ฅ ๊ฐํ๋ฅด๊ฒ ์คํ์ดํฌํจ์ ํฌ์ฐฉํ๊ณ , ์ง์ค์น๋ฃ์ค(ICU) ์ ์ ๋ฐ ์ค์ฆ ์ดํ ํ๋ญ์ค๋ฅผ ์ธ์ค๋ฆฌ์ฝ ๊ณต๊ฐ์์ ์ค์๊ฐ ์ฐ์ฐํ์ง์. ๊ทธ ๊ฒฐ๊ณผ ์ง์ง๋๋ ธ์ ์ ๊ธฐ๋ฐ mRNA ๋ฐฑ์ ์นด์ธํธ๊ฐ ์ด์๋ ์์ ์ง๋จ ๋ด๋ถ์์ ์คํํ๊น ์ ์ ๋ ์ฑ ์ค์ผ ์์ด ์ค์ฆ ํฉ๋ณ์ฆ ๋ฐ์ ๋น๋๊ฐ ๋ฒ ์ด์ค๋ผ์ธ ์ดํ๋ก ๊ฐ์ ๊ฐ์๋จ์ ์ ์ฆํ์ผ๋ฉฐ, ๋ฐฑ์ ํฌ์ฌ๊ฐ ์์์ ์ธํฌ์ฑยท์ฒด์ก์ฑ ๋ฉด์ญ ๋ฐ์ ์๋ ์์๋ฅผ ๋น์ ํ์ ์ผ๋ก ์ฆํญยท๋ณดํธํด๋์ ์๋ฒฝํ ์ค์ฆํด๋๋ต๋๋ค. 3. ์์ ๋ค๊ธฐ๊ด ์ผ์ฆ ์ฆํ๊ตฐ ์ ์ด์ ๋ฉด์ญ์ต์ ์ฑ ๊ฐ์์ฑ ์ ๋ฐ ์ธต๋ณํ ๋ชจ๋ธ์ ์๋ฆฝ ์๋ฆฝ๋ ์์ ์ค๋ฏน์ค ๋๋์ค์ผ์ดํ๋ฅผ ๊ฐ๋ํ ๊ฒฐ๊ณผ, ๊ธฐ์ฑ ์๋ ๋ก๊ทธ์ ๋จ์ ๋์ฆ ์น๋ฃ ๋ชจ๋ธ์ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ์ํํ๋ MIS-C ๋ถ์ ์ฐจ๋จ๊ณผ ํ์ ์ ๋ฐ ์ธต๋ณํ(Precision stratification) ์ฑ๊ณผ๋ฅผ ๋์ถํ์ด์. ๋ฐฑ์ ์ ์ ์ ํตํด ๊ณผ๋ํ ์ ์ ์ฑ ๊ณผ์ผ์ฆ ํญํฌ์ ๋ฐ์์ ์ ๋ฐํ๋ ์ธํฐ๋ฃจํจ ๊ณ์ด ์ฌ์ดํ ์นด์ธ ์ํฉ์ฑ ์๋ ์์๋ฅผ ๋ค์ดํด๋จํํ๊ณ , ํญ์ ํน์ด์ T ๋ฆผํ๊ตฌ ๊ฐ์์ฑ์ ์ํฅ ์กฐ์จํ์ฌ ์์์ฑ ์ํ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ๋ฒ ์ด์ค๋ผ์ธ ์ดํ๋ก ๊ฒฉ๋ฆฌ ์ฐจ๋จํ์ง์. ์ด๋ฅผ ํตํด ์์ ํ์์ ์ ์ ์ ๊ฐ์์ฑ ์ ๋ ฅ๊ฐ๋ง์ผ๋ก ์ฅ๊ธฐ ์ฝ๋ก๋ ์ ๊ตฌ๊ธฐ ์ ์ ํ๋ฅ ์คํํธ๋ผ์ ์ญ์ฐํ๋ ์ํ ์์ง์ ํ๋ณดํ์ผ๋ฉฐ, ์ ์ ์ข ๋ฅ ์ ๊ธฐ๋ก ์ค์ธ ๊ธ๋ก๋ฒ ๋ฐฑ์ ๊ณต๊ธ๋ง ๋ด ๋ถ๋ชจ๋ค์ ์ฐ๋ ค ๋ฐ ์ ๊ทผ์ฑ ์ฅ๋ฒฝ(Accessibility) ๊ฐ์ค์น๋ฅผ ์ ์ฐ ์ฌ๊ณผํ๋ ๊ณ ํด์๋ ์ํต ๋ฐฑ๋ณธ์ ๋ง๋ จํ๋ต๋๋ค. 4. ์ ๋ง: ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์์ ๋ฐฑ์ ํ์ค ํ๋ฆฝ๊ณผ ๊ธ๋ก๋ฒ ๋ณด๊ฑด ์๋ณด ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค ์ํํธ ๋ณธ ์ ํ ์ฝํ ๋ฐ ๊ณ์ฐ ์์คํ ๋ฉด์ญํ ํตํฉ ๋ฐ์ดํฐ ๋ฐฑ์๋ ์์ ๊ฐ์ผ๋ณ ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค๋ฅผ ์ ์ ์ธ ์ฌํ ์ง๋ฃ ์ฒด๊ณ์์ '์์ ์ ์ ์ฒด ๋๋์ค์ผ์ดํ์ ๋ณ์ดํ RBD ๊ฐ์ ๊ฒฐํฉ ์์ ์๋์ง๋ฅผ ์ ์ฐ ์ฐ์ฐํ์ฌ ์ต์ ์ ๋ฉด์ญ ์ญ์น ์์น๋ฅผ ์ฌ์ํ๋ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์ ์ํ ์๋ฐฉ ์ธํ๋ผ'๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํ์ด์. ํฅํ ๊ณ ์ํ๊ตฐ ์์ ์ง๋จ ๋์ ์ค์๊ฐ ๋ฐ์ดํฐ ํ๋ธ ์๋ฆฝ ๋ฐ ๊ทผ๊ฑฐ ๊ธฐ๋ฐ ์ํต(Evidence-based communication) ๊ฐ๋ ๋จ๊ณ์์ ๋ฐฐ์น ๊ฐ์ ์ฝ๋ฌผ ๋์ฌ ์๋๋ก ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๋ ์ ์ฐ ํด์๋ฅผ ์๋ฒฝํ ๊ตฌ์ถํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ด์์. ์๋ฆฝ๋ ์์์ฉ mRNA ์ ํ์ ์คํ ํญ์ฒด ํ์ฑ ํํ ์์๋ ํฅํ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ์ฐจ์ธ๋ ์์ ํนํํ ๊ฐ์ผ๋ณ ํ๋ซํผ ๊ท๊ฒฉ์ ์๋ฆฌ์ ์ผ๋ก ์ถฉ์กฑํ ๋ง์คํฐ ์์ฐ์ด ๋๋ฉฐ, ๊ธ๋ก๋ฒ ์์์ํ๊ณํ์ ์ธํ๊ฐ ์น์ธ ํ์๋ผ์ธ์ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ๋จ์ถ์ํฌ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ฐ๋๋ ์์ฐ์ด๋๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ์ ์์๋ฉด์ญํ์ ๋ฐ๊ฒฌ์ ์ด๋ก ์ ์ธ ๊ฐ์ผ ๊ธฐ์ ํ๊ตฌ๋ฅผ ๋์ด ์ค์ ๊ธ๋ก๋ฒ ๋ฐ์ด์ค ์์ฝํ ๊ณต๊ธ๋ง๊ณผ ์์ ์ ๋ฐ ์๋ฃ ๋น์ฆ๋์ค ๋ผ์ธ์ ์ง์ ๊ฐ๋๋ฉ๋๋ค. ๋จผ์ ์์ ํ์ฅ์์ ์ค๋ฏธํฌ๋ก ํ์ ๋ฐฐ๋ฆฌ์ธํธ ์ด์ ์ผ๋ก ๋ํ๋๋ ์์ ๊ธฐ๋ ๋ด ๊ณผ์ผ์ฆ ๋ง๋น ์๋๋ก ์ ํ์ด์ฌ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ์ผ๋ก ์ฆ๊ฐ ์ค์บํจ์ผ๋ก์จ ๊ณ ์ง์ ์ธ MIS-C ๋ฐ ์ค์ฆ ํธํก ๋ถ์ ์ ๊ตฌ๊ธฐ์ ์๊ฐ์ ๊ณต๋ฐฑ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์์ฒ ์๊ฑฐํ๊ณ ๊ฐ์ญ์ ํ ์กฐ์ง ์ธํฌ ๋ณดํธ ์ ์ด ํด์๋ฅผ ์ฌ์ํฉ๋๋ค. ์ด์ ๋์์ ์์ ์ฝํธํธ ํ์ฒญ ์์ฑ๋ฅ ๋ฐ์ดํฐ์ ์ด ์ง๋์ฑ๋ ์คํ์์ค ๋๊ท๋ชจ ์ ์ ์ฒด ๋ฐ์ดํฐ๋ฒ ์ด์ค ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ์์ ์ํ ์ค๊ณ ์ ์์์ฑ ์ฐ๋ น๋ณยท๊ธฐ์ ์งํ๋ณ ๊ต๋ ๋ณ์๋ฅผ ๊ฐ์ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ํ๊ณ ๋ชฉ์ mRNA ๋ฐฑ์ ์ ์ฒด๋ด ์ ํจ ๋ฒ์ญ ๋๋๋ฅผ ์ค์๊ฐ ์ญ์ฐํด๋ด๋ ์ค๊ฐ๋ ธ์ด๋ ๋๋ฐ์ง๋จ(CDx) ํจ๋ ์ธํฐํ์ด์ค๊ฐ ์คํ๋ฉ๋๋ค. ๋์๊ฐ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ์ฐจ์ธ๋ ์์์ฉ ๋ค๊ฐ mRNA ๋ฐฑ์ ๋๊ท๋ชจ ํ๊ฐ ์์ ์งํ ์ ํผํ์์ ํ์ฑ์ ์ ํ์ ๋ฉด์ญ ์ธํฌ ์นจ์ค ์ญ์น ์์น๋ฅผ ๋ณด์ ๊ณ์๋ก ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ๋ฐฐ์น ๊ฐ์ ์ฝ๋ฌผ ๋์ฌ ์๋๋ก ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๊ณ ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ํ๊ฐ ๊ธฐ๊ด์ ์์์ํ๊ณํ์ ๋ฐ cGMP ์์ ๊ฐ๋ ์ธํ๊ฐ ํ๋ ํ๋ฅ ์ ๊ทน๋ํํ๋ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.

## ๋ฐฐ๊ฒฝ๊ณผ ๋์ ๊ณผ์ ์ฝ๋ก๋19์ RSV ๊ฐ์ ํธํก๊ธฐ ๋ฐ์ด๋ฌ์ค๊ฐ ๋์์ ์ํํ๋ ์ํฉ์์ 50์ธ ์ด์ ์ฑ์ธ์๊ฒ ๋ ๋ฐฑ์ ์ ๋์์ ๋ง๊ธธ ์ํ๋ ๋ชฉ์๋ฆฌ๊ฐ ์ปค์ก์ด์. ํ์ง๋ง ๋ฐฑ์ ์ ๊ฐ์ด ๋ง์ผ๋ฉด ๋ฉด์ญ ๋ฐ์์ด ์๋ก ๋ฐฉํดํ ๊น ํ๋ ๊ฑฑ์ ์ด ์์์ฃ . ๊ทธ๋์ ๋ ๋ฐฑ์ ์ ๋์์ ํฌ์ฌํด๋ ์์ ํ๊ณ ํจ๊ณผ์ ์ธ์ง ๊ฒ์ฆํ ํ์๊ฐ ์์์ด์. ## ์ฐ๊ตฌ ์ค๊ณ์ ์ฃผ์ ๋ฉด์ญ ๊ฒฐ๊ณผ ์ด ์ฐ๊ตฌ๋ 1:1 ๋น์จ๋ก 833๋ช ์ 50์ธ ์ด์ ์ฐธ๊ฐ์๋ฅผ ์ฝ-์ด๋๋ฏผ(coโadministration) ๊ทธ๋ฃน๊ณผ ์์ฐจ ํฌ์ฌ(control) ๊ทธ๋ฃน์ ๋ฌด์์ ๋ฐฐ์ ํ์ด์. RSVโA์ RSVโB์ ๋ํ ์คํ ํญ์ฒด(์คํ๋ ฅ)๋ ๋ ๊ทธ๋ฃน ๋ชจ๋ ๋น์ด๋ฑ์ฑ์ ๋ง์กฑํ์ผ๋ฉฐ, GMT ๋น์จ์ ๊ฐ๊ฐ 1.12์ 1.08์ด์์ด์. ์ฝ๋ก๋19 ์ค๋ฏธํฌ๋ก XBB.1.5 ์คํ ํญ์ฒด๋ ์ฝ๊ฐ ๊ธฐ์ค์ ๋๊ฒผ์ง๋ง(1.31, CI 1.13โ1.51) ์์์ ์ผ๋ก ํฐ ๋ฌธ์ ๋ ์์ ๊ฑฐ๋ผ ํ๋จ๋์ด์. ## ์์ ์ฑ ํ๋กํ์ผ ํฌ์ฌ ํ 4์ผ ์ด๋ด์ ๊ฐ์ฅ ํํ ๋ณด๊ณ ๋ ์ฆ์์ ์ฃผ์ฌ ๋ถ์ ํต์ฆ, ๊ทผ์กํต, ํผ๋ก์๊ณ ๋๋ถ๋ถ ๊ฒฝ๋ฏธํ๊ฑฐ๋ ์ค๋ฑ๋ ์์ค์ด์์ด์. ์ฆ์์ ํ๊ท ์ง์ ๊ธฐ๊ฐ์ 3์ผ ์ดํ์๊ณ ๋ ๊ทธ๋ฃน ๊ฐ ์ฐจ์ด๋ ๊ฑฐ์ ์์์ด์. ์ฌ๊ฐํ ๋ถ์์ฉ์ด๋ ์์์น ๋ชปํ ์ฌ๊ฑด๋ ๋น์ทํ ๋น์จ๋ก ๋ฐ์ํด์ ์ ๋ฐ์ ์ผ๋ก ์์ ํ๋ค๊ณ ๋ณผ ์ ์์์ด์. ## ์์ผ๋ก์ ์๋ฏธ์ ์ ๋ง ์ด ๊ฒฐ๊ณผ๋ 50์ธ ์ด์ ์ฑ์ธ์๊ฒ RSV์ ์ฝ๋ก๋19 mRNA ๋ฐฑ์ ์ ๋์์ ๋ง์๋ ๋ฉด์ญ ํจ๊ณผ์ ์์ ์ฑ์ด ์ถฉ๋ถํ ์ ์ง๋๋ค๋ ๊ฑธ ๋ณด์ฌ์ค์. ๋ฐ๋ผ์ ์๋ฐฉ์ ์ข ์ผ์ ์ด ๊ฐ์ํ๋ผ์ ์ ์ข ๋ฅ ์ ๋์ด๋ ๋ฐ ๋์์ด ๋ ๊ฑฐ์์. ์์ผ๋ก๋ ๋ ๋ค์ํ ์ฐ๋ น๋์ ๋ค๋ฅธ ๋ฐฑ์ ์กฐํฉ์๋ ๊ฐ์ ์ ๋ต์ ์ ์ฉํด๋ณผ ์ ์๊ฒ ์ฃ .
๐ก ์ด ์ฐ๊ตฌ๋ ๊ณ ๋ น์์๊ฒ ๋ ๊ฐ์ง ์ค์ํ ํธํก๊ธฐ ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ๋ฐฑ์ ์ ๋์์ ๋ง์๋ ๋๋์ง๋ฅผ ๋ฐํ๋ ๊ฒ์ด ๋ชฉํ์์ด์. ๊ธฐ์กด์๋ ๋ฐฑ์ ์ ๋ฐ๋ก ๋ง์์ผ ํ๋ค๋ ์ ์ ๋๋ฌธ์ ์ ์ข ์ผ์ ์ด ๋ณต์กํ๊ณ ๋์น๋ ๊ฒฝ์ฐ๊ฐ ๋ง์์ด์. ์ด ์ฐ๊ตฌ๋ ์ฝ-์ด๋๋ฏผ(co-administration) ๋ฐฉ์์ ์ค์ ์์์ํ์ผ๋ก ๊ฒ์ฆํ์ด์. ๊ทธ๋์ ์๋ฃ ํ์ฅ์์ ์๋ฐฉ์ ์ข ํจ์จ์ ๋์ด๊ณ ํ์ ๋ถ๋ด์ ์ค์ผ ์ ์๊ฒ ๋์๊ฑฐ๋ ์. ์์ผ๋ก๋ ๋ค๋ฅธ ์ฐ๋ น๋์ ๋ฐฑ์ ์กฐํฉ์๋ ์ด ๋ฐฉ๋ฒ์ ํ๋ ์ ์ฉํ๋ ์ฐ๊ตฌ๊ฐ ์ด์ด์ง ๊ฑฐ์์.

## ๋ฐฐ๊ฒฝ: ์ฝ๋ ์คํ ๋กค ๋์ฌ ๋ง๋น์ ๊ธฐ์กด ์ฝ๋ฌผํ์ ํด๋ฆฌ์ด๋ฐ์ค ํ๊ณ์ ๋ฐ์ดํฐ ๋ณ๋ชฉ ๊ฐ์กฑ์ฑ ๊ณ ์ฝ๋ ์คํ ๋กคํ์ฆ(Familial hypercholesterolemia, FH)์ ์ ๋ฐ๋์ง์ง๋จ๋ฐฑ์ง ์์ฉ์ฒด(LDLR) ์ ์ ์์ ์ ์ฒ์ ๊ฒฐํจ์ผ๋ก ์ธํด ํ์ค LDL ์ฝ๋ ์คํ ๋กค ์์น๊ฐ ์ ์ ๋ฒ์๋ฅผ ์ด๊ณผํ์ฌ ์ฒ๋ฌธํ์ ์ผ๋ก ํญ์ฃผํ๋ ๋ค์ธ์์ฑยท๋ง์ฑ ๋์ฌ ์ฅ์ ๋ชจ๋ฌ๋ฆฌํฐ์์. ๊ธฐ์กด ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ ํ์์ ๊ฐ๋๋๋ HMG-CoA ํ์ํจ์ ์ต์ ์ (์คํํด)๋ PCSK9 ํ์ ๋จํด๋ก ํญ์ฒด ์ ํด์ ๋ ๊ฐ์ธํฌ ํ๋ฉด์ LDLR ์์ฒด ์์กด ๋ฐ๋๊ฐ ๋ฒ ์ด์ค๋ผ์ธ ์ดํ๋ก ๊ณ ๊ฐ๋ ๋ํ์ ํฉ์ฒด(HoFH) ํ์ ๊ฐ๊ณ ๋ด๋ถ์์ ์ ํจ ํด๋ฆฌ์ด๋ฐ์ค ๋๋๋ฅผ ์ ํ ์ฌ์ํ์ง ๋ชปํ๋ ์น๋ช ์ ์ธ ์ฌ๊ฐ์ง๋๋ฅผ ์ง๋๊ณ ์์์ง์. ๋ด์์ ์ง์ง ๋์ฌ ํ๋ก์ ๋ง๋น ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์ ๋กํํ์ง ๋ชปํด ์ต์ข ์ข ์ฐฉ์ง๋ก ๊ฐ ์ด์๊ณผ ๊ฐ์ ๋น๊ฐ์ญ์ ยท์นจ์ต์ ์ธ๊ณผ ์์ ์๋ง ์์กดํด์ผ ํ๋ ์ ์, ํ์์ ์์กด์จ ๊ณก์ ์ ๋ฐ์ ์ํค์ง ๋ชปํ๊ณ ์น๋ฃ ๋ฆฌ๋ ํ์์ ์ง์ฒด์ํค๋ ๊ณ ์ง์ ์ธ ๋ณด๊ฑดํ์ ๋ณ๋ชฉ์ด์๋ต๋๋ค. ## ๋ฐ๊ฒฌ: AAV8-LDLR ํต์ฐ ์นด์ธํธ ์ธ์ ๋ฐ 3์ธ ํผํ์ ์ฝํธํธ ๋ด LDL 40% ๊ฐ์ ์ค์ฆ ์ง๋ 6์ 4์ผ Nature Medicine์ ์ ๊ฒฉ ๊ฒ์ฌ๋ ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ์ด ๋์ฌ ์์ก ์ฅ๋ฒฝ์ ์์ฒ ๋ฌด๋ ฅํํ๊ธฐ ์ํด ๊ฐ์ธํฌ ํน์ด์ ํธ๋ฐ ์นด์ด๋คํฑ์ค๊ฐ ์ ์ฆ๋ ์๋ฐ๋ ธ๊ด๋ จ๋ฐ์ด๋ฌ์ค 8ํ(AAV8) ๋ฒกํฐ ๋ฐฑ๋ณธ์ ์ ์ ์ ํจ LDLR ์ ์ ์ ์นด์ธํธ๋ฅผ ํ์ฌํ์ฌ ์ ๋งฅ ์ฃผ์ ํ๋ ์์ฒด ๋ด(In vivo) ์ ์ ์ ์น๋ฃ ํ๋ซํผ์ ์ ๋ฉด ๊ฐ๋ํ์ด์. ์ฐ๊ตฌํ์ 3๋ช ์ FH ํ์๋ฅผ ๋์์ผ๋ก ์ํํ ์์ 1์ ์ํ์์ ๋จ 1ํ(One-shot) ์ ์ ์ ์์๋ฅผ ์ ๋ฌํ์ฌ ๊ฐ์ค์ง ์กฐ์ง ๋ด๋ก์ ํ์ง์ ํ(Transduction) ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ์ ํ๋ณดํ์ง์. ๊ทธ ๊ฒฐ๊ณผ ์ด์๋ ์ ์ ์ ์ฝ๋๊ฐ ์คํํ๊น ์ ์ ๋ ์ฑ ์ค์ผ ์์ด ๊ณ ์งํญ์ผ๋ก ๋ฒ์ญยท๋ฐ์ฐ๋๋ฉด์, ํผํ์์ ํ์ค LDL ์์น๊ฐ ํ๊ท 40% ์ ํ๋ก ๊ธ๊ฒฉํ ๋ค์ดํด๋จํ(Down-clamping)๋๊ณ ์ฌ๊ฐํ ์์์ฑ ๋ฉด์ญ์์ฑ ํญ์ฃผ ๋ถ์์ฉ์ด ์ ํ ๊ด์ฐฐ๋์ง ์๋ ์์ฒด ๋ด ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ์ ์๋ฒฝํ ์ค์ฆํด๋๋ต๋๋ค. ## ๊ฐ๋ฌธ๋งฅ ๋์ฌ ํ๋ญ์ค ๋ณต์๊ณผ ๊ฐ์ญ์ ์ง์ง ํญ์์ฑ ์ ๋ฐ ์ธต๋ณํ ๋ฌ์ฑ ์๋ฆฝ๋ AAV8 ๋งค๊ฐ ์ ์ ์ฒด ๋ณด์ ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ๊ฐ๋ํ ๊ฒฐ๊ณผ, ๊ธฐ์ฑ ๋์ฌ ์ฐจ๋จ์ ๋ชจ๋ธ์ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ์ํํ๋ ๊ฐ์ธํฌ ํ๋ฉด ์์ฉ์ฒด ๋ฐํ ๊ฐ์๋์ ํ์ ์ ๋ฐ ์ธต๋ณํ(Precision stratification) ์ฑ๊ณผ๋ฅผ ๋์ถํ์ด์. ์ฃผ์ ๋ AAV8 ๋ฒกํฐ๊ฐ ์ํผ์(Episome) ํํ๋ก ๊ฐ์ธํฌ ํต ๋ด์ ์์ ์ ์ผ๋ก ์ ์ฐฉํ์ฌ ํ์ค ์ ๋ฐ๋์ง์ง๋จ๋ฐฑ์ง์ ๋ฐ์ธ๋ฉํ๊ณ ์๋์ ๋ถํด ๊ฒฝ๋ก๋ก ์๊ตฌ ๋ฐฉ์ถ์ํค๋ ์ด๋งค ํ์ ์จ ์์๋ฅผ ์ต์ ํํ์ง์. ์ด๋ฅผ ํตํด ํ์์ ๊ฑธ์น ๊ณ ์ฉ๋ ์ฝ๋ฌผ ๋ณต์ฉ ํธ์ฐจ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ๋ฒ ์ด์ค๋ผ์ธ ์ดํ๋ก ๊ฒฉ๋ฆฌ ์ฐจ๋จํ๋ ์ ์ฐ ์ฌ๊ณผ ์์ง์ ํ๋ณดํ์ผ๋ฉฐ, ํ์๊ฐ ๋ด์์ ์ผ๋ก ์ฝ๋ ์คํ ๋กค ํญ์์ฑ์ ์์จ ์กฐ์จํ ์ ์๋ ๊ณ ํด์๋ ๋ฐฑ๋ณธ์ ๋ง๋ จํ๋ต๋๋ค. ## ์ ๋ง: ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์ ์ ์ ์ํ ํ์ค ์๋ฆฝ๊ณผ ์ฐจ์ธ๋ ๊ธ๋ก๋ฒ ์์ ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค ์ํํธ ๋ณธ ์ ํ ์ฝํ ๋ฐ ๊ณ์ฐ ์์คํ ๋์ฌ์ํ ํตํฉ ๋ฐ์ดํฐ ๋ฐฑ์๋ FH ์น๋ฃ ํ์ค์ ๋จ์ ์ฌํ ์ฝ๋ฌผ ์ต์ ์ฒด๊ณ์์ 'AAV ๋ฒกํฐ์ ์กฐ์ง ํน์ด์ ์ ๋ฌ ํ ์๋ฅผ ์ ์ฐ ์กฐ์จํ์ฌ ํ์ ๋์ฌ ๊ฒฝ๋ก๋ฅผ ์์ฒ ๋ณต๊ตฌํ๋ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์ ์ ์ ์ํ ์ธํ๋ผ'๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํ์ด์. ํฅํ ๋๊ท๋ชจ 2/3์ ํ์ถฉ ์์ ์งํ ์ ๋ค์ํ ๋ฐฐ๋ฆฌ์ธํธํ FH ํ์์ ํ์ฑ์ ์ ํ์ ๋ฉด์ญ ๊ฑฐ๋ถ ์ญ์น ์์น๋ฅผ ๋ณด์ ๊ณ์๋ก ์ฐ๋ํ์ฌ ๋ฐฐ์น ๊ฐ์ ๋ฐํ ์๋๋ก ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๋ ์ ์ฐ ํด์๋ฅผ ์๋ฒฝํ ๊ตฌ์ถํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ด์์. ํ๋ฆฝ๋ AAV8-LDLR ๋ํน ํํ ์์๋ ํฅํ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ์ฐจ์ธ๋ ์ค๊ฐ๋ ธ์ด๋ ๋๋ฐ์ง๋จ(CDx) ํ๋ซํผ ๋ฐ cGMP ๋ฐ์ด์ค๋ฆฌ์กํฐ ์ค์ผ์ผ์ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ๊ธ๋ก๋ฒ IND ์ธํ๊ฐ ์น์ธ ํ์๋ผ์ธ์ ํ์ ์ ์ผ๋ก ๋จ์ถ์ํฌ ๋ง์คํฐ ์์ฐ์ด๋๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ์ ์ ์ ์ฒด ์ฝ๋ฆฌํ์ ๋ฐ๊ฒฌ์ ์ด๋ก ์ ์ธ ๋์ฌ ์งํ๋ก ๊ธฐ์ ์ถ์ ์ ๋์ด ์ค์ ๊ธ๋ก๋ฒ ์ ์ ์ ์น๋ฃ์ ๊ณต๊ธ๋ง๊ณผ ์ฐจ์ธ๋ ์ ๋ฐ ์๋ฃ ๋น์ฆ๋์ค ๋ผ์ธ์ ์ง์ ๊ฐ๋๋ฉ๋๋ค. ๋จผ์ ํ์์ ๊ฐ ์กฐ์ง ๋ด๋ถ์์ ์ ์ฒ์ ๊ฒฐํจ์ผ๋ก ๋ํ๋๋ LDLR ํด๋ฆฌ์ด๋ฐ์ค ๋ง๋น ์๋๋ก ์ ํ์ด์ฌ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ์ผ๋ก ์ฆ๊ฐ ์ค์บํจ์ผ๋ก์จ ๊ณ ์ง์ ์ธ ๊ธ์ฑ ์ฌํ๊ด ์งํ ๋ฐ๋ณ ์ ๊ตฌ๊ธฐ์ ์๊ฐ์ ๊ณต๋ฐฑ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์์ฒ ์๊ฑฐํ๊ณ ๊ฐ์ญ์ ํ๊ด ์ธํฌ ๋ณดํธ ์ ์ด ํด์๋ฅผ ์ฌ์ํฉ๋๋ค. ์ด์ ๋์์ AAV8 ํ์ง์ ํ ์ ํจ๋ ๋ฐ์ดํฐ์ ์ด ์ง๋์ฑ๋ ์คํ์์ค ๋๊ท๋ชจ ์ ์ ์ฒด ๋ฐ์ดํฐ๋ฒ ์ด์ค ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ์์ ์ํ ์ค๊ณ ์ ์์์ฑ ํ๊ฒฝ์ ๊ต๋ ๋ณ์๋ฅผ ๊ฐ์ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ํ๊ณ ๋ชฉ์ ์น๋ฃ ์์์ ๊ฐ์ค์ง ๋ด ์ ํจ ๋ฐํ ๋๋๋ฅผ ์ค์๊ฐ ์ญ์ฐํด๋ด๋ ์ค๊ฐ๋ ธ์ด๋ ๋๋ฐ์ง๋จ ํจ๋ ์ธํฐํ์ด์ค๊ฐ ์คํ๋ฉ๋๋ค. ๋์๊ฐ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ์ฐจ์ธ๋ ํ์ ์ ์ ์ ์น๋ฃ์ ๋๊ท๋ชจ ํ๊ฐ ์์ ์งํ ์ ํผํ์์ ํ์ฑ์ ์ ํ์ ์คํํญ์ฒด(NAb) ์ญ์น ์์น๋ฅผ ๋ณด์ ๊ณ์๋ก ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ํผํ์ ๊ตฐ๊ฐ ์ฝ๋ฌผ ๋์ฌ ์๋๋ก ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๊ณ ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ํ๊ฐ ๊ธฐ๊ด์ IND ๋ฐ cGMP ์์ ๊ฐ๋ ์ธํ๊ฐ ํ๋ ํ๋ฅ ์ ๊ทน๋ํํ๋ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.

## ๋ฐฐ๊ฒฝ: ๊ณ ๊ฐ์ ๋ฉด์ญ ์ฅ๋ฒฝ๊ณผ ๊ธฐ์ฑ ํ๊ฐ์ ํ๋กํ ์ฝ์ ํ๊ณ์ ๋ฐ๋ฅธ ๋ฐ์ดํฐ ๋ณ๋ชฉ ์ ์ฅ ์ด์(Kidney transplantation)์ ๋๊ธฐํ๋ ๋ง๊ธฐ ์ ๋ถ์ ํ์๊ตฐ ์ค, ๊ณผ๊ฑฐ์ ์ํ, ์์ , ๋๋ ์ด์ ์ ์ฅ๊ธฐ ์ด์ ์ด๋ ฅ์ผ๋ก ์ธํด ์ธ๊ฐ ๋ฐฑํ๊ตฌ ํญ์(HLA)์ ๋ํ ๊ด๋ฒ์ํ ๊ธฐ์ฑ ํญ์ฒด๋ฅผ ๋ณด์ ํ ๊ณ ๊ฐ์(Highly sensitized) ํ์๋ค์ ์ด์ ์ํ๊ณ์ ๊ฐ์ฅ ์น๋ช ์ ์ธ ์ฌ๊ฐ์ง๋์์ด์. ๊ธฐ์ฑ ์์ ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ด ์์กดํ๋ ๋ฆฌํฌ์๋ง(Rituximab, anti-CD20) ํฌ์ฌ, ํ์ฅ๊ตํ์ (Plasmapheresis), ๋๋ ์ ๋งฅ ๋ฉด์ญ๊ธ๋ก๋ถ๋ฆฐ(IVIG) ์ฃผ์ ๋ฑ์ ํ์ค ํ๊ฐ์ ํ๋กํ ์ฝ์ ํ์ค ๊ณต์ฌ ํน์ด ํญ์ฒด(Donor-Specific Antibody, DSA)๋ฅผ ์์ฑํ๋ ํต์ฌ ๋ฐฑ๋ณธ์ธ ์ฑ์ ํ์ง์ธํฌ(Plasma cells)๋ฅผ ์ ๋ฐ ํ๊นํ์ง ๋ชปํ๋ ์น๋ช ์ ์ธ ํ๊ณ๋ฅผ ์ง๋๊ณ ์์์ง์. ํญ์ฒด ์์ฑ ์์ธ ๊ฐ๊ณ๋ฅผ ์์ฒ ์ฌ๊ณผํ์ง ๋ชปํด ์ด์ ์งํ ์ด๊ธ์ฑ ๋๋ ๊ธ์ฑ ์ฒด์ก์ฑ ๊ฑฐ๋ถ ๋ฐ์(AMR) ๋ ธ์ด์ฆ๊ฐ ํญ์ฃผํ๋ ์ ์, ๊ต์ฐจ์ํ ๋ถ์ ํฉ ์ฅ๋ฒฝ์ ๋ซ์ง ๋ชปํ๊ณ ํ์์ ๋๊ธฐ ํ์๋ผ์ธ์ ๋ง๋น์ํค๋ ๊ณ ์ง์ ์ธ ๊ธฐ์ ์ ๋ณ๋ชฉ์ด์๋ต๋๋ค. ## ๋ฐ๊ฒฌ: NEJM ์ค์ฆ ์ ์ ์ฒด ๋ณด์ CAR T ์น๋ฃ ๊ฐ๋ ๋ฐ ํญ์ฒด ์ญ๊ฐ ๊ธ๊ฒฉ ๊ฐ์ ๊ธฐ๋ฐ ์ด์ ์ฑ๊ณต ์ง๋ 6์ 4์ผ *New England Journal of Medicine (NEJM)*์ ์ ๊ฒฉ ๊ฒ์ฌ๋ ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ์ด ๋ฉด์ญํ์ ๊ฑฐ์ ์ฅ๋ฒฝ์ ์์ฒ ๋ฌด๋ ฅํํ๊ธฐ ์ํด B์ธํฌ ๋ฐ ํ์ง์ธํฌ ๊ฐ๊ณ ์ ๋ ํ๋ฉด ๋ฆฌ๊ฐ๋๋ฅผ ์ํธ ๋ณด์ ์ธํฐํ์ด์ค๋ก ์ถ์ ยท์ด์ํ๋ ์๊ฐ ์ ๋ CAR T-์ธํฌ(Chimeric Antigen Receptor T-cell) ์น๋ฃ๋ฅผ ์ด์ ์ ์ ์ ์ ์ ํ๋ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ๋ฉด์ญ ์ฌ์ค์ (Immune reprogramming) ์ ๋ต์ ์ ๋ฉด ๊ฐ๋ํ์ต๋๋ค. ์ฐ๊ตฌํ์ ๊ณ ๊ฐ์ ํผํ์ 2๋ช ์ ๋์์ผ๋ก CAR T ์์๋ฅผ ์ฃผ์ ํ์ฌ ์ฒด๋ด ๋ฉด์ญ ๋๋์ค์ผ์ดํ ๋ด๋ถ์ ํ์๋ณ ์ด์ง์ฑ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์ ์ฐ ์๊ฑฐํ์ง์. ๊ทธ ๊ฒฐ๊ณผ ์๊ณ ํ๊ฒ ์์กดํ๋ ๊ธฐ์ฑ ํญ์ฒด ๋ฐ DSA ์์ฑ ํ๋ญ์ค๊ฐ ๋ฒ ์ด์ค๋ผ์ธ ์ดํ๋ก ๊ธ๊ฒฉํ ๋ค์ดํด๋จํ(Down-clamping)๋์์ผ๋ฉฐ, ์ดํ ๋ฌด์ฌํ ์ฐ๋ ๊ฐ๋๋ ์ ์ฅ์ด์ ๊ณต์ ์์ ์์์ฑ ๊ธ์ฑ ๊ฑฐ๋ถ ๋ฐ์ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์ ๋กํํ๊ณ ๊ฐ์ญ์ ์ ์ ์ฌ๊ตฌ์ฒด ์ฌ๊ณผ์จ(eGFR) ์นด์ด๋คํฑ์ค๋ฅผ ์๋ฒฝํ ๋ณต์ํ๋ ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ์ ์ต์ด๋ก ์ค์ฆํด๋๋ต๋๋ค. ## ์ฒด์ก์ฑ ๊ฑฐ๋ถ ๋ฐ์ ์ ์ด ๋ฐ ์ด์ ๋๊ธฐ์ ์์กด ํ๋ฅ ๊ณก์ ์ ํ๊ดด์ ์ค์ผ์ผ์ ์๋ฆฝ๋ ์ธํฌ ์์ง๋์ด๋ง ๋ฉด์ญ ์ ์ด ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ๊ฐ๋ํ ๊ฒฐ๊ณผ, ๊ธฐ์ฑ ํํ์ ๋ฉด์ญ์ต์ ์ ๋ชจ๋ธ์ ๋ถ์์ฑ ์ฅ๋ฒฝ์ ์๋ฒฝํ ์ํํ๋ DSA ํด๋ฆฌ์ด๋ฐ์ค ๊ฐ์๋์ ์ฅ๊ธฐ ์์ฐฉ ์ ํจ ๋๋ ์ฑ๊ณผ๋ฅผ ๋์ถํ์ต๋๋ค. CAR T-์ธํฌ๊ฐ ๊ณจ์ ๋ฐ ๋ง์ด ๋ฆผํ ์กฐ์ง ๊น์์ด ์นจ์คํ์ฌ ํญ์ฒด ๋ถ๋น ์ธํฌ๋ฅผ ํ์ ์ฌ๋ฉธ์ํค๊ณ ๋ฉด์ญ ์ฒด๊ณ๋ฅผ ํ์ด์ ๋ฒ ์ด์ค๋ผ์ธ ์ํ๋ก ์์ ๋ฆฌ์ (Reset)ํ๋ ํ์ ์จ ์์๋ฅผ ์ต์ ํํ์ง์. ์ด๋ฅผ ํตํด ์ด์ ์งํ ์ด๋ฐ๋๋ ์์์ฑ ๋ณด์ฒด ํ์ฑํ ๊ฒฝ๋ก ๋ฐ ํ๊ด ๋ดํผ ์ธํฌ ํ์ฐ ์ ๋ ์๋ ์์๋ฅผ ์์ฒ ๋ฐฐ์ ํ๋ ์ ์ฐ ์ฌ๊ณผ ์์ง์ ํ๋ณดํ์ผ๋ฉฐ, ๊ณ ๊ฐ์ ํ์๊ฐ ์ฅ๊ธฐ์ ๊ธฐ์ฆ ์ฅ๊ธฐ ์์ฉ์ฑ๊ณผ ์ง์ง ํญ์์ฑ์ ์์ ์ ์ผ๋ก ์์จ ์กฐ์จํ ์ ์๋ ๊ณ ํด์๋ ๋ฐฑ๋ณธ์ ๋ง๋ จํ๋ต๋๋ค. ## ์ ๋ง: ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์ด์ ๋ฉด์ญํ ํ์ค ํ๋ฆฝ๊ณผ ์ฐจ์ธ๋ ๊ธ๋ก๋ฒ ์์ ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ ์๋ฆฝ ๋ณธ ์ธํฌ์ ์ ํ ๋ฐ ์ ๋ฐ ์ด์์ํ ํตํฉ ๋ฐ์ดํฐ ๋ฐฑ์๋ ์ฅ๊ธฐ ์ด์ ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค๋ฅผ ๋จ์ ์ฌํ ๋ฉด์ญ ์ต์ ์ฒด๊ณ์์ '์๊ฐ CAR T-์ธํฌ์ ๋์ ํด๋ก ํ์ฅ ํ ์๋ฅผ ์ ์ฐ ์กฐ์จํ์ฌ ์์ฉ์ฒด ๊ฑฐ๋ถ ์ฅ๋ฒฝ์ ์ ์ ์๊ฑฐํ๋ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ํ๊ฐ์ ์ธํ๋ผ'๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํ์ต๋๋ค. ํฅํ ๋๊ท๋ชจ ํ์ถฉ ์์ ๋ฐ ๋ค๊ธฐ๊ด ์์ 2/3์ ์งํ ์ ํผํ์์ ํ์ฑ์ ์ ํ์ ๋ฉด์ญ ์ธํฌ ์นจ์ค ์ญ์น ์์น๋ฅผ ๋ณด์ ๊ณ์๋ก ์ฐ๋ํ์ฌ ๋ฐฐ์น ๊ฐ์ ์ฝ๋ฌผ ๋์ฌ ์๋๋ก ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๋ ์ ์ฐ ํด์๋ฅผ ์๋ฒฝํ ๊ตฌ์ถํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ด์์. ํ๋ฆฝ๋ CAR T ๋งค๊ฐ ํญ์ฒด ๊ฐ์ ํํ ์์๋ ํฅํ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ์ฐจ์ธ๋ ์ค๊ฐ๋ ธ์ด๋ ๋๋ฐ์ง๋จ(CDx) ํ๋ซํผ ๋ฐ cGMP ์์ ๊ฐ๋ ์ธํ๊ฐ ํ๋ ํ๋ฅ ์ ๊ทน๋ํํ ๋ง์คํฐ ์์ฐ์ด๋๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ์ ๋ฉด์ญ์ ์ ํ์ ๋ฐ๊ฒฌ์ ์ด๋ก ์ ์ธ ์ฅ๊ธฐ ๊ฑฐ๋ถ ๊ธฐ์ ํ๊ตฌ๋ฅผ ๋์ด ์ค์ ๊ธ๋ก๋ฒ ์ธํฌ์น๋ฃ์ ๊ณต๊ธ๋ง๊ณผ ์ฐจ์ธ๋ ์ ๋ฐ ์ํ ๋น์ฆ๋์ค ๋ผ์ธ์ ์ง์ ๊ฐ๋๋ฉ๋๋ค. ๋จผ์ ํ์์ ์ฒด๋ด ๋ฆผํ ์กฐ์ง ๋ด๋ถ์์ HLA ํญ์ฒด ํญ์ฃผ๋ก ๋ํ๋๋ ์ด์ ๊ฑฐ๋ถ ์๋คํฑ์ค๋ฅผ ํ์ด์ฌ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ์ผ๋ก ์ฆ๊ฐ ์ค์บํจ์ผ๋ก์จ ๊ณ ์ง์ ์ธ ๊ต์ฐจ์ํ ๋ถ์ ํฉ ํ์ ์ ๊ตฌ๊ธฐ์ ์๊ฐ์ ๊ณต๋ฐฑ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์์ฒ ์๊ฑฐํ๊ณ ๊ฐ์ญ์ ์ด์ ์ฅ๊ธฐ ์ํผ ์ธํฌ ๋ณดํธ ์ ์ด ํด์๋ฅผ ์ฌ์ํฉ๋๋ค. ์ด์ ๋์์ CAR T ํด๋ก ์ฆ์ ๋ฐ์ดํฐ์ ์ด ์ง๋์ฑ๋ ์คํ์์ค ๋๊ท๋ชจ ์ ์ ์ฒด ๋ฐ์ดํฐ๋ฒ ์ด์ค ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ์์ ์ํ ์ค๊ณ ์ ์์์ฑ ํ๊ฒฝ์ ๊ต๋ ๋ณ์๋ฅผ ๊ฐ์ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ํ๊ณ ๋ชฉ์ ์น๋ฃ ์ธํฌ์ ์ฒด๋ด ์ ํจ ๋ถ๋น ๋๋๋ฅผ ์ค์๊ฐ ์ญ์ฐํด๋ด๋ ์ค๊ฐ๋ ธ์ด๋ ๋๋ฐ์ง๋จ ํจ๋ ์ธํฐํ์ด์ค๊ฐ ์คํ๋ฉ๋๋ค. ๋์๊ฐ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ์ฐจ์ธ๋ ํ์ ์ ์ ์ ์น๋ฃ์ ๋๊ท๋ชจ ํ๊ฐ ์์ ์งํ ์ ํผํ์์ ํ์ฑ์ ์ ํ์ ๋ฉ๋ชจ๋ฆฌ T ์ธํฌ ๋ถํ ์ญ์น ์์น๋ฅผ ๋ณด์ ๊ณ์๋ก ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ํผํ์ ๊ตฐ๊ฐ ์ฝ๋ฌผ ๋์ฌ ์๋๋ก ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๊ณ ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ํ๊ฐ ๊ธฐ๊ด์ IND ๋ฐ cGMP ์์ ๊ฐ๋ ์ธํ๊ฐ ํ๋ ํ๋ฅ ์ ๊ทน๋ํํ๋ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.

1. mRNA ๋ฐฑ์ ์ ๋ด์์ ๋ฉด์ญ์์ฑ ๋ ธ์ด์ฆ์ ํ์์ฑ ๊ธฐ๋ ์งํ์ ๋ด ์์ ์ฑ ๊ท๊ฒฉ์ ์ฅ๋ฒฝ ์ฝ๋ก๋19(COVID-19) mRNA ๋ฐฑ์ ์ ์ค์ฆ ๊ฐ์ผ๋ฅ ๊ณผ ์ฌ๋ง ์ํ์ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ํํฅ ํด๋จํํ๋ฉฐ ๊ณต๊ณต ๋ณด๊ฑด ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค ์ฌ์์ ์ง๋ํ ๊ธฐ์ฌ๋ฅผ ํด์์ด์. ํ์ง๋ง ์ง์ง๋๋ ธ์ ์(LNP) ํ์ด๋ก๋์ ๊ฐ๋ฅ ํต์ฐ ์ฑ๋ถ์ด ์ฒด๋ด ๋์ ํ ์ ๋ํ๋ ๊ธ๊ฒฉํ ๋ฉด์ญ์์ฑ(Immunogenicity) ํ์ค๋, ์ผ๋ถ ๊ธฐ์ ํ์์ฑ ๊ธฐ๋ ์งํ ํ์๊ตฐ์์ ํธํก๊ธฐ ์ฆ์์ ๊ธ๊ฒฉํ ๋ค์ด๊ทธ๋ ์ด๋์ํค๋ ๊ฐ์ญ์ ๋ถ์์ฉ ์ฌ๊ฐ์ง๋๋ฅผ ํ์ฑํ์ง์. ํนํ ์ฒ์(Asthma) ๋ฐ ๋ง์ฑ ํ์์ฑ ํ์งํ(COPD) ํ์๋ค์ ๊ฒฝ์ฐ ๋ฐฑ์ ์ ์ข ํ ๋ฐ์ํ๋ ๊ธฐ๋ ๊ณผ๋ฏผ์ฑ ๊ธ์ฑ ์ ํ(Acute exacerbation) ๋ฉ์ปค๋์ฆ์ ์ ๋ ํ๊ฐํ ์ค์ ์ ์์ ๋ฐ ์์ ๋ฐ์ดํฐ ์ธํธ๊ฐ ๋ถ์กฑํ์ด์. ์์ ํ์ฅ์์ "๋ฐฑ์ ์ด ๊ณผ์ฐ ์์ ํ๊ฐ?"์ ๋ํ ํ์ฆ์ ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ์ ์ํ์ง ๋ชปํ๋ ์ ์ ๊ณ ์ํ๊ตฐ ํผํ์๋ฅผ ์๋ฐฉ ์ธต๋ณํํ๋ ์ ๋ฐ ์ํ ํ์ดํ๋ผ์ธ ์๋ฆฝ์ ์ค๋ ๋ณ๋ชฉ์ด์๋ต๋๋ค. 2. 13๊ฐ ๊ธฐ๊ด ๋ค๊ธฐ๊ด ์ญ์ฌ์ ์ฝํธํธ ๊ฐ๋: ๋ค๋ณ๋ ๋ก์ง์คํฑ ํ๊ท๋ฅผ ํตํ ์ํ ์์ธ ํ์ ๋์ ์ผ๋ณธ ๋ด 13๊ฐ ์ฃผ์ ์๋ฃ ๊ธฐ๊ด์ด ์ฐธ์ฌํ ๋ณธ ๋ค๊ธฐ๊ด ์ญ์ฌ์ ์ฝํธํธ ์ฐ๊ตฌ(Multicenter historical cohort study)๋ ์ด๋ฌํ ์ง๋จ ๊ณต๋ฐฑ์ ๋ฌด๋ ฅํํ๊ธฐ ์ํด ์ฒ์, COPD ๋ฐ ์ฒ์-COPD ์ค๋ณต ์ฆํ๊ตฐ(ACO) ํผํ์ 455๋ช ์ ์ ์ฐ ์์ ๋ฐ์ดํฐ๋ฅผ ์ ๋ฉด ํด๋ ํ์ด์. ์ฐ๊ตฌํ์ ๋ฐฑ์ ์ ์ข ํ 1์ฃผ์ผ ์ด๋ด์ ํธํก๊ธฐ ์ฆ์์ด ๋น์ ์์ ์ผ๋ก ์คํ์ดํฌ๋๋ ์๊ณ๊ฐ์ '๋ฐฑ์ ์ฐ๊ด ์ ํ(Vaccine-associated exacerbation)'๋ก ์๋ฆฌ ์ ์ํ์ง์. ์์ง๋ ์ธ๊ตฌํต๊ณํ์ ์งํ, ํ๊ธฐ๋ฅ ์์ฒด ๊ณ์, ์ค๋ฏน์ค ๋ฐ์ด์ค๋ง์ปค ํ๋ ฌ์ ๋ค๋ณ๋ ๋ก์ง์คํฑ ํ๊ท ๋ถ์(Multivariate logistic regression) ๊ณต๊ฐ์ ์ฃผ์ ํ ๊ฒฐ๊ณผ, ์ฒ์ ํ์๊ตฐ์ด COPD ํ์๊ตฐ ๋๋น 14.5%๋ผ๋ ์ ์๋ฏธํ๊ฒ ๋ถ๊ท ํ์ ์ธ ์ ํ ๋ฐ์๋ฅ ์ ๋ํ๋ด๋ ์ ์ -ํํํ ์ธ๊ณผ ๊ตฌ์กฐ๋ฅผ ์ต์ด๋ก ์ค์ฆํด๋๋ต๋๋ค. 3. ์ ์ ์กฐ์ ๋ถ๋์ฑ ์ํ ํผ ์ฒ์ ๊ฐ์ธํธ์ ๋น์ ํ์ ๋ฉด์ญ ๊ฐ์์ฑ ์คํํธ๋ผ ๊ท๋ช ์ค๋ฏน์ค ํ๋กํ์ผ๊ณผ ์ค๋ฌธ ๋ฐ์ดํฐ ํ ์๋ฅผ ์ญํ ์ถ์ ํ ๊ฒฐ๊ณผ, ์ ์ฒด ํ์์ฑ ์งํ์ ๋ด๋ถ์์๋ ํน์ ์ํ ์ธ์๊ฐ ๊ฒฐํฉํ ๋ ์ ํ ํ๋ฅ ๊ณก์ ์ด ๊ธฐํ๊ธ์์ ์ผ๋ก ํญ์ฃผํจ์ด ์ฆ๋ช ๋์์ด์. 4. ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ํธํก๊ธฐ ์๋ฐฉ ์ํ ํ์ค ํ๋ฆฝ๊ณผ ๋์งํธ ํฌ์ค์ผ์ด ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ ๊ท๊ฒฉํ ๋ณธ ๋ฒ์ญ ์ํ ๋ฐ ์์คํ ๋ฉด์ญํ ํตํฉ ๋ฐ์ดํฐ ๋ฐฑ์๋ ๋ฐฑ์ ์ ํ ํ์ ๊ด๋ฆฌ ํ์ค์ ๋ฌด์กฐ๊ฑด์ ์ธ ํฌ์ฌ ๋ฐฉ์์์ '๊ฐ์ธ์ ๊ธฐ์ ์งํ ์ ์ด๋ ฅ ์ ํจ ๋๋๋ฅผ ์ ์ฐ ์ฌ๊ณผํ๋ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ๋ง์ถคํ ๊ด๋ฆฌ ์ธํ๋ผ'๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํ์ด์. ๊ณ ์ํ ํผํ์๊ตฐ์ ์ธ์ค๋ฆฌ์ฝ(In silico) ๊ณต๊ฐ์์ ์ ์ ์ค์ฝ์ด๋งํ์ฌ ๋ฐฑ์ ์ ์ข ์ ๊ธฐ์ ์ฒ์ ์กฐ์ ์ ์ต์ฐ์ ์ผ๋ก ์ ๋ํ๋ ๋์งํธ ํฌ์ค์ผ์ด ๋๋ฐ์ง๋จ(CDx) ํ๋กํ ์ฝ์ ํ์ค ๋ฐฑ๋ณธ์ ํ๋ณดํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ด์์. ์๋ฆฝ๋ ๋ค๊ธฐ๊ด ์ฝํธํธ ๋ ์ง์คํธ๋ฆฌ ์์น(UMIN000049011)๋ ํฅํ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ์ฐจ์ธ๋ ํก์ ํ ํต์ฐ ์น๋ฃ์ ๋ฐ mRNA ์ ๋ฌ์ฒด R&D ๋ผ์ธ์์ ์์ ์ํ ์ฑ๊ณต ํ๋ฅ ์ ๊ทน๋ํํ ๋ง์คํฐ ๋ ํผ๋ฐ์ค๋ก ๊ฐ๋๋ ์์ฐ์ด๋๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ์ ์ ์ฐ ์ํ์ ๋ฐ๊ฒฌ์ ์ด๋ก ์ ์ธ ๊ธฐ์ ์ถ์ ์ ๋์ด ์ค์ ๊ธ๋ก๋ฒ ๋ฐ์ด์ค ์์ฝํ ๊ณต๊ธ๋ง๊ณผ ๋ง์ถคํ ํธํก๊ธฐ ํด๋ฆฌ๋ ๋น์ฆ๋์ค ๋ผ์ธ์ ์ง์ ๊ฐ๋๋ฉ๋๋ค. ๋จผ์ ์ฒ์ ํ์์ ๋ฐฑ์ ์ ์ข ์ ๋ฐ์ํ๋ ๊ธฐ๋ ์ผ์ฆ ํญ์ฃผ ํ์์ ํ์ด์ฌ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ์ผ๋ก ์ฆ๊ฐ ์ค์บํจ์ผ๋ก์จ ๊ณ ์ง์ ์ธ ์ ์ข ํ ๊ธ์ฑ ์ ํ ์ ๊ตฌ๊ธฐ์ ์๊ฐ์ ๊ณต๋ฐฑ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์์ฒ ์๊ฑฐํ๊ณ ๋ง์ฑ ๊ธฐ๋ ์งํ ๋ฐ๋ณ ๊ณก์ ์ ๊ฐ์ญ์ ์ ์ด ํด์๋ฅผ ์ฌ์ํฉ๋๋ค. ์ด์ ๋์์ ๋ค๊ธฐ๊ด ์ฝํธํธ ์คํ์์ค ๋ฐ์ดํฐ๋ฒ ์ด์ค ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ์์ ์ํ ์ค๊ณ ์ ์์์ฑ ์ ์ ์ ํ๊ฒฝ์ ๊ต๋ ๋ณ์๋ฅผ ๊ฐ์ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ํ๊ณ ๋ชฉ์ ๋์ฌ ์กฐ์ ์ ์ ํํฌ ๋ด ์ ํจ ํก์ ๋๋๋ฅผ ์ค์๊ฐ ์ญ์ฐํด๋ด๋ ์ค๊ฐ๋ ธ์ด๋ ๋๋ฐ์ง๋จ ํจ๋ ์ธํฐํ์ด์ค๊ฐ ์คํ๋ฉ๋๋ค. ๋์๊ฐ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ์ฐจ์ธ๋ ํธํก๊ธฐ ํ๊น mRNA ๋ฐฑ์ ๋ฐ ์น๋ฃ์ ๋๊ท๋ชจ ํ๊ฐ ์์ ์งํ ์ ํผํ์์ ๊ธฐ์ Th2 ๋ฉด์ญ ๋ฐํ ์ญ์น ์์น๋ฅผ ๋ณด์ ๊ณ์๋ก ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ํผํ์ ๊ตฐ๊ฐ ์ฝ๋ฌผ ๋์ฌ ์๋๋ก ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๊ณ ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ํ๊ฐ ๊ธฐ๊ด์ IND ๋ฐ ๋๋ฐ์ง๋จ(CDx) ์ธํ๊ฐ ์น์ธ ํ๋ฅ ์ ๊ทน๋ํํ๋ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.

1. ํ๋์ฅ๋ฒฝ๊ณผ ๋ฉด์ญ ์ต์ ๋ฏธ์ธํ๊ฒฝ์ด ์ ๋ํ๋ ๊ต๋ชจ์ธํฌ์ข ์น๋ฃ์ ๋ณ๋ชฉ ๊ต๋ชจ์ธํฌ์ข (Glioblastoma, GBM)์ ์ค์ถ์ ๊ฒฝ๊ณ์์ ๋ฐ์ํ๋ ๊ฐ์ฅ ๊ณต๊ฒฉ์ ์ด๊ณ ์น๋ช ์ ์ธ ์ ์ฑ ์ข ์์ด์์. ๊ธฐ์กด ํ์ค ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ธ ์ธ๊ณผ์ ์ ์ ์ , ๋ฐฉ์ฌ์ ์๋ฒ, ํ ๋ชจ์กฐ๋ก๋ง์ด๋(TMZ) ํํ์๋ฒ์ ๋ณํํ๋๋ผ๋ ๋๋ค์์ ์ฝ๋ฌผ์ด ํ๋์ฅ๋ฒฝ(BBB)์ ํต๊ณผํ์ง ๋ชปํด ์ ํจ ๋๋ ๋๋ฌ์ ์คํจํ๋ ์ฌ๊ฐ์ง๋๊ฐ ์์กดํ์ง์. ๋์ฑ์ด GBM ๋ด๋ถ์ ์ข ์๋ฏธ์ธํ๊ฒฝ(Tumor microenvironment, TME)์ ๋ฉด์ญ ์ธํฌ์ ํ์ฑ์ ์ ๋ฉด ์ฐจ๋จํ๋ ๊ฐ๋ ฅํ ๋ฉด์ญ ์ต์ ์ํ๋ฅผ ์ ์งํ์ฌ ์น๋ฃ ์ ํญ์ฑ์ ์ ๋ํด ์์ต๋๋ค. ์ข ์ ๊น์์ด ๋ฉด์ญ ํ์ฑ ๋ฌผ์ง์ ์ ํ์ ์ผ๋ก ์ง์ ๋ฐฉ์ถํ๋ Carrier ์์คํ ์ด ๋ถ์ฌํ๋ ์ ์, ํ์์ ์ํ ๊ณก์ ์ ๋ฐ์ ์ํค์ง ๋ชปํ๊ณ ์น๋ฃ ๋ฆฌ๋ ํ์์ ์ ์ฒด์ํค๋ ๊ณ ์ง์ ์ธ ๊ณตํ์ ๋ณ๋ชฉ์ด์๋ต๋๋ค. 2. ์ ์ ์ฒด ๊ต์ ์๊ฐ ์ค๊ธฐ์ธํฌ ์์ก์ฒด ์ค๊ณ: IFN-ฮฑ ์ ์ ์ ์นด์ธํธ์ ํ์ฅ ๋ํน ์ค์ฆ ์ง๋ 6์ 1์ผ Nature Medicine์ ์ ๊ฒฉ ๊ฒ์ฌ๋ ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ์ด ์์ก ํ๊ณ์ ๋ฉด์ญ ๋ง๋น ์ฅ๋ฒฝ์ ๋ฌด๋ ฅํํ๊ธฐ ์ํด ํ์ ๋ณธ์ธ์ ์ ์ ํ ์ ๋ ์๊ฐ(Autologous) ์ค๊ธฐ์ธํฌ ๋ฐฑ๋ณธ์ ์ธํฐํ๋ก -ฮฑ(IFN-ฮฑ) ์ ์ ์๋ฅผ ์ฝ์ ํ์ฌ ์์ธํฌ ์ข์๋ก ์ง๋ฐฐ์กํ๋ ์ด์ํ ์ ์ ์ ์น๋ฃ ํ๋ซํผ์ ์ ๋ฉด ๊ฐ๋ํ์ด์. ์ฐ๊ตฌํ์ ์ค๊ธฐ์ธํฌ ๊ณ ์ ์ ์ข ์ ์นํ์ฑ(Tumor-homing) ์นด์ด๋คํฑ์ค๋ฅผ ์ธ์ค๋ฆฌ์ฝ ๊ณต๊ฐ์์ ๋ชจ๋ธ๋งํ์ฌ ์์ก์ฒด์ ๋๋ ์นจํฌ ํจ์จ์ ์ต์ ํํ์ง์. ์ ๊ท ์ง๋จ๋ 24๋ช ์ GBM ํ์๋ฅผ ๋์์ผ๋ก ์ํํ ์์ 1/2์ ์ค๊ฐ ๋ถ์ ๊ฒฐ๊ณผ, ์ฃผ์ ๋ ์ค๊ธฐ์ธํฌ๊ฐ ํ์ ๋ฏธ์ธํ๊ฒฝ ๋ด๋ถ๋ก ์์ ์ ์ผ๋ก ์ ์ฐฉ(Engraftment)ํ์ฌ ์ฃผ๋ณ ์กฐ์ง ์ ์ ๋ ์ฑ ์ค์ผ ์์ด ์ ์ ํ๋ญ์ค๋ฅผ ์ ์งํ๋ ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ์ ์๋ฒฝํ ์ฆ๋ช ํด๋๋ต๋๋ค. 3. ์ข ์๋ฏธ์ธํ๊ฒฝ ๋ด ๋ฉด์ญ ์ฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐ ์ ๋ ๋ฐ ๊ฑฐ์ ์นด์ด๋คํฑ์ค ๋ฐ์ ์ฒด๋ด๋ก ์ด์๋ ์ ์ ์ฒด ๋ณด์ ์ค๊ธฐ์ธํฌ๊ฐ ๊ตญ์ ์์ญ ๋ด์ ์ธํฐํ๋ก -ฮฑ ํ์ผ๋ก๋๋ฅผ ์ง์ ๋ฐฉ์ถํจ์ ๋ฐ๋ผ, ์ต์ ๋์ด ์๋ ์ ์ฒ ๋ฐ ํ์ฒ ๋ฉด์ญ ์ธํฌ ๊ฐ๊ณ์ ํ์ฑ ์ญ์น ์ค์ฝ์ด๊ฐ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ๋ณ๋๋์์ด์. - ํ์ ๋ฉด์ญ ์ธํฌ ํ์ฑํ: ๋ฏธ์ธํ๊ฒฝ ๋ด์ ์นจ์ค๋ ์์ง์์ธํฌ์ ํญ์ ์ ์ ๋ฅ๋ ฅ์ด ๊ฐ์ญ์ ์ผ๋ก ๋ณต์๋๊ณ T์ธํฌ์ ์ข ์ ์ด์ ์ด๋งค ํ์ ์จ ์๋๊ฐ ๊ธ๊ฒฉํ ์ํฅ ์กฐ์จ๋์์ต๋๋ค. - ๋ฉด์ญ ์ฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐ(Immune reprogramming): ์์ธํฌ๊ฐ ๊ตฌ์ถํ ๋ฉด์ญ ํํผ ์ฅ๋ฒฝ์ด ๋ถ๊ดด๋๋ฉด์ ์์์ฑ ์ต์ ์ ํธ ๋ ธ์ด์ฆ๊ฐ ๋ฒ ์ด์ค๋ผ์ธ ์ดํ๋ก ๊ฒฉ๋ฆฌ ์ฐจ๋จ๋๋ ํํ ๋ณํ ํ ์๊ฐ ์ค์ฆ๋์์ต๋๋ค. 4. ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ํ์ด๋ธ๋ฆฌ๋ ๋ฉด์ญ ํญ์ ํ์ค ํ๋ฆฝ๊ณผ ์ฐจ์ธ๋ IND ์์ ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ ์๋ฆฝ ๋ณธ ์์คํ ์ ๊ฒฝํ ๋ฐ ์ธํฌยท์ ์ ์ ์น๋ฃ์ (CGT) ํตํฉ ๋ฐ์ดํฐ ๋ฐฑ์๋ GBM ์น๋ฃ ํ์ค์ ๋จ์ ํํ์ ์ธํฌ ์ฌ๋ฉธ ๋ฐฉ์์์ '์๊ฐ ์ค๊ธฐ์ธํฌ์ ์์ก ์ฑ๋ฅ๊ณผ ์ฌ์ดํ ์นด์ธ ๋ฉด์ญ ํ์ฑ ํ์ค๋ฅผ ๋์ฐ ์กฐ์จํ๋ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์ ์ธํฌ ์ ํด ์ธํ๋ผ'๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํ์ด์. ํฅํ ๋๊ท๋ชจ 2/3์ ์์ ๊ฐ๋ ์ ๋ค๋ฅธ ๋ฉด์ญ ์ฒดํฌํฌ์ธํธ ์ต์ ์ (Anti-PD-1 ๋ฑ)์์ ๋ณ์ฉ ๊ฒฐํฉ ์์ ์๋์ง๋ฅผ ์ฐ์ฐํ์ฌ ์๋์ง ๋ณด์ ๊ณ์๋ฅผ ์๋ฆฝํ๋ ์ ์ฐ ํด์๋ฅผ ๊ตฌ์ถํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ด์์. ํ๋ฆฝ๋ IFN-ฮฑ ์ ์ ์ฒด ์ ์ฐฉ ์๋๋ก ์์น๋ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ํ๋ฆฌ๋ฏธ์ ํญ์ CGT ์ ์ฝ R&D ๋ผ์ธ์์ CMC(ํํยท์ ์กฐยทํ์ง๊ด๋ฆฌ) ์ ํจ ์๊ณ๊ฐ์ ์ ์ ๊ณ์ฐํ๋ ์ฐ์ฐ ๋ฐฑ๋ณธ์ด ๋๋ฉฐ, ๊ธ๋ก๋ฒ ์ธํ๊ฐ ์น์ธ ํ์๋ผ์ธ์ ๊ธฐํ๊ธ์์ ์ผ๋ก ๋จ์ถ์ํฌ ๋ง์คํฐ ์์ฐ์ด๋๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ์ ์ธํฌ ์ ์ ํ์ ๋ฐ๊ฒฌ์ ์ด๋ก ์ ์ธ ํจ๋ฌ๋ค์ ์ ํ์ ๋์ด ์ค์ ์ค๊ธฐ์ธํฌ ์น๋ฃํ ๊ณต๊ธ๋ง๊ณผ ์ฐจ์ธ๋ ์ ๋ฐ ํญ์ ๋น์ฆ๋์ค ๋ผ์ธ์ ์ง์ ๊ฐ๋๋ฉ๋๋ค. ๋จผ์ ํ์์ ๋๊ฐ๊ณจ ๋ด๋ถ์์ ์ข ์ ์ธํฌ๊ฐ ์ ๋ํ๋ ๊ธฐ์ ๋ฉด์ญ ์ต์ ์๋คํฑ์ค๋ฅผ ํ์ด์ฌ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ์ผ๋ก ์ฆ๊ฐ ์ค์บํจ์ผ๋ก์จ ๊ณ ์ง์ ์ธ GBM ์ฌ๋ฐ ์ ๊ตฌ๊ธฐ์ ์๊ฐ์ ๊ณต๋ฐฑ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์์ฒ ์๊ฑฐํ๊ณ ๊ฐ์ญ์ ๋ ์กฐ์ง ์ธํฌ ๋ณดํธ ํด์๋ฅผ ์ฌ์ํฉ๋๋ค. ์ด์ ๋์์ ์๊ฐ ์ค๊ธฐ์ธํฌ์ ๋ ๋ด ์ด๋ ์๋๋ก ๋ฐ์ดํฐ๊ฐ ์ง๋์ฑ๋ ์คํ์์ค ํ๋กํ ์ค๋ฏน์ค ๋ฐ์ดํฐ๋ฒ ์ด์ค ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ์์ ์ํ ์ค๊ณ ์ ์์์ฑ ์ ์ ์ ํ๊ฒฝ์ ๊ต๋ ๋ณ์๋ฅผ ๊ฐ์ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ํ๊ณ ๋ชฉ์ ์น๋ฃ์ ์ ๋์ข ์ ์กฐ์ง ๋ด ์ ํจ ๋ฐฉ์ถ ๋๋๋ฅผ ์ค์๊ฐ ์ญ์ฐํด๋ด๋ ์ค๊ฐ๋ ธ์ด๋ ๋๋ฐ์ง๋จ ํจ๋ ์ธํฐํ์ด์ค๊ฐ ์คํ๋ฉ๋๋ค. ๋์๊ฐ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ํ์ ๋์งํ ์ธํฌ์น๋ฃ์ ๋๊ท๋ชจ ํ๊ฐ ์์ ์งํ ์ ํผํ์์ ํ์ฑ์ ์ ํ์ ๋ฉด์ญ ์ธํฌ ์นจ์ค ์ญ์น ์์น๋ฅผ ๋ณด์ ๊ณ์๋ก ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ํผํ์ ๊ตฐ๊ฐ ์ฝ๋ฌผ ๋์ฌ ์๋๋ก ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๊ณ ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ํ๊ฐ ๊ธฐ๊ด์ IND ์น์ธ ๋ฐ cGMP ์์ฐ ์ธํ๊ฐ ํ๋ ํ๋ฅ ์ ๊ทน๋ํํ๋ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.

1. ์์ ์ ์ํ ์์ธก์ ๋๊ด๊ณผ ๋ด์์ ์ ์ ๋ณ์ด ํ์์ ๋ฐ์ดํฐ ๋ณ๋ชฉ ์์ ํ์์๊ฒ์ ์ ์ํ์ ๋ฐ๋ณ ์ ์ ๋ฏธ๋ฆฌ ์๊ธฐ๋ ๋งค์ฐ ํ๋ค์์ด์. ํนํ ์ด๋ค ์ ์ ์ ์์ธ์ด ์ ๋ฐ์ ๋ฆฌ์คํฌ๋ฅผ ๋์ด๋์ง ๋ช ํํ ์ธ๊ณผ๊ด๊ณ๊ฐ ํ์ ๋์ง ์์์ฃ . ๊ธฐ์กด ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ์ฑ์ธ ์ ์ค์ฌ์ ๋ฐ์ดํฐ ์ธํธ์ ์น์ฐ์ณ ์์๊ธฐ ๋๋ฌธ์, ์์ ํน์ด์ ์ธ ์ ์ ์ฑ ์ข ์ ๋ง์ปค๋ฅผ ์ ๋ํํ์ง ๋ชปํ๋ ์ฌ๊ฐ์ง๋๊ฐ ์์กดํ์ด์. ์ ์ ๋ถ์์ ํ์ํ ์ ์ธ๊ณ ๋๊ท๋ชจ ๋ฐ์ดํฐ๋ฒ ์ด์ค๊ฐ ๋ถ์กฑํ๋ ์ ์ ๋ง์ ๊ฐ์กฑ๋ค์ ๋ถ์์ ๋จ๊ฒ ๋ง๋ค์๊ณ , ํจ๊ณผ์ ์ธ ์กฐ๊ธฐ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ํ์ดํ๋ผ์ธ ์ค๊ณ๋ฅผ ๊ฐ๋ก๋ง๋ ์ค๋ ๊ฑธ๋ฆผ๋์ด์๋ต๋๋ค. 2. ๋๊ท๋ชจ ์ ์ ์ฒด ๋ถ์ ๊ฐ๋: ์์์ธํฌ๊ณ์ด ๋ณ๋ฆฌ์ฑ ๋ณ์ด์ ์์์ ์์ธ ์ ์ ์์ ์ฐ๊ด์ฑ ์ค์ฆ ์ง๋ 5์ 29์ผ Nature Medicine์ ๊ฒ์ฌ๋ ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ์ด๋ฌํ ๋ฐ์ดํฐ ์ฅ๋ฒฝ์ ๋ฌด๋ ฅํํ๊ธฐ ์ํด ์์ฒ ๋ช ์ ์์ ํ์๋ฅผ ๋์์ผ๋ก ๋๊ท๋ชจ ์ ์ ์ฒด ๋ถ์(Genomic analysis)์ ์ ๋ฉด ๊ฐ๋ํ์ด์. ์ฐ๊ตฌํ์ ์ ์ธ๊ณ ๋ฐ์ดํฐ๋ฒ ์ด์ค๋ฅผ ํ์ฉํด ํ์๋ค์ ๊ฒ๋ ์ ์ฒด๋ฅผ ์ ๋ฐ ์ค์บํ๊ณ , ๊ทธ ์์์ ์ ๋ฐ๋ณ์ ๋๋ผ์ด๋ธํ๋ ๋ณ๋ฆฌ์ฑ ์ ์ ๋ณ์ด(Pathogenic germline variants)๋ฅผ ์ฒด๊ณ์ ์ผ๋ก ์กฐ์ฌํ์ฃ . ๊ทธ ๊ฒฐ๊ณผ ์์์ ์์ธ ์ ์ ์(Pediatric cancer-predisposition genes) ๋ด์ ๋ณ์ด ์คํํธ๋ผ์ด ํฅํ 2์ฐจ ์ข ์ ๋ฐ์ ์ํ์ ํฌ๊ฒ ๋์ธ๋ค๋ ๊ฐ๋ ฅํ ํต๊ณํ์ ์ธ๊ณผ ์ฆ๊ฑฐ๋ฅผ ๋ง์นจ๋ด ๋ฐํ๋์ด์. 3. ๋ง์ถคํ ์์ ๊ฐ์ ํ๋ก๊ทธ๋จ ์๋ฆฝ๊ณผ ์ ์ ์๋ด ๊ฐ์น์ฌ์ฌ์ ํ์ฅ ์ ์ ํ์ ๋ณ์ด ๊ถค์ ์ ์ญํ ์ถ์ ํ ๊ฒฐ๊ณผ, ์๋ณ๋ ๊ณ ์ํ ๋ณ์ด ๋ง์ปค๋ค์ ์ผ๋ฐ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ์งํ๋ณด๋ค ํจ์ฌ ์ ์ ์ ์ผ๋ก ์ข ์ ๋ฐ์ ์ ํธ๋ฅผ ํฌ์ฐฉํ๋ ๋ฐ ์ฑ๊ณตํ์ด์. ์ด์ ์์ฌ๋ค์ ๊ฒ์ง ๊ฒฐ๊ณผ๋ฅผ ํ ๋๋ก ๊ฐ๋ณ ์์ด์ ์ ์ ์ ๊ฐ์์ฑ์ ๋ง์ถ ๋ง์ถคํ ๊ฐ์(Surveillance) ํ๋ก๊ทธ๋จ์ ์ ๋ฐํ๊ฒ ์ค๊ณํ ์ ์๊ฒ ๋์์ฃ . ์ํ ์ ๋ณด๋ฅผ ๊ฐ์กฑ๋ค์๊ฒ ํฌ์ฌํด ์๋ฐฉ ์ฐจ์์ ์กฐ์น๋ฅผ ์ทจํ๊ฒ ํจ์ผ๋ก์จ, ์ธํฌ ๋ ์ฑ์ด ๊ฐํ ์ฌํ ํํ์๋ฒ ๋์ ์กฐ๊ธฐ ๋ฐ๊ฒฌ ํ๋ฅ ์ ๊ทน๋ํํด ์์ด๋ค์ ์ฅ๊ธฐ์ ์ธ ์ถ์ ์ง์ ๋์ผ ์ ์๋ ๋ถ์ ์ง๋จ ํ์ค์ ํ๋ณดํ๋ต๋๋ค. 4. ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์ ์ ์ฒด ์คํฌ๋ฆฌ๋ ํ์ค ํ๋ฆฝ๊ณผ ์ฐจ์ธ๋ ์์ ์ข ์ํ ํจ๋ฌ๋ค์ ์ ํ ๋ณธ ์์คํ ์ข ์ํ ๋ฐ์ดํฐ ๋ฐฑ์๋ ์์ ์ ๋์ ๊ฑฐ๋ฐ๋ฆฌ์ค๋ฅผ ์ฌํ ์์ข ์ ๊ฑฐ ๋ฐฉ์์์ '์ ์ฒ์ ๊ฒ๋ ์ํธ ์ค์บ ๊ธฐ๋ฐ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์๋ฐฉ ์ธํ๋ผ'๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํ์ด์. ์์ผ๋ก๋ ๋ ๋ง์ ํฌ๊ท ์ ์ ์๋ฅผ ํฌํจํ ๊ณ ํด์๋ ์ง๋จ ํจ๋์ด ๊ฐ๋ฐ๋์ด ์ค์ ์์ ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ๊ท๊ฒฉํ๋ ์์ ์ด๊ฑฐ๋ ์. ์๋ฆฝ๋ ๋ณ์ด ์นจํฌ๋ ํ๋ ฌ ๋ฐ์ดํฐ๋ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ์์ ๋์น์ฑ ์งํ ํ์ดํ๋ผ์ธ R&D ๋ผ์ธ์์ ์์ ์ํ ํผํ์์ ์ ์ ์ ์์์ฑ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ํํฐ๋งํ๋ ์ ์ฐ ๋ณด์ ๊ณ์๋ก ์๋ํ๋ฉฐ, ๋ฏธ๋ ์๋ฐฉ ์ํ ์์ฅ์ ๊ฐ๋ฐ ๋ฆฌ๋ ํ์์ ํ์ ์ ์ผ๋ก ์์ถํ ๋ง์คํฐ ๋ ํผ๋ฐ์ค๋ก ๊ฐ๋๋ ์์ฐ์ด์์.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ์ ์ ์ ์ฒด ๊ณตํ์ ๋ฐ๊ฒฌ์ ์ด๋ก ์ ์ธ ํจ๋ฌ๋ค์ ์ ํ์ ๋์ด ์ค์ ์ค๊ธฐ์ธํฌ ์น๋ฃํ ๋ฐ ๋ฐ์ด์ค ์์ฝํ ์ฐ์ ๊ณผ ์ ๋ฐ ์ํ ์๋ฃจ์ ๋น์ฆ๋์ค์ ์ง์ ๊ฐ๋๋ฉ๋๋ค. ๋จผ์ ์์ ํ์ ์ฒด๋ด์์ ์ ์ฌ์ ์ํ ๋ณ์ด๊ฐ ๋ฐํ๋๋ ๊ธฐ์ ์ ํ์ด์ฌ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ์ผ๋ก ์ฆ๊ฐ ์ค์บํจ์ผ๋ก์จ ๊ณ ์ง์ ์ธ ์์์ ์กฐ๊ธฐ ์ง๋จ ๊ณต๋ฐฑ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์์ฒ ์๊ฑฐํ๊ณ ๋ง์ฑ ์ ์ฑ ์ข ์ ๋ฐ๋ณ ๊ณก์ ์ ๊ฐ์ญ์ ์ ์ด ํด์๋ฅผ ์ฌ์ํฉ๋๋ค. ์ด์ ๋์์ ๋ค์ค์ค๋ฏน์ค ๋ฐ์ดํฐ๋ฒ ์ด์ค ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ์์ ์ํ ์ค๊ณ ์ ์์์ฑ ์ ์ ์ ํ๊ฒฝ์ ๊ต๋ ๋ณ์๋ฅผ ๊ฐ์ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ํ๊ณ ๋ชฉ์ ์น๋ฃ์ ์ ๋๋ ๋ฐ ์ ์ ์ ํจ ์ ๋ฌ ๋๋๋ฅผ ์ค์๊ฐ ์ญ์ฐํด๋ด๋ ์ค๊ฐ๋ ธ์ด๋ ๋๋ฐ์ง๋จ(CDx) ํจ๋ ์ธํฐํ์ด์ค๊ฐ ์คํ๋ฉ๋๋ค. ๋์๊ฐ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌ์ ์ฐจ์ธ๋ ์๋ถ์ ๋ฐ ์ ์ ์ ์น๋ฃ์ ๋๊ท๋ชจ ํ๊ฐ ์์ ์งํ ์ ํผํ์์ ์์์ธํฌ๊ณ์ด ๋ณ์ด ์ญ์น ์์น๋ฅผ ๋ณด์ ๊ณ์๋ก ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ํผํ์ ๊ตฐ๊ฐ ์ฝ๋ฌผ ๋์ฌ ์๋๋ก ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๊ณ ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ๊ธฐ๊ด์ IND ๋ฐ ๋๋ฐ์ง๋จ ์ธํ๊ฐ ์น์ธ ํ๋ฅ ์ ๊ทน๋ํํ๋ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.

1. ๋์ฌ ํจ์ ๊ฒฐํ์ฑ GIST์ ์น๋ฃ ๊ณต๋ฐฑ๊ณผ ์ํผ์ ๋คํฑ ์จ์ฝ์ง ํญ์ฃผ์ ์ฌ๊ฐ์ง๋ ์์ฅ๊ด ๊ธฐ์ง ์ข ์(GIST)์ ๋๋ค์๋ KIT ๋๋ PDGFRA ์ ์ ์์ ํ์ฑํ ๋์ฐ๋ณ์ด์ ์ํด ๋๋ผ์ด๋ธ๋๋ฉฐ, ์ด๋งํฐ๋(Imatinib) ๋ฑ์ ํ์ค ํฐ๋ก์ ํค๋์ ์ต์ ์ (TKI)๋ฅผ ํตํด ์ฑ๊ณต์ ์ผ๋ก ํต์ ๋์ด ์์ต๋๋ค. ๊ทธ๋ฌ๋ ์ ์ฒด GIST์ ์ฌ๊ฐ์ง๋๋ก ์กด์ฌํ๋ ์์ ์ฐ ํ์์ํจ์ ๊ฒฐํํ(SDH-deficient) GIST๋ ์ธํฌ ๋ด ๋ฏธํ ์ฝ๋๋ฆฌ์ ๋์ฌ ํจ์์ธ SDH ๋ณตํฉ์ฒด์ ๊ธฐ๋ฅ ์์ค๋ก ์ธํด ์์ ํ ํ์ดํ ๋ณ๋ฆฌ ์๋คํฑ์ค๋ฅผ ๋ํ๋ ๋๋ค. ๋ฏธํ ์ฝ๋๋ฆฌ์ ๋์ฌ ๋ง๋น๋ก ๋์ ๋ ์์ ์ฐ(Succinate)์ ์ ์ฐ ํ์ฑ์ ์ ํ์ ๋ฆฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐ์ ์ ๋ํ์ฌ, ๋๋ฉํธํ ํจ์๋ฅผ ์นจ๋ฌต์ํค๊ณ ์ ์ ์ฒด ์ ๋ฐ์ ๊ณ ๋ ๋ฉํธํ ๋ฐ ์ํผ์ ๋คํฑ ์จ์ฝ์ง ํ์ฑํ๋ฅผ ์ ๋ฐํฉ๋๋ค. ๊ธฐ์กด ํ์ค TKI ํญ์์ ์ ๋ํด ์์ ํ ๋ถ์์ฑ(Refractoriness)์ ๋ณด์ด๋ ์ด ํฌ๊ท ์ํ์ ํ์์ ์์กด์จ์ ํ์ฐ์ํค๋ ์น๋ช ์ ์ธ ๊ธฐ์ ์ ๋ณ๋ชฉ์ด์์ต๋๋ค. 2. ๋ค๊ธฐ๊ด ์์ 2์ ํ๋ ์์ํฌ ๊ธฐ๋ฐ ๋ก๊ฐ๋ผํฐ๋(Rogaratinib)์ ๊ธฐ์ ์ ํ๊นํ ์ง๋ 5์ 26์ผ Nature Medicine์ ์ ๊ฒฉ ๊ฒ์ฌ๋ ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ์ด ์ ์ ์ ยท๋์ฌ์ ๋ณ๋ชฉ์ ๋ฌด๋ ฅํํ๊ธฐ ์ํด ๊ณ ํด์๋ '์ฌ์ ์์ธํฌ ์ฑ์ฅ์ธ์ ์์ฉ์ฒด(FGFR) ์ต์ ์ ๋ก๊ฐ๋ผํฐ๋(Rogaratinib)' ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ๊ฐ๋ํ ๋ค๊ธฐ๊ด ์์ 2์ ์ํ(Multicenter phase 2 trial) ๋ฐ์ดํฐ๋ฅผ ์ค์ฆํ์ต๋๋ค. ์ฐ๊ตฌํ์ SDH ๊ฒฐํ์ผ๋ก ์ธํด ์ ๋๋ ๊ณ ๋ ๋ฉํธํ ์ผ์์ง ์ํคํ ์ฒ ๋ด์์, ์์ธํฌ์ ์์กด์ ๋ ๋ฆฝ์ ์ผ๋ก ๊ฒฌ์ธํ๋ ์๋ฅ ์ ํธ์ถ์ผ๋ก FGFR ์์ฉ์ฒด๊ฐ ๊ณผํ์ฑํ๋์ด ์์์ ํฌ์ฐฉํด ๋์ต๋๋ค. ์ํผ์ ๋คํฑ ๋ณํ์ ์ง์ ์์ ํ๋ ๋์ , ๊ทธ ํ๋ฅ์์ ๋ฐ์ ์๊ทธ๋๋ง ํญ์ฃผ๋ฅผ ๋ํํ๋ FGFR ํฐ๋ก์ ํค๋์ ๋๋ฉ์ธ์ ์ ๋ฐ ํ๊ฒฉํ์ฌ ์ ํธ ์ ๋ฌ ์๋๋ก ์ ์์ฒ ํด๋จํํ๋ ์ฐํ ์ฐจ๋จ ์ ๋ต์ ์ ๋ฆฝํ์ต๋๋ค. [์ ํ/๊ตฌ์กฐ์ ์ ๋ณด: FGFR ์ต์ ์ ๋ก๊ฐ๋ผํฐ๋ ๋ถ์ ์ํคํ ์ฒ] 3. ๊ณ ํจ์จ ๊ฐ๊ด์ ๋ฐ์๋ฅ (ORR) ์ค์ฆ์ ํตํ ํ์ฑ์ ์ ํ์ ๋ฐ์ ๊ธฐ์ ์ ํํ์ ๊ฑฐ์ธ ๋ค๊ธฐ๊ด ์์ ์ฝํธํธ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ๊ฒฐ๊ณผ, ๋ก๊ฐ๋ผํฐ๋ ํฌ์ฌ๊ตฐ์ ์น๋ฃ ์ต์ ์ด ์ ๋ฌดํ๋ SDH-deficient GIST ํ์ ์ง๋จ ์ ๋ฐ์ ๊ฑธ์ณ ๊ธฐ๋๋ฅผ ๋ฐ์ด๋๋ ์๋์ ์ธ ์์์ ์ ํจ์ฑ(Encouraging clinical efficacy)์ ์ฆ๋ช ํ์ต๋๋ค. ๋ถ์์๋ฌผํ์ ์ญ์ถ์ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ํตํด '์ํผ์ ะฝะตะฝะพ๋ฏน ์ ์ฌ ํ์ฑํ ์ํ๊ฐ ์๋ถ์ ํฐ๋ก์ ํค๋์ ์ต์ ์ (TKI)์ ์ํด ์ญํ์ ์ผ๋ก ์ ์ด ๋ฐ ๊ฐ์ญ์ ์ํ๊ฐ ๊ฐ๋ฅํ๋ค'๋ ์ธ๊ณผ๊ด๊ณ๋ฅผ ์ธ๊ฐ ์์ ์์ค์์ ์ต์ด๋ก ์ค์ฆํด ๋ธ ๊ฒ์ ๋๋ค. ๋ก๊ฐ๋ผํฐ๋ ๋ณตํฉ์ฒด๋ ํ์ ์ข ์์ ์ธํฌ ์ฌ๋ฉธ ์๋๋ฅผ ๊ฐ์ํํ๋ ๋์์, ๊ธฐ์ง ์ธํฌ์์ ํฌ๋ก์คํ ํฌ๋ฅผ ์ฐจ๋จํ์ฌ ์ ๋ ๋ด์ฑ ๋ณ์ด์ ๋์ ์ญ์น(Threshold)๋ฅผ ๊ฐ์ ์ง์ฐ์ํค๋ ๋ ๋ณด์ ์ธ ๋ถ์ํ์ ํด์๋ฅผ ์ค์ฆํ์ต๋๋ค. 4. ๋์ฌ-ํ์ฑ์ ์ ๋๋ฐ์ง๋จ(CDx) ํ๋ซํผ ์๋ฆฝ ๋ฐ ์ฐจ์ธ๋ ํฌ๊ท ์์ข IND ์ธํ๊ฐ ๊ท๊ฒฉํ ๋ณธ ๋์ฌ ์ข ์ํ ๋ฐ ์์ ์ ์ ์ฒด ๋ฐ์ดํฐ ๋ฐฑ์๊ฐ ๊ธ๋ก๋ฒ ์ฐจ์ธ๋ ํญ์ ์ ์ฝ R&D ์ฐ์ ๊ณผ ๋ง์ถคํ ์ ๋ฐ R&D ๋น์ฆ๋์ค์ ๋์ง๋ ์ํฉํธ๋ ๋๋จํ ํ๊ดด์ ์ ๋๋ค. ํฌ๊ท ๋์น์ฑ ์์ข ์ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ๋จ์ ๋์ฐ๋ณ์ด ์ํ์ฑ(VCF) ์ฃผ์์์ '๋์ฌ ํจ์ ๊ฒฐ์-์ํผ์ ๋คํฑ ์คํํธ๋ผ ํตํฉํ ํ์ ๋งค์นญ ์ธํ๋ผ'๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ ๋๋ค. ๋ก๊ฐ๋ผํฐ๋์ ์๋ฆฌ์ ๊ฒฐํฉ ์นํ๋ ๋ฐ ๋ฐ์๋ฅ ๊ฐ์ค์น ๋ฐ์ดํฐ๋ ํฅํ ํํฐ์ด ์ ์ฝ์ฌ์ FGFR ๊ธฐ๋ฐ ์กฐํฉ ์ํฉ(Combination therapies) ๋์์ธ ์ ์คํ ํ๊น ์์์ฑ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ํํฐ๋งํ๋ ์ ์ฐ ์ฌ๊ณผ ์์ง์ ํ์ค์ด ๋ฉ๋๋ค. ์ด๋ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ ํ๊ฐ ์์ ๋ผ์ธ์์ ํผํ์ ์ ๋ฐ ์ธต๋ณํ(Precision stratification)๋ฅผ ์ ๋ํํ๊ณ , ๊ธ๋ก๋ฒ ๊ท์ ๊ธฐ๊ด(FDA ๋ฑ)์ ํฌ๊ท์์ฝํ(ODD) ์ง์ ๋ฐ ์ ์ ์น์ธ ํ์๋ผ์ธ์ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ๋จ์ถ์ํฌ ํต์ฌ ๋ง์คํฐ ๋ ํผ๋ฐ์ค๋ก ๊ฐ๋๋ ์์ฐ์ ๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ์ ๋์ฌํ์ ๊ฑฐ๋ํ ๋์ ์๋ '๋ฏธํ ์ฝ๋๋ฆฌ์ ํฌ๋ ์ค ํ๋ก(TCA) ํจ์ ๊ธฐ๋ฅ ํ์ฐ์ด ์ ๋ํ๋ ์ผ์์ง ํ ํด๋ก์ง ๊ต๋ ํ์์ ์ญํ์ ์ผ๋ก ์ฐํ ์ ์ดํ๋ ๋ฐฉ๋ฒ๋ก '์ ๋ค๊ธฐ๊ด ์์ ์คํฌ๋ฆฌ๋์ ํตํด ์๋ฆฌ์ ์ผ๋ก ์ ๋ ์ค์ฆํ ์ต๊ณ ๋ฑ๊ธ์ [- ์๋ช ์ ์ฝ๋] R&D ์์ฐ์ ๋๋ค. SDH ๊ฒฐ์ ๊ฐ๋์ ๋ฐ๋ฅธ FGFR ํ๋ฅ ํ ์ ์ ํธ ๋ณํ ๋ ๋ฒจ๊ณผ ๋ก๊ฐ๋ผํฐ๋ ๊ฒฐํฉ ์์ ์ธํฌ ์ฃผ๊ธฐ ์ฌ๋ฉธ ํ์ ์จ(Turnover rate) ์์๋ฅผ ํฌํจํ๊ณ ์์ด, ํฅํ AI ๊ธฐ๋ฐ ์ฐจ์ธ๋ ํ์ฑ์ ์ ํ ์ ์ฝ ํ์ ๋ฐ๊ตด ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ ๋ฐ ํ์ ์ ๋ ์ค๋ฏน์ค ๋ฐ์ดํฐ ๊ธฐ๋ฐ ๋ค์ค TKI ์กฐํฉ ์ต์ ํ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ๋ถ์ ์ค๊ณ ํด์๋๋ฅผ ์ธ๊ณ ์ต๊ณ ์คํ์ผ๋ก ๊ณ ๋ํํ๋ ๋ฐ ๊ฐ๋ ฅํ ๋ ์ ์ ๋ ํผ๋ฐ์ค๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.

1. ์์ ์์๊ณ ๋ณ์ด ํด์์ ๋ฐ์ดํฐ ๋ณ๋ชฉ๊ณผ ์ ์์ธ ์ฆํ๊ตฐ(CPS)์ ์ฌ๊ฐ์ง๋ ์์ยท์ฒญ์๋ ๊ธฐ์ ๋ฐ๋ณํ๋ ์ ์ฑ ์ข ์์ ์ฑ์ธ ์๊ณผ ๋ฌ๋ฆฌ ํ๊ฒฝ์ ์์ธ๋ณด๋ค๋ ์ ์ฒ์ ์ธ ์ ์ ์ ๊ฒฐํจ, ์ฆ ๋ณ์์ฑ ์์๊ณ ๋ณ์ด(Pathogenic Germline Variant, PGV)์ ์ํด ์ ๋๋๋ ๋น์จ์ด ์๋์ ์ผ๋ก ๋์ต๋๋ค. ๊ทธ๋ฌ๋ ์ง๊ธ๊น์ง์ ์์์ ์์ธ ์ฆํ๊ตฐ(Cancer Predisposition Syndromes, CPS) ์ฐ๊ตฌ๋ ์๊ท๋ชจ ๋จ์ผ ๊ธฐ๊ด ์ฝํธํธ์ ์์กดํด ์๊ธฐ ๋๋ฌธ์, ํน์ ์ ์ ์ ๋ณ์ด๊ฐ ์ค์ ๋ก ์์ ์ ๋ํ๋ ๋ฌผ๋ฆฌ์ ํ๋ฅ ์ธ '์ธํ์จ/์นจํฌ๋(Penetrance)'๋ฅผ ์ ๋์ ์ผ๋ก ์ฐ์ถํ๋ ๋ฐ ์ฌ๊ฐํ ๋ฐ์ดํฐ ๋ณ๋ชฉ์ ๊ฒช์ด์์ต๋๋ค. ์ด๋ก ์ธํด ์์ ํ์ฅ์์ NGS(์ฐจ์ธ๋ ์ผ๊ธฐ์์ด ๋ถ์) ๊ฒ์ฌ๋ฅผ ํตํด PGV๋ฅผ ๋ฐ๊ฒฌํ๋๋ผ๋, ์ด ์์ด๊ฐ ๋ช ์ธ์ ์ด๋ค ์ข ๋ฅ์ ์์ ๊ฑธ๋ฆด์ง ์์ธกํ์ง ๋ชปํด ์ ์ ์ ์ธ ์๋ฃ ๊ฐ์ ์๊ธฐ๋ฅผ ๋์น๋ ์น๋ช ์ ์ธ ํ๊ณ๊ฐ ์กด์ฌํ์ต๋๋ค. 2. 75,602๋ช ์ข ๋จ์ ์ ์ ์ฒด ํด๋ : 10๋ ์ ์ฝํธํธ๊ฐ ์ฆ๋ช ํ ์ ์ ์ ์ธ๊ณผ์ฑ ์ํ๋ผ์ค ์ด์ (5์ 20์ผ) ์ Nature Medicine์ ๊ฒ์ฌ๋ ์ด ๊ธฐ๋ ๋น์ ์ธ ๋ ผ๋ฌธ์ 2016๋ ๋ถํฐ 2025๋ ๊น์ง ์ ์ ๊ฒ์ฌ๋ฅผ ์๋ขฐ๋ฐ์ 75,602๋ช ์ ์์ ํ์๋ผ๋ ์ ์ธ๊ณ ์ต๋ ๊ท๋ชจ์ ์ ์ฅ ์ ์ ์ฒด/์์ ์ํ์ฑ ๋ฐ์ดํฐ๋ฅผ ์ข ๋จ์ ์ผ๋ก ๋ถ์ํ๋ ๋๊ท๋ชจ ์์ ์ ์ ํ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ๊ฐ๋ํ์ต๋๋ค. ์ฐ๊ตฌํ์ 10๋ ๊ฐ ์ถ์ ๋ ๋ฉ๊ฐ ๋ฐ์ดํฐ ํ์ ๋งคํํ์ฌ, TP53, RB1, BRCA2, DICER1 ๋ฑ ์ฃผ์ ์ข ์ ์ต์ ์ ์ ์ ๋ด์ ๋ฐ์ํ๋ ํฌ๊ท ๋ณ์์ฑ ์์๊ณ ๋ณ์ด๋ค์ด ์์๊ธฐ ์ ๋ฐ์ ๊ฑธ์ณ ๋ฐฑํ๋ณ, ๋์ข ์, ์ ๊ฒฝ๋ชจ์ธํฌ์ข , ์ก์ข ๋ฑ์ ๋ฐ๋ณ๋ฅ ์ ๊ธฐํ๊ธ์์ ์ผ๋ก ํญ์ฆ์ํค๋ ๊ตฌ์ฒด์ ์ธ ๋ถ์ ์ ์ ํ์ ๊ถค์ ์ ์๋ฒฝํ ๊ท๋ช ํด๋์ต๋๋ค. 3. ์ ์ ์-์ฐ๋ น๋ณ ๋์ญํ ๋งคํธ๋ฆญ์ค ์๋ฆฝ๊ณผ ์คํ ํ๊น ์คํฌ๋ฆฌ๋์ ์ ๋ฐํ ์ด๋ฒ ์ฐ๊ตฌ๊ฐ ์์ ์ ์ ํ๊ณ์ ๋์ง ๊ฐ์ฅ ๊ฐ๋ ฅํ ๋ํ๊ตฌ๋ ์ ์ ์ ๋ณ์ด๋ณ '์ฐ๋ น ์ข ์์ ์ํ ๊ณก์ (Age-dependent penetrance curve)'์ ์ ๋ฐ ๊ตฌ์ถํ๋ค๋ ์ ์ ๋๋ค. ์๋ฅผ ๋ค์ด, ํน์ ์ ์ ์์ ํ์ด๋๋กํฌ๋น ๋๋ฉ์ธ์ ๋์ผ์ค(Nonsense) ๋ณ์ด๋ฅผ ๊ฐ์ง ํ์๋ 5์ธ ์ด์ ์ ๊ฐ๋ชจ์ธํฌ์ข ๋ฐ๋ณ๋ฅ ์ด ํผํฌ๋ฅผ ์น๊ณ , ๋ค๋ฅธ ๋ฏธ์ค์ผ์ค(Missense) ๋ณ์ด ๋ณด์ ์๋ 10์ธ ์ดํ ๊ณจ์ก์ข ์ํ๋๊ฐ ์์นํ๋ค๋ ์์ ๊ณ ํด์๋ ํ์๋ผ์ธ์ ์ํ์ ์ผ๋ก ๋ชจ๋ธ๋งํ์ต๋๋ค. ์ด๋ ๋จ์ํ ์ ์ ์ ์ง๋จ์ ๋์ด, ๋ณ์ด๊ฐ ๋ฐ์ํ ๋จ๋ฐฑ์ง ๊ตฌ์กฐ์ ์์น(Hotspot)์ ๋ฐ๋ผ ์ข ์ ๋ฏธ์ธํ๊ฒฝ์ด ํญ์ฃผํ๋ ์์ ์ ๋์ญํ์ ์ผ๋ก ์์ธกํ ์ ์์์ ๋ปํฉ๋๋ค. 4. ์์์ '์ ์ ์ ๊ฐ์ ํ๋กํ ์ฝ'์ ์์ ์ ๋ฉด ์ด์๊ณผ AI ๊ธฐ๋ฐ ์ํ๋ ์ ๋ํ ์ด ๋ฉ๊ฐ ์์ ์ ์ ์ฒด ๋ฐ์ดํฐ๊ฐ ์์์ฒญ์๋ ๊ณผ ๋ฐ ๋์งํธ ํฌ์ค์ผ์ด R&D ์ฐ์ ์ ๋์ง๋ ์ํฉํธ๊ฐ ๊ฒฐ์ ์ ์ธ ์ด์ ๋ '์์์ ์กฐ๊ธฐ ์์ธก ์์คํ '์ ์ค์ ์๋ฃ ํ์ฅ์ ๊ธฐ์ฑ ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ([โ 3 ์์ ์ง์ ])์ผ๋ก ์์ฐฉ์์ผฐ๊ธฐ ๋๋ฌธ์ ๋๋ค. ์ด 7.5๋ง ๋ช ์ ์คํฌ๋ฆฌ๋ ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ ํ์ ๊ฐ๊ฐ์ธ์ ์ ์ ์ฒด ์์ฒ ๋ฐ์ดํฐ(VCF)๊ฐ ์ ๋ ฅ๋๋ ์ฆ์, ํฅํ 15๋ ๊ฐ์ ์์ข ๋ณ ๋ฐ๋ณ ์ํ๋๋ฅผ ์ ๋ ์ค์ฝ์ด๋งํ๋ ํต์ฌ ์ฌ๊ณผ ์์ง์ผ๋ก ์๋ํฉ๋๋ค. ์ด๋ ํ์ฅ๋์ด ๋น๋ ์ค์ด์ LocalRAG ๊ธฐ๋ฐ ๋ณ์ ํ์๋ง ์ง๋จ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ด๋ BioArx ํ๋ซํผ์ '์์ ํนํ ์ข ์ ์์ธ ์์ธก ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ'์ ์ด์ํ์ฌ, ๋จ์ ์น๋ฃ์ ๊ฐ๋ฐ์ ๋์ด ์์ ์น์ธ ๋ฐธ๋ฆฌ๋ฐ์ด์ ๋ผ์ธ์ ์ํ ์์ธก ์ ํ๋๋ฅผ ์ธ๊ณ ์ต๊ณ ์คํ์ผ๋ก ๊ณ ๋ํํ ๋ ๋ณด์ ์ธ ์์-์ค๋ฏน์ค ์์ฐ์ ๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ๋ฐ์ดํฐ๋ ์์ ์ ์ ํ ์ญ์ฌ์ ์ต๋ ๊ท๋ชจ์ ์์ ์ฝํธํธ๋ฅผ ๊ธฐ๋ฐ์ผ๋ก '๋ฐฐ์์ ๋ณ์ด์ ์ค์ ์งํ ๊ดํต๋ฅ (Penetrance Kinetics)'์ ์ํ์ ์ผ๋ก ์ ์ฆํ ์ต๊ณ ๋ฑ๊ธ์ [- ์๋ช ์ ์ฝ๋] ์์ฐ์ ๋๋ค. 7๋ง 5์ฒ ๋ช ๋ถ์ ์ ์ ํ-ํํํ ๋งค์นญ ๋งคํธ๋ฆญ์ค์ ์ฐ๋ น๋ณ ๋ฐ๋ณ ์ํ๋ ์์น๋ฅผ ๋ด๊ณ ์์ด, ํฅํ AI ๊ธฐ๋ฐ ๋์ฉ๋ ์์ VCF ํํฐ๋ง ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ ๋ฐ ํ์ ๋ง์ถคํ ์ ๋ฐ ์๋ฃ SaaS(BioArx ๋ฐ LocalRAG์ ์์ ์ข ์ํ ํ์ฅ ๋ ์ด์ด)๋ฅผ ๋ฐ์ธ๋ฉํ๋ ๋ฐ ๊ฐ๋ ฅํ ํด์๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.

## ๋์ค๋ง์ข , ์น๋ฃ์ ๋ถ์ฌ์ ZFTA-RELA ์ตํฉ์ ๋น๋ฐ ZFTA-RELA ์ตํฉ(ZFTA-RELA)์ด ์๋์๋ถ ๋์ค๋ง์ข (EPN)์์ ๊ฐ์ฅ ํํ ๋ณ์ด๋ก, ์ด ๋จ๋ฐฑ์ง์ด ํต์ ๊ณ์ ๋จธ๋ฌด๋ฅด๋ ๊ฒ์ด ์ข ์ ์ฑ์ฅ์ ํต์ฌ์ธ ์ค ์์์ด์. ํ์ง๋ง ๊ธฐ์กด ์ฝ๋ฌผ๋ก๋ ์ด ์ตํฉ์ ์ง์ ์ฐจ๋จํ ์ ์์์ฃ . ## ํฌ๋ฆฌ์คํผ-์นด์ค9 ์คํฌ๋ฆฌ๋์ผ๋ก ๋ฐํ์ง ์ฝ๋ฌผ ํ์ ์ฐ๋ฆฌ๋ ํฌ๋ฆฌ์คํผ-์นด์ค9(CRISPR-Cas9) ํ ์คํฌ๋ฆฌ๋์ ํตํด XPO1, CARM1, SMARCA4, CDK1 ๋ฑ ์ฌ๋ฌ ์ฝ๋ฌผ ํ๋ณด๋ฅผ ์ฐพ์๋๊ณ , ํนํ ํต์์ถ ๋จ๋ฐฑ์ง(XPO1)์ ์ฃผ๋ชฉํ์ด์. ์ด๋ฏธ FDA ์น์ธ์ ๋ฐ์ ์ ๋ ๋ฅ์๋ฅด(Selinexor)๋ ํ๋์ฅ๋ฒฝ์ ํต๊ณผํ ์ ์์ด ์์ ์ ์ฉ์ด ์ฉ์ดํ์ด์. ## ํต์์ถ ์ต์ ๋ก ์ข ์ ์ฑ์ฅ ์ต์ ํต์์ถ์ด ์ฐจ๋จ๋๋ฉด ZFTA-RELA๊ฐ ํต์ ๊ณผ๋ค ์ถ์ ๋ผ ์ธํฌ ์ฃผ๊ธฐ(Cell cycle)๋ฅผ ๋ฉ์ถ๊ฒ ๋๊ณ , ๊ฒฐ๊ตญ ์ข ์ ์ธํฌ๊ฐ ์ฑ์ฅํ์ง ๋ชปํ๊ฒ ๋ผ์. ์ ๋ ๋ฅ์๋ฅด ๋จ๋ ์น๋ฃ์ ์ ฌ์ํ๋น(Gemcitabine)ยท๋ฆฌ๋ณด์ํด๋ฆฝ(Ribociclib) ๋ณ์ฉ์ ๋ง์ฐ์ค ๋ชจ๋ธ์์ ์์กด ๊ธฐ๊ฐ์ ํฌ๊ฒ ๋๋ ธ์ด์. ## ์์ผ๋ก์ ์๋ฏธ ๋๋ ์ ๋ง ์ด ๊ฒฐ๊ณผ๋ ZFTA-RELA ๋์ค๋ง์ข ํ์๋ค์ ์ํ ์๋ก์ด ์์์ํ ์ค๊ณ์ ์ง์ ์ ์ธ ๋จ์๋ฅผ ์ ๊ณตํ๊ณ , ๋ง์ถคํ ์ฝ๋ฌผ ์กฐํฉ์ผ๋ก ์์ด๋ค์ ์น๋ฃ ์ฑ๊ณต๋ฅ ์ ๋์ผ ์ ์๋ ๊ธธ์ ์ด์ด์ค ๊ฑฐ์์.
๐ก ์ด ์ฐ๊ตฌ๋ ์ด๋ฆฐ์ด์๊ฒ ๊ฐ์ฅ ํํ ๋์ค๋ง์ข (EPN)์์ ํ์ ์น๋ฃ์ ๊ฐ ์๋ ZFTA-RELA ์ตํฉ์ ๊ณต๋ตํ ์๋ก์ด ์น๋ฃ๋ฒ์ ์ฐพ์๋์ด์. Selinexor์ ๊ธฐ์กด ํญ์์ ์ ์กฐํฉ์ด ์ค์ ํ์์๊ฒ ์ ์ฉ๋๋ฉด ์น๋ฃ ์ฑ๊ณต๋ฅ ์ด ๋์์ง๊ณ , ์์ด๋ค์ ์ถ์ ์ง์ด ํฌ๊ฒ ๊ฐ์ ๋ ์ ์๊ฑฐ๋ ์.

## ๋ฏธํ ์ฝ๋๋ฆฌ์ ๋ณ์ด, ์ธ๋ ๊ฐ ์ ํ์ ์จ์ ์ํ ๋ฏธํ ์ฝ๋๋ฆฌ์ DNA(mtDNA) ๋ณ์ด๋ ๋ชจ๊ณ๋ก๋ง ์ ํด์ ธ, ์์ด์๊ฒ ์ฌ๊ฐํ ๋์ฌ ์งํ์ ์๊ฒจ์ค ์ ์์ด์. ๊ธฐ์กด ์ง๋จ๋ฒ์ผ๋ก๋ ๋ณ์ด ๋น์จ์ด ๋ฎ์ ๋ ๋์น๊ธฐ ์ฌ์์, ๊ฐ์กฑ ๊ณํ์ ํฐ ๋ถ์์ ์๊ฒจ์ค๋๋ค. ## ๊ธฐ์กด ๊ฒ์ฌ์ ํ๊ณ์ ์๋ก์ด ๋์ ์ฐฉ์ ์ ์ ์ ๊ฒ์ฌ(PGT)์ ์ฐ์ ์ ๋ณ ๊ฒ์ฌ๋ ๋ณ์ด ์์ฑ์ ์ด๋ ์ ๋ ์ก์๋ด์ง๋ง, ๋ฏผ๊ฐ๋์ ๋น์ฉ ๋ฌธ์ ๋ก ์์ ํ ์๋ฐฉ์ ํ๊ณ๊ฐ ์์ด์. ๊ฒ๋ค๊ฐ ์ ์ ์ ํธ์ง ๊ธฐ์ ์ ๋ฒ์ ์ ์ฝ์ด ์ปค์ ์์ ์ ์ฉ์ด ์์ง์ ๋จผ ์ด์ผ๊ธฐ์ฃ . ## MRT๊ฐ ์ ์ํ๋ ์์ ํ ๋์ ๋ฏธํ ์ฝ๋๋ฆฌ์ ๊ต์ฒด ๊ธฐ์ (MRT)์ ๊ฑด๊ฐํ ๊ธฐ์ฆ์ ๋ฏธํ ์ฝ๋๋ฆฌ์๋ฅผ ํ์์ ๋์ ํด ๋ณ์ด ์ ํ๋ฅผ ๊ทผ๋ณธ์ ์ผ๋ก ์ฐจ๋จํฉ๋๋ค. ํ์ฌ ์ฌ๋ฌ ์์ ์ฐ๊ตฌ์์ ์์ ์ฑ์ด ์ ์ฆ๋์ผ๋ฉฐ, ๊ธฐ์กด ๋ฐฉ๋ฒ๋ณด๋ค ํจ๊ณผ๊ฐ ๋์ ๊ฐ๋ฅ์ฑ์ด ๊ธฐ๋๋ผ์. ## ์์ผ๋ก์ ์๋ฏธ ๋๋ ์ ๋ง MRT๊ฐ ํ์ค ์น๋ฃ๋ก ์๋ฆฌ ์ก์ผ๋ฉด, mtDNA ๋ณ์ด ์งํ์ ์๋ฐฉํ๋ ์๋ก์ด ํจ๋ฌ๋ค์์ด ์ด๋ฆด ๊ฑฐ์์. ์ ์ฑ ๊ณผ ์ค๋ฆฌ์ ๋ ผ์๊ฐ ๋์์ ์งํ๋ผ์ผ ํ์ง๋ง, ๊ถ๊ทน์ ์ผ๋ก๋ ๋ง์ ๊ฐ์ ์ด ์์ฌํ๊ณ ์์ด๋ฅผ ๊ฐ์ง ์ ์๊ฒ ๋ ๊ฒ๋๋ค.
๐ก ์ด ์ฐ๊ตฌ๋ ๋ชจ๊ณ ์ ์ ์ธ ๋ฏธํ ์ฝ๋๋ฆฌ์ DNA(mtDNA) ๋ณ์ด๋ก ์ธํ ์งํ์ด ์ธ๋๋ก ์ด์ด์ง๋ ๋ฌธ์ ๋ฅผ ํด๊ฒฐํ๋ ค๊ณ ํด์. ์์ ํ ๋ฏธํ ์ฝ๋๋ฆฌ์ ๊ต์ฒด ๊ธฐ์ (MRT)์ด ๋ณดํธํ๋๋ฉด, ์ฐ๋ฆฌ ๊ฐ์กฑ์ด ๊ฑด๊ฐํ ์์ด๋ฅผ ๊ฐ์ง ์ ์๋ ๊ฐ๋ฅ์ฑ์ด ํฌ๊ฒ ๋์ด๋ ๊ฑฐ๊ฑฐ๋ ์.

## ๋ฆ์ ์ง๋จ, ์น๋ฃ์ ์ฅ๋ฒฝ ์ํ-๋ง๋ ธ์๋ค์ฆ(alpha-mannosidosis)์ ๋ฆฌ์์ข(alpha-mannosidase) ํจ์ ๋ถ์กฑ์ผ๋ก ๋์ ์ ์ ์ ์ ์ฅ ๋ณ๋ณ์ด ํผ์ง๋ ์งํ์ด์์. ๋๋ฌผ ๋ชจ๋ธ์์๋ ์กฐ๊ธฐ ์ง๋จ๊ณผ ์น๋ฃ๊ฐ ํฐ ํจ๊ณผ๋ฅผ ๋ณด์์ง๋ง, ์ค์ ์์์์๋ ์ฆ์์ด ๋ํ๋ ๋ค์์ผ ์ง๋จ๋๋ ๊ฒฝ์ฐ๊ฐ ๋ง์์. ๊ทธ๋์ ์ฐ๋ฆฌ๋ ๋ง๊ธฐ ๋จ๊ณ์์๋ ์ ์ ์ ์น๋ฃ๊ฐ ๊ฐ๋ฅํ์ง๋ฅผ ๊ฒ์ฆํ๊ณ ์ ํ์ด์. ## ์ ์ AAV ์ ๋ฌ, ์๋ก์ด ์๋ ์ฐ๋ฆฌ๋ ์๋ฐ๋ ธ๊ด๋ จ๋ฐ์ด๋ฌ์ค(AAV) ๊ธฐ๋ฐ ๋ฒกํฐ AAVhu.32-fMANB๋ฅผ ์ ์ ์ ์ผ๋ก ํฌ์ฌํ์ผ๋ฉฐ, ์นด๋ฃจํฐ๋ ๋๋งฅ(carotid artery) ๊ฒฝ๋ก๋ฅผ ํตํด ํ๋ฅ์ ์ง์ ์ ๋ฌํ์ด์. ์ด๊ธฐ ์ฆ์์ด ๊ฒฝ๋ฏธํ ๊ณ ์์ด์์๋ ๋ ์ ๋ฐ์ ๊ฑธ์น ๋ณ๋ณ์ด ๊ฑฐ์ ์ฌ๋ผ์ก์ง๋ง, ์งํ๋ ๋จ๊ณ์ ๊ณ ์์ด์์๋ ์ผ๋ถ ์์ ์งํ๊ฐ ๊ฐ์ ๋์์ด์. ๊ทธ๋ฌ๋ ๋ฒกํฐ ์ฉ๋์ ๋๋ ค๋ ์ถ๊ฐ์ ์ธ ์์ ๊ฐ์ ์ ๊ด์ฐฐ๋์ง ์์์ด์. ## ๋ถ๋ถ์ ์ธ ํ๋ณต, ํ๊ณ์ ๊ธฐ๋ ์งํ๋ ์งํ์ ๊ฐ์ง ๊ณ ์์ด๋ค์ ์น๋ฃ ํ ์๋ช ์ด ์ฐ์ฅ๋๊ณ , ํ๋ ๋ฐ ์ฒด์ค ์ ์ง ๋ฑ์์ ์ฝ๊ฐ์ ํฅ์์ ๋ณด์์ด์. ํ์ง๋ง ์ฆ์์ ์์ ํ๋ณต์ ์๋์๊ณ , ์ฉ๋ ์ฆ๊ฐ๊ฐ ํจ๊ณผ์ ์ด์ง ์๋ค๋ ์ ์ด ํ๊ณ๋ก ๋จ์์ด์. ๊ทธ๋ผ์๋ ๋ถ๊ตฌํ๊ณ ๋ถ๋ถ์ ์ธ ๊ต์ ์ด ์ง๋ณ์ ํดํ์ ๋ฆ์ถ๋ ๋ฐ ๋์์ด ๋ ์ ์์์ ๋ณด์ฌ์คฌ์ด์. ## ์์ผ๋ก์ ์๋ฏธ ๋๋ ์ ๋ง ์ด ๊ฒฐ๊ณผ๋ ์ํ-๋ง๋ ธ์๋ค์ฆ๊ณผ ๊ฐ์ ๋ฆฌ์์ข ์ ์ฅ ์งํ์์ ์กฐ๊ธฐ ๊ฒ์ง๊ณผ ์น๋ฃ๊ฐ ์ผ๋ง๋ ์ค์ํ์ง๋ฅผ ๋ค์ ํ ๋ฒ ๊ฐ์กฐํด์. ํฅํ ์ธ๊ฐ ํ์์๊ฒ ์ ์ฉํ ๋๋ ์กฐ๊ธฐ ์ง๋จ ์ฒด๊ณ๋ฅผ ๊ฐํํ๊ณ , ๋ณด๋ค ํจ์จ์ ์ธ ๋ฒกํฐ ์ค๊ณ๊ฐ ํ์ํ ๊ฒ์ผ๋ก ๋ณด์ฌ์.
๐ก ์ด ์ฐ๊ตฌ๋ ๋ฆ๊ฒ ์ง๋จ๋ ์ํ-๋ง๋ ธ์๋ค์ฆ ํ์์๊ฒ๋ ์ ์ ์ ์น๋ฃ๊ฐ ์ด๋ ์ ๋ ํจ๊ณผ๊ฐ ์๋์ง๋ฅผ ํ์ธํ์ด์. ์ด๋ฐ ๊ฒฐ๊ณผ๋ ํ์์ ๊ฐ์กฑ์ด ๋ณ์ ์งํ์ ๋ฆ์ถ๊ฑฐ๋ ์ถ์ ์ง์ ์ ์งํ ์ ์๊ฒ ๋์์ค ๊ฑฐ์์.

##1. ๊ธฐ์กด ์น๋ฃ์ ํ๊ณ์ ์ ๋ถ์ ์ ์๊ธฐ ์ ์ฅ ์งํ์ '์นจ๋ฌต์ ์งํ'์ผ๋ก ๋ถ๋ฆด ๋งํผ ์ด๊ธฐ ์ฆ์์ด ๋ฏธ๋ฏธํด ์น๋ฃ ์๊ธฐ๋ฅผ ๋์น๋ ๊ฒฝ์ฐ๊ฐ ๋น๋ฒํฉ๋๋ค. ํนํ ๊ธฐ์กด์ ์น๋ฃ ์ต์ ์ ์ฆ์ ์ํ์ ์น์ค๋์ด ์์ด, ํ์๋ค์ ๊ฒฐ๊ตญ ์ ์ฅ ์ด์์ด๋ ํฌ์์ ์์กดํ๋ฉฐ ์ถ์ ์ง์ด ์ ํ๋๋ ์ ์ํ์ ๊ฒช์ด์์ต๋๋ค. ##2. ํ์ ์ ์๋ฃจ์ : ๋ฉด์ญ ๋ฐ ์ ์ ์ฒด ํ๊ฒํ ์ ๊ฒฐํฉ ์ฐ๊ตฌํ์ ๋ฉด์ญ์กฐ์ ์ (Immunomodulators)์ ์ ์ ์ ํ์ ์น๋ฃ์ (Genetically defined drugs)๋ฅผ ํตํฉํ ์ง๋ฅํ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ์ ๋ณด์์ต๋๋ค. ์ด ์์คํ ์ ํ์ ๊ฐ๊ฐ์ธ์ ์ ์ ์ ํ๋กํ์ผ์ ์ค์๊ฐ์ผ๋ก ๋ถ์ํ์ฌ ์ต์ ์ ์ฝ๋ฌผ์ ๋งค์นญํ๋ '์ ๋ฐ ์๋ฃ'๋ฅผ ์คํํจ์ผ๋ก์จ, ์น๋ฃ์ ์ ํ๋๋ฅผ ํ๊ธฐ์ ์ผ๋ก ๋์ด์ฌ๋ ธ์ต๋๋ค. ##3. ์์์ ์ฑ๊ณผ์ ๋ฉ์ปค๋์ฆ์ ์ ํ ์ด๊ธฐ ์์ ์ํ ๊ฒฐ๊ณผ๋ ๊ณ ๋ฌด์ ์ ๋๋ค. ๊ธฐ์กด ์น๋ฃ์ ์ ๋ฐ์ํ์ง ์๋ ํ์๋ค์๊ฒ์ ์ ์๋ฏธํ ์ ์ฅ ๊ธฐ๋ฅ ํ๋ณต์ด ๊ด์ฐฐ๋์์ผ๋ฉฐ, ํ์ ์น๋ฃ ๋ฐฉ์์ ํตํด ๋ถ์์ฉ์ ์ต์ํํ์ต๋๋ค. ์ด๋ ๋จ์ํ ์ฆ์ ์ต์ ๊ฐ ์๋, ์ ์ ์ ์์ธ์ ์ง์ ๊ณต๋ตํ๋ ์๋ก์ด ๋ฉ์ปค๋์ฆ์ด ๊ฑฐ๋ ์ฑ๊ณผ์ ๋๋ค. ##4. ๋ฏธ๋ ์ ๋ง: ์ด์ ์์กด๋ ๊ฐ์์ ๋ณดํธ์ ๋ง์ถค ์น๋ฃ ์ด๋ฒ ํ์ดํ๋ผ์ธ ๊ตฌ์ถ์ ๋ง์ฑ ์ ์ฅ ์งํ ์น๋ฃ์ ์ ํ์ ์ด ๋ ๊ฒ์ ๋๋ค. ํฅํ ๋ค์ํ ์ ํ์ ์ ์ฅ ๋ณ์ฆ์ผ๋ก ์ ์ฉ ๋ฒ์๊ฐ ํ๋๋ ๊ฒ์ด๋ฉฐ, ์ด๋ ์ ์ฅ ์ด์ ๋๊ธฐ ๋ช ๋จ์ ์ค์ด๊ณ ํ์๋ค์ด ๊ฑด๊ฐํ ์ผ์์ ํจ์ฌ ๋ ์ค๋ ํฅ์ ํ ์ ์๋ ๊ธฐ๋ฐ์ด ๋ ์ ๋ง์ ๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ์น๋ฃ ๋์์ด ๋ถ์กฑํ๋ ๋ง๊ธฐ ์ ์ฅ ์งํ ํ์๋ค์๊ฒ ์์กด์ ๊ธฐํ์ ์ถ์ ์ง ๊ฐ์ ์ด๋ผ๋ ์ค์ง์ ์ธ ๊ฐ์น๋ฅผ ์ ๊ณตํฉ๋๋ค. ์ ๋ฐ ์๋ฃ ๊ธฐ์ ์ด ๋์น์ฑ ์ฅ๊ธฐ ์งํ์ ์ด๋ป๊ฒ ์ ์ฉ๋์ด ์ฌํ์ ๋น์ฉ์ ์ ๊ฐํ๊ณ ๊ฐ์กฑ์ ์๋ ์ ์งํฌ ์ ์๋์ง ๋ณด์ฌ์ฃผ๋ ํต์ฌ ์ฌ๋ก์ ๋๋ค.

## 1. ๋ง์ฑ ์ด์ํธ๋์์ฃผ์งํ: ์ถ๋ณต์ด ๋ ์ด์์ ๊ทธ๋ฆผ์ ๋ฐฑํ๋ณ ๋ฑ์ ์น๋ฃํ๊ธฐ ์ํด ๋ฐ๋ ์กฐํ๋ชจ์ธํฌ ์ด์(Hematopoietic stem-cell transplantation)์ ์๋ช ์ ์์ด์ด์ง๋ง, ๋๋ก๋ ์ด์๋ ์ธํฌ๊ฐ ํ์์ ๋ชธ์ ์ ์ผ๋ก ๊ฐ์ฃผํด ๊ณต๊ฒฉํ๋ cGVHD(Chronic graft-versus-host disease, ๋ง์ฑ ์ด์ํธ๋์์ฃผ์งํ)๋ผ๋ ํน๋ ํ ๋๊ฐ๋ฅผ ์น๋ฅด๊ฒ ํด์. ๊ธฐ์กด์ ๋ฉด์ญ์ต์ ์ ๋ ์ ์์ ์ธ ๋ฉด์ญ๊น์ง ๋ชจ๋ ๊บผ๋ฒ๋ ค ๊ฐ์ผ์ ์ทจ์ฝํ๊ฒ ๋ง๋ค์๊ธฐ์, ํ์๋ค์ ํ์์ ๋ถ์๊ณผ ํต์ฆ ์์ ์ด์์ผ ํ๋ต๋๋ค. ## 2. CD19 CAR T-์ธํฌ: B์ธํฌ๋ผ๋ โ๊ณต๊ฒฉ ์ ํธโ๋ฅผ ์ฐจ๋จํ๋ค ์ฐ๊ตฌํ์ ํ์์ T์ธํฌ๋ฅผ ์ถ์ถํด CD19 CAR T-Cell(CD19 ํค๋ฉ๋ผ ํญ์ ์์ฉ์ฒด T์ธํฌ)๋ก ๋ณํ์ํจ ๋ค ๋ค์ ์ฃผ์ ํ๋ ์ ๋ต์ ์ผ์ด์. ์ด ํน๊ณต๋ ์ธํฌ๋ค์ cGVHD๋ฅผ ์ผ์ผํค๋ ํต์ฌ ์ฃผ๋ฒ์ธ ๋ณ์ง๋ B์ธํฌ๋ค์ ์ ๋ฐ ํ๊ฒฉํด ์ ๊ฑฐํฉ๋๋ค. ๋๋ผ์ด ์ ์ ๋จ์ํ ๋์ ์ธํฌ๋ฅผ ์ฃฝ์ด๋ ๋ฐ ๊ทธ์น์ง ์๊ณ , ์ฐ๋ฆฌ ๋ชธ์ ํํ ์ ์ง๊ตฐ์ธ Regulatory T-cells(Tregs, ์กฐ์ ์ฑ T์ธํฌ)๋ฅผ ํ์ฑํ์์ผ ๋ฉด์ญ ์ฒด๊ณ๊ฐ ์ค์ค๋ก ๊ท ํ์ ์ฐพ๋๋ก ์ ๋ํ๋ค๋ ๊ฒ์ด์ฃ . ## 3. ์์ ์ฑ๊ณผ ์ง์์ฑ: 6๊ฐ์๊ฐ์ ๊ณ ์ํ ํํ ์์ ๊ฒฐ๊ณผ๋ ๊ธฐ๋๋ฅผ ํจ์ฌ ๋ฐ์ด๋์์ด์. ์ ์น๋ฃ ์ ์ฐ๋ ค๋๋ ์ฌ๊ฐํ ๋ถ์์ฉ์ ๊ฑฐ์ ๋ํ๋์ง ์์๊ณ , ๋จ ํ ๋ฒ์ ํฌ์ฌ๋ก 6๊ฐ์ ์ด์ ์ฆ์์ด ์ฌ๋ฐํ์ง ์๋ ๊ฐ๋ ฅํ ์ง์์ฑ์ ๋ณด์ฌ์ฃผ์์ต๋๋ค. ์ด๋ ํ์๋ค์ด ๋ ํ ๋ฉด์ญ์ต์ ์ ์์ ํด๋ฐฉ๋์ด ์ง์ ํ '์ผ์'์ผ๋ก ๋์๊ฐ ์ ์์์ ์๋ฏธํด์. ## 4. ์์ผ๋ก์ ์๋ฏธ์ ์ ๋ง: ์๊ฐ๋ฉด์ญ ์งํ ์ ๋ณต์ ์ด์ ์ด๋ฒ ์ฑ๊ณต์ cGVHD๋ฅผ ๋์ด ๋ฃจํธ์ค๋ ๋ฅ๋งํฐ์ค ๊ด์ ์ผ ๊ฐ์ ๋ค์ํ Autoimmune disease(์๊ฐ๋ฉด์ญ ์งํ) ์น๋ฃ์๋ CAR T-์ธํฌ๊ฐ ํ์ค ์น๋ฃ์ ๊ฐ ๋ ์ ์๋ค๋ ๊ฐ๋ ฅํ ๊ฐ๋ฅ์ฑ์ ๋ณด์ฌ์ค๋๋ค. '์ ์ก๋ ์ธํฌ'๊ฐ ์ด์ ๋ '๋ฉด์ญ์ ๋ค์ค๋ฆฌ๋ ์ธํฌ'๋ก ์งํํ์ฌ, ๋์น์ฑ ๋ฉด์ญ ์งํ ํ์๋ค์๊ฒ ์๋ก์ด ์ถ์ ์ง์ ์ ๋ฌผํ ์ ๋ง์ ๋๋ค.
๐ก "ํ์ ์ฝ์ ๋ฌ๊ณ ์ด์์ผ ํ๋ค"๋ ์ ๋ง์ ์ธ ์ํฉ์ ๋จ ํ ๋ฒ์ ์ธํฌ ์น๋ฃ๋ก ๋ฐ๊ฟ ์ ์๋ ๊ธธ์ ์ด์์ด์. ์ด์ ํ์ ์ฆ์ผ๋ก ๊ณ ํต๋ฐ๋ ํ์๋ค์ด ๋ฉด์ญ ์ฒด๊ณ์ '์ฌ๋ถํ '์ ํตํด ๋ถ์์ฉ ๊ฑฑ์ ์์ด ๋ค์ ๊ฑด๊ฐํ ์ผ์์ ์ค๊ณํ ์ ์๋ ์ค์ง์ ์ธ ํฌ๋ง์ ์ป๊ฒ ๋์๊ธฐ ๋๋ฌธ์ ๋๋ค.

## ๋ฐฐ๊ฒฝ๊ณผ ๋์ ๊ณผ์ ATTR ์๋ฐ๋ก์ด๋์ฆ(ATTR amyloidosis)์ ํธ๋์คํฐ๋ ํด(TTR) ๋จ๋ฐฑ์ง์ด ๋น์ ์์ ์ผ๋ก ์กฐ์ง์ ์์ฌ์ ๋ค์ํ ์ฅ๊ธฐ์ ์์์ ์ผ์ผํค๋ ์งํ์ด์์. ๊ธฐ์กด ์น๋ฃ๋ ์ฃผ๊ธฐ์ ์ธ ํฌ์ฌ๊ฐ ํ์ํ๊ณ ๋ถ์์ฉ ์ํ๋ ์์ด ํ์๋ค์ ์ถ์ ์ง์ ํฌ๊ฒ ๋จ์ด๋จ๋ ธ์ด์. ## ํ์ ์ ์ธ ์ฐ๊ตฌ ๋ฐฉ๋ฒ๊ณผ ๋ฐ๊ฒฌ ์ฐ๊ตฌํ์ ART001์ด๋ผ๋ ์๋ก์ด RNA ๊ฐ์ญ์ (ART001)๋ฅผ ๋จํ ํฌ์ฌ๋ก ์ํํ์ผ๋ฉฐ, 0.05โฏmg/kg๋ถํฐ 1โฏmg/kg๊น์ง 10๋ช ์ ํ์์๊ฒ ํฌ์ฌํ์ด์. 0.7โฏmg/kg์ 1โฏmg/kg ์ฉ๋์ ๋ฐ์ 6๋ช ์์๋ 72์ฃผ์งธ์ TTR ๋จ๋ฐฑ์ง์ด ๊ฐ๊ฐ ํ๊ท 84%์ 92% ๊ฐ์ํ์ผ๋ฉฐ, ํฌ์ฌ ํ ์ต์ 72์ฃผ ๋์ ์ด ํจ๊ณผ๊ฐ ์ ์ง๋์ด์. ํฅ๋ฏธ๋กญ๊ฒ๋ ์ฃผ์ ๊ด๋ จ ๋ฐ์(IRRs)์ด๋ ์ฌ๊ฐํ ๋ถ์์ฉ(SAEs, SARs)์ ์ ํ ๋ณด๊ณ ๋์ง ์์์ด์. ## ์์ผ๋ก์ ์๋ฏธ ๋๋ ์ ๋ง ์ด ๊ฒฐ๊ณผ๋ ๋จ ํ ๋ฒ์ ์ฃผ์ฌ๋ก ์ฅ๊ธฐ์ ์ธ TTR ์ต์ ๊ฐ ๊ฐ๋ฅํ๋ค๋ ๊ฐ๋ฅ์ฑ์ ๋ณด์ฌ์ฃผ์ด, ATTR ์๋ฐ๋ก์ด๋์ฆ ์น๋ฃ ํจ๋ฌ๋ค์์ ํฌ๊ฒ ๋ฐ๊ฟ ์ ์์ด์. ์์ผ๋ก ๋๊ท๋ชจ ์์์ํ๊ณผ ์ฅ๊ธฐ ์์ ์ฑ ๊ฒ์ฆ์ด ์งํ๋๋ค๋ฉด, ํ์๋ค์ ๋ณต์กํ ํฌ์ฌ ์ค์ผ์ค์์ ํด๋ฐฉ๋๊ณ ์ถ์ ์ง์ด ํฌ๊ฒ ํฅ์๋ ์ ๋ง์ด์์.
๐ก ATTR ์๋ฐ๋ก์ด๋์ฆ ํ์๋ค์ ํ์ฌ ์ง์์ ์ธ ์ฝ๋ฌผ ํฌ์ฌ์ ๋ถ์์ฉ ์ํ์ผ๋ก ๊ณ ํต๋ฐ๊ณ ์์ด์. ๋จ ํ ๋ฒ์ ์ฃผ์ฌ๋ก ์๋ ๊ฐ ์ง๋ณ ์งํ์ ์ต์ ํ ์ ์๋ค๋ฉด ์น๋ฃ ๋ถ๋ด์ด ํฌ๊ฒ ์ค๊ณ ์ผ์ ์ํ์ด ๋ ํธ์ํด์ง ๊ฑฐ์์.

## 1. ํ๋ง์คํผ์ข , ์น๋ฃ์ ๋ฐฉํฅ์ ์ก๊ธฐ ํ๋ค์๋ ์ด์ ํ๋ฅผ ๋๋ฌ์ผ ๋ง์ ์๊ธฐ๋ ์์ธ ํ๋ง์คํผ์ข (Pleural Mesothelioma)์ ๋ฐ๊ฒฌ์ด ๋ฆ๊ณ ์ํ๊ฐ ์ข์ง ์์ ๋ฌด์์ด ์งํ์ด์์. ์ต๊ทผ ๋ฉด์ญ ์ฒดํฌํฌ์ธํธ ์ต์ (Immune Checkpoint Inhibition, ICI) ์น๋ฃ๊ฐ ๋์ ๋์์ง๋ง, ๋ฌธ์ ๋ ์ด ๋น์ผ ์น๋ฃ์ ๊ฐ ๋ชจ๋ ํ์์๊ฒ ํจ๊ณผ๊ฐ ์๋ ๊ฑด ์๋๋ผ๋ ์ ์ด์์ฃ . ๋๊ฐ ํํ์ ๋ณผ์ง ๋ฏธ๋ฆฌ ์ ์ ์์ด, ํ์๋ค์ ๋ง์ฐํ ํฌ๋ง ์์ ๋ถ์์ฉ์ ์ํ์ ๊ฐ์ํด์ผ๋ง ํ๋ต๋๋ค. ## 2. DNA ๋ฉํธํ: ์ ์ ์๊ฐ ๋ณด๋ด๋ โ๋ค ๊ฐ์ง ์ ํธโ ์ฐ๊ตฌํ์ 91๋ช ์ ํ์ ์ํ์ ๋์์ผ๋ก DNA ๋ฉํธํ(DNA Methylation) ํ๋กํ์ผ๋ง์ด๋ผ๋ ์ ๋ฐ ๋ถ์์ ์ํํ์ด์. DNA ๋ฉํธํ๋ ์ ์ ์์ ์ผ๊ธฐ ์์ด์ ๋ณํ์ง ์์ผ๋ฉด์ ์ ์ ์์ ์ค์์น๋ฅผ ์ผ๊ณ ๋๋ ์ผ์ข ์ 'ํํ์ ํ์'์ด์์. ๋ถ์ ๊ฒฐ๊ณผ, ํ์๋ค์ ์ด ํ์์ ๋ฐ๋ผ ๋ค ๊ฐ์ง ์ํ(Subtype)์ผ๋ก ๋๋์์ผ๋ฉฐ, ๊ฐ ์ํ๋ง๋ค ๋ฉด์ญ ์น๋ฃ์ ๋ํ ๋ฐ์์ด ์์ ํ ๋ค๋ฅด๋ค๋ ์ฌ์ค์ด ๋ฐํ์ก์ต๋๋ค. ## 3. ์ํ A์ ๋ฐ๊ฒฌ: ๋ ๋ฐฐ ์ด์์ ์์กด ๊ธฐ๊ฐ ์ฐ์ฅ ํนํ '์ํ A'์ ์ํ๋ ํ์๋ค์ ๋ฉด์ญ ์ฒดํฌํฌ์ธํธ ์ต์ ์ ์ ๋ํด ๋งค์ฐ ๊ฐ๋ ฅํ๊ณ ๊ธ์ ์ ์ธ ๋ฐ์์ ๋ณด์์ด์. ์ด๋ค์ ํ๊ท ์์กด ๊ธฐ๊ฐ์ ๋ค๋ฅธ ์ํ์ ํ์๋ค๊ณผ ๋น๊ตํ์ ๋ ๋ ๋ฐฐ ์ด์ ๋์ด๋ฌ์ฃ . ์ด๋ DNA ๋ฉํธํ ์ํ๊ฐ ๋จ์ํ ์ ์ ์ ๋ณด๋ฅผ ๋์ด, ํ์์ ์์กด ๊ฐ๋ฅ์ฑ์ ์์ธกํ๊ณ ์ต์ ์ ์น๋ฃ์ ๋ฅผ ๊ณจ๋ผ์ฃผ๋ ์ค์ง์ ์ธ ๋ฐ์ด์ค๋ง์ปค(Biomarker) ์ญํ ์ ํ ์ ์์์ ์๋ฏธํฉ๋๋ค. ## 4. ์์ผ๋ก์ ์๋ฏธ ๋๋ ์ ๋ง ์ด๋ฒ ์ฐ๊ตฌ ๊ฒฐ๊ณผ๋ ํ๋ง์คํผ์ข ์ ํ์ค ์ง๋จ ์ ์ฐจ๋ฅผ ์์ ํ ๋ฐ๊ฟ ์ ์ฌ๋ ฅ์ด ์์ด์. ์์ผ๋ก ์ด ๋ฉํธํ ์ํ์ ๊ตฌ๋ณํ๋ ์์ ์ง๋จ ํคํธ๊ฐ ๋ณด๊ธ๋๋ฉด, ์์ฌ๋ค์ ์น๋ฃ ์์ ์ ๋ถํฐ ํ์์๊ฒ ๊ฐ์ฅ ์ ๋ง๋ '๋ง์ถคํ ํญ์ ์ ๋ต'์ ์งค ์ ์๊ฒ ๋ฉ๋๋ค. ์ด๋ ๋ถํ์ํ ํญ์ ์น๋ฃ๋ก ์ธํ ๊ณ ํต์ ์ค์ด๊ณ , ์์น ๊ฐ๋ฅ์ฑ์ ํ๊ธฐ์ ์ผ๋ก ๋์ด๋ ์ ๋ฐ ์๋ฃ์ ์๋๋ฅผ ์๋น๊ธธ ์ ๋ง์ ๋๋ค.
๐ก ๋๊ตฌ์๊ฒ ํจ๊ณผ๊ฐ ์์์ง ๋ชฐ๋ผ '๋ณต๋ถ๋ณต'์์ผ๋ก ์งํ๋๋ ๋ฉด์ญ ์น๋ฃ์ ๋ถํ์ค์ฑ์ ํด๊ฒฐํ์ด์. ์ด์ ํ์ ๊ฐ๊ฐ์ธ์ ์ ์ ์ ํน์ฑ(DNA ๋ฉํธํ ์ํ)์ ๋ฏธ๋ฆฌ ํ์ ํด ๊ฐ์ฅ ์น๋ฅ ์ด ๋์ ์น๋ฃ๋ฒ์ ์ ํํจ์ผ๋ก์จ, ์์คํ ์น๋ฃ ์๊ฐ์ ์๋ผ๊ณ ์์กด์จ์ ๊ทน์ ์ผ๋ก ๋์ผ ์ ์๊ฒ ๋๊ฑฐ๋ ์.

## Zika ๋ฐ์ด๋ฌ์ค, ์ ๊ฒฝ๊ณ ์ํ๊ณผ ์์ง ์๋ ์น๋ฃ์ Zika ๋ฐ์ด๋ฌ์ค๋ ์ ๊ฒฝ๋ณ์์ฑ(Zika virus)์ผ๋ก ์๋ ค์ ธ ์์ด ์ฑ์ธ์์๋ ๊ธธ๋ญ-๋ฐ๋ ์ฆํ๊ตฐ(Guillain-Barrรฉ syndrome)์, ์ ์์์์๋ ์ ์ฒ์ฑ ๊ธฐํ(congenital birth defects)์ ์ผ์ผ์ผ์. 2015โ16๋ ๋๊ท๋ชจ ๋ฐ๋ณ ์ดํ์๋ ์์ง ์น์ธ๋ ์น๋ฃ์ ๊ฐ ์์ด์ ์ ์ธ๊ณ ๋ณด๊ฑด์ ํฐ ๋์ ๊ณผ์ ๋ก ๋จ์์์ด์. ## ์ฌํ์ฉ ์ฝ๋ฌผ๊ณผ ๋ฐฑ์ , ๋ค๊ฐ์ ๊ณต๊ฒฉ ์ฐ๊ตฌํ์ ์ฝ๋ฌผ ์ฌํ์ฉ(Drug repurposing) ์ ๋ต์ผ๋ก ๋ํด๋ก์ฌ๋ง์ด๋(niclosamide), ํ๋นํผ๋ผ๋น๋ฅด(favipiravir), ํด๋ก๋กํธ(chloroquine) ๋ฑ์ ์ํํ์ผ๋ฉฐ, ์ด๋ค์ ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ๋จ๋ฐฑ์ง๊ณผ ์์ฃผ ์ธํฌ์ ํค๋ค์ด์ค, ํฌ๋๋น ์ด๋ฐ์ฒด, NMDA ์์ฉ์ฒด ๋ฑ์ ๋์์ ๋ฐฉํดํด์. ๋์์ VRCโZKADNA090โ00โVP, AGSโv, mRNAโ1325 ๊ฐ์ ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ๋ฐฑ์ (Viral vaccine) ํ๋ณด๊ฐ ์ด๊ธฐ ์์์ํ์์ ์์ ์ฑ๊ณผ ๋ฉด์ญ์์ฑ์ ๋ณด์ฌ์ฃผ๊ณ ์์ด์. ## CRISPRโCas13b, RNA ์ ๋จ์ผ๋ก ์๋ก์ด ๋ฐฉ์ด์ CRISPRโCas13b ๊ธฐ๋ฐ ์ ์ ์ฒด ํธ์ง ๊ธฐ์ ์ ๊ฐ์ผ๋ ์ธํฌ ๋ด Zika ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ssRNA๋ฅผ ์ง์ ์ ๋จํด ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ๋ณต์ ๋ฅผ ์ต์ ํ๋ ๋ฐ ์ฑ๊ณตํ์ด์. ์ด๋ ๊ธฐ์กด ์ฝ๋ฌผ ์ ๊ทผ๋ฒ๊ณผ๋ ์ ํ ๋ค๋ฅธ ๋ฉ์ปค๋์ฆ์ผ๋ก, ํฅํ ์น๋ฃ์ ๊ฐ๋ฐ์ ํ์ ์ ์ธ ๊ฐ๋ฅ์ฑ์ ์ด์ด์ค ๊ฑฐ์์. ## ์์ผ๋ก์ ์๋ฏธ์ ์ ๋ง ํ์ฌ ์งํ ์ค์ธ ์์์ํ๊ณผ ์ ์ ์ ํธ์ง ์ฐ๊ตฌ๊ฐ ๋ชจ๋ ์์ฐ๋ถ์ ํ์์ ๋ํ ์์ ์ฑ์ ์ฒ ์ ํ ๊ฒ์ฆํ๋ค๋ฉด, ๊ณง ์ค์ฉ์ ์ธ ์น๋ฃ์ ์ ์๋ฐฉ ๋ฐฑ์ ์ด ๋ฑ์ฅํ ์ ์์ ๊ฑฐ์์. ์ด๋ Zika ๋ฐ์ด๋ฌ์ค๊ฐ ๋ค์ ์ ํํ๋๋ผ๋ ์ธ๋ฅ๊ฐ ํจ๊ณผ์ ์ผ๋ก ๋์ํ ์ ์๋ ๊ธฐ๋ฐ์ ๋ง๋ จํด ์ค ์ ๋ง์ด์์.
๐ก Zika ๋ฐ์ด๋ฌ์ค๊ฐ ์ ๋ฐํ๋ ์์ฐ๋ถ์ ์ ์์์ ์น๋ช ์ ์ธ ์ ์ฒ์ฑ ๊ธฐํ ๋ฌธ์ ๋ฅผ ํด๊ฒฐํ๊ณ ์ ํด์. ์๋ก์ด ์น๋ฃ์ ์ ์์ ํ ๋ฐฑ์ ์ด ํ๋ณด๋๋ฉด ์ฐ๋ฆฌ ๊ฐ์กฑ๊ณผ ์ฌํ ์ ์ฒด๊ฐ ์ด ์ํ์์ ์์ ๋ก์์ง ์ ์๊ฑฐ๋ ์.

## ๋ฐฐ๊ฒฝ๊ณผ ๋์ ๊ณผ์ ์ต๊ทผ ๋น๋ง ์น๋ฃ์ GLP-1 ์ฝ๋ฌผ(Glucagon-like peptide-1)์ด ๊ฐ๊ด๋ฐ๊ณ ์์ง๋ง, ์ฌ๋๋ง๋ค ๋ฐ์ ์ฐจ์ด๊ฐ ์ปค์ ํจ๊ณผ๋ฅผ ์์ธกํ๊ธฐ ์ด๋ ค์ ์ด์. ์ด ์ฐจ์ด๋ฅผ ์ค๋ช ํ ์ ์ ์ ์์ธ์ ์ฐพ๋ ๊ฒ์ด ํฐ ๊ณผ์ ์์ฃ . ## ํ์ ์ ์ธ ์ฐ๊ตฌ ๋ฐฉ๋ฒ๊ณผ ๋ฐ๊ฒฌ ์ฐ๊ตฌํ์ ๋๊ท๋ชจ ์ฝํธํธ์์ ์ ์ฅ ์ ์ ์ฒด ์ํ์ฑ(DNA sequencing)์ ์งํํ๊ณ , ์ฝ๋ฌผ ๋ฐ์ ๋ฐ์ดํฐ๋ฅผ ํตํฉ ๋ถ์ํ์ด์. ๊ทธ ๊ฒฐ๊ณผ, ํน์ ์ ์ ์ ๋ณ์ด(variant)๋ค์ด GLP-1 ์ฝ๋ฌผ ํจ๊ณผ๋ฅผ ํฌ๊ฒ ์ข์ฐํ๋ค๋ ์ธ๊ณผ๊ด๊ณ๋ฅผ ๋ฐํ๋์ด์. ## ์์์ ์๋ฏธ์ ์ ๋ฐ ์น๋ฃ ๊ฐ๋ฅ์ฑ ์ด ๋ณ์ด๋ค์ ๊ฐ์ง ์ฌ๋๋ค์ ์ฝ๋ฌผ ๋ณต์ฉ ์ ์ฒด์ค ๊ฐ์๊ฐ ํ์ ํ ๋์๊ณ , ๋ฐ๋๋ก ๋ณ์ด๊ฐ ์๋ ๊ฒฝ์ฐ ํจ๊ณผ๊ฐ ๋ฏธ๋ฏธํ์ด์. ์ด๋ฅผ ํ ๋๋ก ์ ๋ฐ์๋ฃ(precision medicine) ์ ๊ทผ์ ์ค๊ณํ๋ฉด ๋น๋ง ์น๋ฃ ์ฑ๊ณต๋ฅ ์ ํฌ๊ฒ ๋์ผ ์ ์๊ฒ ์ฃ . ## ์์ผ๋ก์ ์๋ฏธ ๋๋ ์ ๋ง ์์ผ๋ก๋ ์ ์ ์ ๊ฒ์ฌ ๊ธฐ๋ฐ ๋ง์ถค ์ฒ๋ฐฉ์ด ์ผ์ํ๋ผ, ๊ฐ์ธ๋ณ ์ต์ GLP-1 ์ฝ๋ฌผ์ ์ ํํ ์ ์๊ฒ ๋ ๊ฑฐ์์. ์ด๋ฐ ์ ๋ฐ ์ ๊ทผ์ ๋น๋ง๋ฟ ์๋๋ผ ๋์ฌ ์งํ ๊ด๋ฆฌ ์ ๋ฐ์ ํ์ ์ ๊ฐ์ ธ์ฌ ์ ๋ง์ด์์.
๐ก ๋ง์ ์ฌ๋๋ค์ด ๋น๋ง ์น๋ฃ์์ ๊ธฐ๋ํ ๋งํผ ์ฒด์ค์ด ์ค์ง ์์ ์ข์ ๊ฐ์ ๊ฒช๊ณ ์์์ด์. ์ด ์ฐ๊ตฌ ๊ฒฐ๊ณผ๋ ๊ฐ์ธ ์ ์ ์ ๋ณด๋ฅผ ํ์ฉํด ๊ฐ์ฅ ํจ๊ณผ์ ์ธ ์ฝ์ ์ ํํ๊ฒ ํด, ์น๋ฃ ํจ์จ์ ๋์ด๊ณ ์ถ์ ์ง์ ๊ฐ์ ํ ์ ์๊ฒ ํด์ค ๊ฑฐ์์.

## ์น๋ฃ ์ ํญ์ฑ์ ์จ์ ์์ธ ์๊ถ๊ฒฝ๋ถ์( cervical cancer )์ ์กฐ๊ธฐ ๊ฒ์ง์ด ๋์ด๋๋ ํญ์์ ์ ๋ฐฉ์ฌ์ ์ ๋ด์ฑ์ ๋ณด์ด๋ ์ฌ๋ฐ ํ์๊ฐ ์ฌ์ ํ ๋ง์์. ํนํ ์น๋ฃ๊ฐ ์คํจํ๋ฉด ํ์์ ์ถ์ ์ง์ด ๊ธ๊ฒฉํ ๋จ์ด์ง๊ณ , ์๋ฃ ๋น์ฉ๋ ํฌ๊ฒ ๋์ด๋์ฃ . ์ด ๋ฆฌ๋ทฐ๋ ๊ทธ๋ฐ ๋๊ด์ ์ผ์ผํค๋ ์ฅ๊ธฐ ๋น์ํธํ RNA(lncRNA)๋ฅผ ์กฐ๋ช ํฉ๋๋ค. ## lncRNA๊ฐ ์ ํญ์ ์ผ์ผํค๋ ๋ฉ์ปค๋์ฆ lncRNA๋ competitive endogenous RNA(ceRNA) ์ญํ ์ ํ๋ฉฐ ์ข ์ ์ต์ microRNA(miRNA)๋ฅผ ํก์ํด์. ์ด๋ ๊ฒ ํ๋ฉด PI3K/Akt์ Wnt/ฮฒ-catenin ๊ฐ์ ํต์ฌ ์ ํธ ์ ๋ฌ ๊ฒฝ๋ก๊ฐ ๊ณผํ์ฑํ๋ผ ์ธํฌ๊ฐ ์ฝ๋ฌผ์ ์ด์๋จ๊ฒ ๋ฉ๋๋ค. ์ฐ๊ตฌ๋ ํน์ lncRNA๊ฐ ์ด ๊ณผ์ ์ ์ด๋ป๊ฒ ์กฐ์ ํ๋์ง ์์ธํ ๋ฐํ๋์ด์. ## ์๋ก์ด ์น๋ฃ ์ ๋ต๊ณผ ์ง๋จ๋ฒ ์ฐ๊ตฌ์ง์ ์ํฐ์ผ์ค ์ฌ๋ฆฌ๊ณ ๋ดํด๋ ์คํฐ๋(ASO)์ ํฌ๋ฆฌ์คํผ(CRISPR) ๊ธฐ๋ฐ ๋๊ตฌ๋ก lncRNA๋ฅผ ์ ํํ ์ต์ ํ๋ ๋ฐฉ๋ฒ์ ์ ์ํ์ด์. ๋ํ ํ์ ํ์ฒญ์ด๋ ํ๋ผ์ฆ๋ง์์ lncRNA๋ฅผ ๊ฒ์ถํด ๋น์นจ์ต์ ๋ฐ์ด์ค๋ง์ปค๋ก ํ์ฉํ ์ ์๋ค๋ ๊ฐ๋ฅ์ฑ์ ๋ณด์ฌ์ค๋๋ค. ์ด๋ฌํ ์ ๊ทผ์ ๊ธฐ์กด ์น๋ฃ์ ํ๊ณ๋ฅผ ๋ฐ์ด๋์ ์ ์๋ ๊ธธ์ ์ด์ด์ค๋๋ค. ## ์์ผ๋ก์ ์์ ์ ์ฉ ์ ๋ง lncRNA ํ์ ํ๊ฐ ์ค์ ํ์์๊ฒ ์ ์ฉ๋๋ฉด ์น๋ฃ ์ ํญ์ฑ์ ํฌ๊ฒ ๊ฐ์์์ผ ์ฌ๋ฐ๋ฅ ์ ๋ฎ์ถ ์ ์์ ๊ฑฐ์์. ์ฐ๋ฆฌ๋ ๋น ๋ฅธ ์์ ์ํ๊ณผ ๊ฐ์ธ ๋ง์ถคํ ์น๋ฃ ํ๋กํ ์ฝ ๊ฐ๋ฐ์ด ์กฐ๋ง๊ฐ ์คํ๋ ๊ฒ์ผ๋ก ๊ธฐ๋ํฉ๋๋ค.
๐ก ์น๋ฃ์ ์ ๋ฐ์ํ์ง ์๋ ์๊ถ๊ฒฝ๋ถ์ ํ์๋ค์ด ๊ฒช๋ ๊ณ ํต๊ณผ ์น๋ฃ ๋น์ฉ ๋ฌธ์ ๋ฅผ ํด๊ฒฐํด์. ์ด ์ฐ๊ตฌ๊ฐ ์คํ๋๋ฉด ๋ ํจ๊ณผ์ ์ธ ๋ง์ถค ์น๋ฃ๋ฅผ ๋ฐ์ ์ ์์ด ์ถ์ ์ง์ด ํฌ๊ฒ ํฅ์๋ ๊ฑฐ๊ฑฐ๋ ์.

## ์ฒญ๊ฐ ์์ค์ ์จ์ ์์ธ, ์ ์ ์ฑ ๋์ฒญ ์ ์ ์ฑ ๋์ฒญ(hereditary hearing loss)์ ์ฒญ๊ฐ ์ธํฌ๊ฐ ์์๋ผ ์ ์ฒ์ ์ผ๋ก ์ฒญ๋ ฅ์ด ์ ํ๋๋ ์งํ์ด์์. ๊ธฐ์กด ์น๋ฃ๋ฒ์ ๋ณด์ฒญ๊ธฐ๋ ์ธ๊ณต ์์ฐ์ฒ๋ผ ์ฆ์์ ์ํํ๋ ๋ฐ์ ๋จธ๋ฌผ๋ฌ ํฐ ํ๊ณ๊ฐ ์์์ฃ . ## ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ์ ๋ฌ ํ์ , AAV ๊ธฐ๋ฐ ์ ์ ์น๋ฃ ์ฐ๊ตฌํ์ ์๋ฐ๋ ธ๊ด๋ จ๋ฐ์ด๋ฌ์ค(AAV)๋ฅผ ์ด์ฉํด ๊ฒฐํจ์ด ์๋ ์ ์ ์๋ฅผ ๊ต์ ํ๋ ์ ์ ์น๋ฃ(gene therapy)๋ฅผ ๊ฐ๋ฐํ์ด์. ์ด ๋ฒกํฐ๋ ๋ด์ด(cochlea) ์์ผ๋ก ์ ํํ ์ ๋ฌ๋ผ ์ฒญ๊ฐ ์ธํฌ๋ฅผ ๋ณต๊ตฌ์ํค๋ ๋ฉ์ปค๋์ฆ์ ์ฆ๋ช ํ์ฃ . ## ๋ฏธ๊ตญ ์ต์ด FDA ์น์ธ, ๋น์ฉ ๋ฌด๋ฃ ์ ๊ณต 2024๋ ๋ฏธ๊ตญ ์ํ์์ฝ๊ตญ(FDA)์์ ์ด ์น๋ฃ๋ฅผ ์ต์ด๋ก ์น์ธํ๋ฉด์, ์น๋ฃ ๋น์ฉ์ ์ ๋ถ๊ฐ ์ ์ก ๋ถ๋ดํด ๋ฌด๋ฃ๋ก ์ ๊ณตํ ๊ณํ์ด์์. ์ด๋ ์ ์ ์ฑ ๋์ฒญ ํ์๋ค์๊ฒ ์ค์ง์ ์ธ ๊ตฌ์๋ง์ ๋ง๋ จํด ์ค๋๋ค. ## ์ฒญ๊ฐ ์น๋ฃ์ ์๋ก์ด ์๋ ์์ผ๋ก ๋ ๋ง์ ์ ์ ์ฑ ์ฒญ๊ฐ ์งํ์ ๋ํ ๋ง์ถคํ ์ ์ ์น๋ฃ๊ฐ ๊ฐ๋ฐ๋ ์ ๋ง์ด์์. ์ด ๊ธฐ์ ์ด ํ์ค ์น๋ฃ๋ก ์๋ฆฌ ์ก์ผ๋ฉด, ๋์ฒญ์ ๊ฒช๋ ์๋ฐฑ๋ง ๋ช ์ ์ถ์ด ํฌ๊ฒ ๋ณํ ๊ฑฐ๋ผ ๊ธฐ๋๋ฉ๋๋ค.
๐ก ์ ์ ์ฑ ๋์ฒญ ํ์๋ค์ ๊ธฐ์กด ๋ณด์ฒญ๊ธฐ๋ง์ผ๋ก๋ ์ถฉ๋ถํ ํ๋ณต๋์ง ๋ชปํ๋ ์ฒญ๋ ฅ ์์ค ๋ฌธ์ ๋ฅผ ๊ฒช์์ด์. ์ด๋ฒ ๋ฌด๋ฃ ์ ์ ์น๋ฃ๊ฐ ์ผ์์์ ์๋ฆฌ๋ฅผ ๋ค์ ์ฆ๊ธธ ์ ์๊ฒ ํด ์ฃผ๊ฑฐ๋ ์.

## 1. CRISPR์ ํ๊ณ: ์ ๊ตํจ 2%๊ฐ ๋ถ์กฑํ๋ ๋์ ๊ธฐ์กด์ CRISPR-Cas9 ์์คํ ์ ์ ์ ์ฒด ํธ์ง์ ํ๋ช ์ ๊ฐ์ ธ์์ง๋ง, DNA์ ๋ ๊ฐ๋ฅ์ ๋ชจ๋ ์๋ผ๋ฒ๋ฆฌ๋ '์ด์ค ๊ฐ๋ฅ ์ ๋จ(DSB)' ๋ฐฉ์์ ์ฌ์ฉํ์ด์. ์ด ๊ณผ์ ์์ ์ธํฌ๊ฐ ์ค์ค๋ก๋ฅผ ๋ณต๊ตฌํ ๋ ์์ธก ๋ถ๊ฐ๋ฅํ ๋ณ์ด๊ฐ ์๊ธฐ๊ฑฐ๋, ํน์ ์์ด(PAM)์ด ์์ผ๋ฉด ์ ๊ทผ์กฐ์ฐจ ๋ถ๊ฐ๋ฅํ ์ ์ฝ์ด ์์์ฃ . ์์ ์ฑ๊ณผ ์ ๋ฐํจ์ด๋ผ๋ ๋ ๋ง๋ฆฌ ํ ๋ผ๋ฅผ ์ก๊ธฐ์๋ ์ฌ์ ํ ๋์ด์ผ ํ ์ฐ์ด ์์๋ต๋๋ค. ## 2. Prime Editing: Cas9 nickase์ ์ญ์ ์ฌํจ์์ ํ์์ ์ธ ์ฝ๋ผ๋ณด Prime Editing์ ์ ์ ์ ๊ต์ ์ ๋ฐฉ์์ '์ ๋จ'์์ '์ฌ์์ฑ'์ผ๋ก ๋ฐ๊พธ์์ด์. DNA ํ ๊ฐ๋ฅ๋ง ์ด์ง ์๋ฅด๋ Cas9 nickase์ ์ ์ ์ ๋ณด๋ฅผ ์๋ก ์จ ๋ด๋ ค๊ฐ๋ ์ญ์ ์ฌํจ์(Reverse Transcriptase, RT)๋ฅผ ๊ฒฐํฉํ์ฃ . ์ฌ๊ธฐ์ pegRNA๋ผ๋ ๋๋ํ ๊ฐ์ด๋ RNA๊ฐ ๊ต์ ํ ์์น๋ฅผ ์ฐพ๊ณ ๋์์ ์๋ก์ด ์ ์ ์ ๋ณด ํ ํ๋ฆฟ๊น์ง ์ ๊ณตํด์. ๋๋ถ์ DNA๋ฅผ ํต์งธ๋ก ์๋ฅด์ง ์๊ณ ๋ ์ํ๋ ๋ถ๋ถ๋ง ์ ๋ฐํ๊ฒ ์์ ํ ์ ์๊ฒ ๋์๋ต๋๋ค. ## 3. ์ธ๊ฐ ๋์ ์ฒซ ์์ ์ฑ๊ณต: ์ฐ๊ตฌ์ค ๋ฐ์ผ๋ก ๋์จ ํฌ๋ง ๊ธฐ์ ์ ๋ฐ์ ์ ์ฌ๊ธฐ์ ๋ฉ์ถ์ง ์์์ด์. ๋๋ ธ์ ์(Nanoparticles)์ ๋ถํ ๋ฐ์ด๋ฌ์ค(Split viral) ์์คํ ์ด๋ผ๋ ํ์ ์ ์ธ ์ ๋ฌ ๊ธฐ์ ๋๋ถ์, Prime Editing์ ๋๋์ด ์ธ๊ฐ ๋์ ์ต์ด ์์์ํ์ ์ง์ ํ์ต๋๋ค. ์ฒซ ๋ฒ์งธ ํ์์๊ฒ์ ๊ธฐ๋ฅ์ ํ๋ณต์ด ํ์ธ๋์์ผ๋ฉฐ, ํ์ฌ๊น์ง ์ฌ๊ฐํ ๋ถ์์ฉ ์์ด ๊ธ์ ์ ์ธ ์์ ์ฑ ํ๋กํ์ผ์ ๋ณด์ฌ์ฃผ๊ณ ์์ด ์๋ฃ๊ณ์ ๊ธฐ๋๊ฐ ์ด๋ ๋๋ณด๋ค ๋์ต๋๋ค. ## 4. ๋ฏธ๋ ์น๋ฃ์ ์ ์ฅ: ์ ์ ๋ณ ์์น๋ฅผ ํฅํ์ฌ ์ด๋ฒ ์์ ์ฑ๊ณต์ ์ ์ ์ ์น๋ฃ๊ฐ '๊ด๋ฆฌ'๊ฐ ์๋ '์์น'์ ์์ญ์ผ๋ก ๋ค์ด์ฐ์์ ์๋ฏธํด์. ์์ผ๋ก ํจ์จ๊ณผ ์ ๋ฌ์ฑ์ ์กฐ๊ธ ๋ ๊ฐ์ ํ๋ค๋ฉด, ์์ฒ ๊ฐ์ง ์ ์ ์งํ์ ๊ทผ๋ณธ์ ์ผ๋ก ํด๊ฒฐํ ์ ์๋ ๋ณดํธ์ ์ธ ์ต์ ์ด ๋ ๊ฑฐ์์. ์ด์ ํฌ๊ท ์ ์ ๋ณ ํ์๋ค์ด ์์ ์ ์ ์ ์ ํน์ฑ์ ๋ง๋ ๋ง์ถคํ ๊ต์ ์น๋ฃ๋ฅผ ๋ฐ๋ ๊ฒ์ด ์๊ณผ ์๋ ฅ ๊ต์ ๋งํผ์ด๋ ์ต์ํ ํ๊ฒฝ์ด ๋ ์ ๋ง์ ๋๋ค.
๐ก ์ ์ ์ ๊ฐ์๊ฐ ์๋ฑํ ๊ณณ์ ์๋ผ ์๊ธธ ์ ์๋ ๋ถ์์ฉ ๊ฑฑ์ ์ ํ๊ธฐ์ ์ผ๋ก ์ค์์ด์. ์ด์ ๋ ์์ ํ๊ณ ์ ํํ ๊ธฐ์ ๋ก ์ฐ๋ฆฌ ๋ชธ์ ์ค๊ณ๋๋ฅผ ์ง์ ๊ณ ์นจ์ผ๋ก์จ, ๋๋ฌผ๋ฆผ๋๋ ํฌ๊ท ์ ์ ๋ณ์ ์ฌ์ฌ์ ๋๊ณ ๋ชจ๋๊ฐ ๋ ๊ฑด๊ฐํ ๋ฏธ๋๋ฅผ ๊ฟ๊ฟ ์ ์๊ฒ ๋์๊ฑฐ๋ ์.

## 1. ์นจ๋ฌต ์์ ๊ฐํ ์์ด๋ค, ์ ์ ์ฑ ๋์ฒญ์ ๋ฒฝ OTOF ์ ์ ์์ ๊ฒฐํจ์ผ๋ก ๋ฐ์ํ๋ '์ ์ ์ฑ ๋์ฒญ'์ ์๋ฆฌ ์ ํธ๋ฅผ ๋๋ก ์ ๋ฌํ๋ ๋จ๋ฐฑ์ง์ด ๋ง๋ค์ด์ง์ง ์์ ์๊ธฐ๋ ์งํ์ด์์. ์์ฃผ ์ด๋ฆฐ ์์ ๋ถํฐ ์๋ฆฌ๋ฅผ ๋ฃ์ง ๋ชปํ๋ฉด ์ธ์ด ๋ฐ๋ฌ์ด ๋ฉ์ถ๊ณ ์ฌํ์ ๊ฒฉ๋ฆฌ๋๋ ํฐ ์ํ์ ๊ฒช๊ฒ ๋์ฃ . ๊ทธ๋์์ ๋ณด์ฒญ๊ธฐ๋ ์ธ๊ณต์์ฐ ์ธ์๋ ๊ทผ๋ณธ์ ์ธ ์น๋ฃ๋ฒ์ด ์์ด ๋ง์ ๊ฐ์กฑ์ด ์ ๋ฅผ ํ์์๋ต๋๋ค. ## 2. AAV1-hOTOF: ๋ด์ด(ๅ ง่ณ)๋ก ์ง์ ์ ๋ฌํ๋ ์ ์ ์ ๋ณต๊ตฌํ ์ฐ๊ตฌํ์ ์๋ฐ๋ ธ์ฐ๊ด๋ฐ์ด๋ฌ์ค(AAV1)๋ผ๋ ์์ ํ ๋ฐฐ๋ฌ ์๋ ์ ๊ฑด๊ฐํ OTOF ์ ์ ์๋ฅผ ์ค์ด ๋ณด๋์ด์. ์ด๋ฅผ ๊ท ์์ชฝ ๊น์ํ ๊ณณ์ธ ๋ด์ด๋ก ์ง์ ์ฃผ์ ํ๋ ํ์ ์ ์ธ ๋ฐฉ์์ ์ฌ์ฉํ์ฃ . ์ด๋ฒ ๋ค๊ธฐ๊ด ์์ ์ํ์๋ 0.8์ธ ์์๋ถํฐ 32.3์ธ ์ฑ์ธ๊น์ง ์ด 42๋ช ์ ๋ค์ํ ํ์๊ฐ ์ฐธ์ฌํด, ์ ์ ์ ์น๋ฃ์ ์์ ์ฑ๊ณผ ํจ๊ณผ๋ฅผ ๋๊ท๋ชจ๋ก ๊ฒ์ฆํ๋ต๋๋ค. ## 3. 2.5๋ ์ ์ถ์ : ๋ค์ ๋ค๋ฆฌ๋ ๋ชฉ์๋ฆฌ, ๋ค์ ์์๋ ๋ํ ์ต๋ 2.5๋ ๋์ ํ์๋ค์ ์ง์ผ๋ณธ ๊ฒฐ๊ณผ๋ ๋๋ผ์ ์ด์. ๋๋ถ๋ถ์ ํ์์๊ฒ์ ์ฌ๊ฐํ ๋ถ์์ฉ ์์ด ์ฒญ๋ ฅ์ด ๋์ ๋๊ฒ ๊ฐ์ ๋์๊ณ , ๋ฌด์๋ณด๋ค ์๋๋ฐฉ์ ๋ง์ ์ดํดํ๋ '์ธ์ด ์ธ์ ๋ฅ๋ ฅ'์ด ๋น์ฝ์ ์ผ๋ก ํฅ์๋์๊ฑฐ๋ ์. ํนํ ์๊ณก ์์ฑ ์ํฅ ๋ฐฉ์ถ(DPOAE)์ด๋ผ๋ ๊ฒ์ฌ ์์น๊ฐ ๋๊ณ , ์น๋ฃ ์๊ธฐ๊ฐ ๋น ๋ฅผ์๋ก ์ํ๊ฐ ๋ ์ข๋ค๋ ์ค์ํ ์์ธก ์งํ๊น์ง ์ฐพ์๋ด์ด ์น๋ฃ์ ์ ํ๋๋ฅผ ๋์์ต๋๋ค. ## 4. ์์ผ๋ก์ ์๋ฏธ ๋๋ ์ ๋ง ์ด๋ฒ ์ฑ๊ณต์ OTOF ๋์ฒญ๋ฟ๋ง ์๋๋ผ ๋ค๋ฅธ ์ ์ ์ฑ ๋์ฒญ ์น๋ฃ์ ๊ฐ๋ฐ์๋ ์์ฒญ๋ ์๋๋ฅผ ๋ถ์ฌ์ค ๊ฑฐ์์. ์ด์ ์ฒญ๊ฐ ์ฅ์ ๋ฅผ '์๋ช '์ผ๋ก ๋ฐ์๋ค์ด๋ ๋์ , ์ ์ ์ ์น๋ฃ๋ฅผ ํตํด ์กฐ๊ธฐ์ ์๋ฆฌ๋ฅผ ๋์ฐพ์์ฃผ๋ ๊ฒ์ด ์๊ณผ ๊ฒ์ง๋งํผ ๋ณดํธํ๋๋ ์๋๊ฐ ์ฌ ๊ฒ์ ๋๋ค. ์์ด๋ค์ด ๋ถ๋ชจ๋์ ๋ชฉ์๋ฆฌ๋ฅผ ๋ค์ผ๋ฉฐ ์ ์์ ์ผ๋ก ํ๊ต์ํ์ ํ๊ณ ๊ฟ์ ํค์๊ฐ ์ ์๋ ์ธ์์ด ๋จธ์ง์์์ต๋๋ค.
๐ก ์น๋ฃ๋ฒ์ด ์์ด ํ์ ์นจ๋ฌต ์์ ์ด์์ผ ํ๋ ์ ์ ์ฑ ๋์ฒญ ํ์๋ค์๊ฒ '๊ทผ๋ณธ์ ์ธ ์์น'์ ๊ธธ์ ์ด์ด์ฃผ์์ด์. ํนํ ์ธ์ด ํ์ต์ ๊ณจ๋ ํ์์ ์๋ ์์ด๋ค์ด ์๋ฆฌ๋ฅผ ๋์ฐพ์ ์ธ์๊ณผ ์ํตํ๊ณ , ์ฐ๋ฆฌ ์ฌํ์ ๋น๋นํ ์ผ์์ผ๋ก ์ฑ์ฅํ ์ ์๋ ์ค์ง์ ์ธ ํ ๋๋ฅผ ๋ง๋ จํ๋ค๋ ์ ์์ ์ธ๋ฅ์ ์ ์ธ ๊ฐ์น๊ฐ ๋งค์ฐ ํฝ๋๋ค.

## 1. ๊ฒธ์ ์ ํ๊ตฌ๋ณ, ์์ ํ ์น๋ฃ๋ฅผ ํฅํ ๊ฐ๋ฆผ๊ธธ ๊ฒธ์ ์ ํ๊ตฌ๋ณ(Sickle Cell Disease)์ ์ ํ๊ตฌ๊ฐ ๋ซ ๋ชจ์์ผ๋ก ๋ณํด ํ๊ด์ ๋ง๊ณ ๊ทน์ฌํ ํต์ฆ์ ์ผ์ผํค๋ ๋ฌด์์ด ์งํ์ด์์. ๊ทธ๋์ ์ ์ผํ ์์น๋ฒ์ ํ์ธ์ ๊ณจ์๋ฅผ ์ด์๋ฐ๋ ๊ฒ์ด์์ง๋ง, ๊ธฐ์ฆ์๋ฅผ ์ฐพ๊ธฐ ์ด๋ ต๊ณ ๋ฉด์ญ ๊ฑฐ๋ถ ๋ฐ์์ด๋ผ๋ ํฐ ์ํ์ ๊ฐ์ํด์ผ ํ์ฃ . ๊ทธ๋์ ๊ณผํ์๋ค์ ํ์ ๋ณธ์ธ์ ์ธํฌ๋ฅผ ์ง์ ๊ณ ์ณ์ ์ฌ์ฉํ๋ '์๊ฐ ์ ์ ์ ์น๋ฃ'๋ผ๋ ์์ ํ ๋์์ ์ฐ๊ตฌํด ์๋ต๋๋ค. ## 2. ๋ ํฐ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ๋ฒกํฐ์ ์ต์ ํ๋ ์ธํฌ ์์ง ์ฐ๊ตฌํ์ ๋ ํฐ๋ฐ์ด๋ฌ์ค ๋ฒกํฐ๋ฅผ ์ด๋ฐ์ฒด๋ก ์ผ์, ๋ณํ๋ ๋ฒ ํ-๊ธ๋ก๋น(HbAS3) ์ ์ ์๋ฅผ ํ์์ ์กฐํ๋ชจ์ธํฌ์ ์ ๋ฌํ์ด์. ํนํ ์ด๋ฒ ์ฐ๊ตฌ์์๋ ํ๋ ๋ฆฌ์ ์ฌํฌ๋ฅด(Plerixafor)๋ฅผ ์ฌ์ฉํด ํ์ก์์ ์ค๊ธฐ์ธํฌ๋ฅผ ๋ ํจ๊ณผ์ ์ผ๋ก ์ฑ์งํ๊ณ , ๋ถ์คํ(Busulfan) ์ ์ฒ๋ฆฌ๋ฅผ ํตํด ํ์์ ๊ณจ์๋ฅผ ๊นจ๋์ด ๋น์ ๊ต์ ๋ ์ธํฌ๊ฐ ์ ์์ฐฉํ ์ ์๋ ํ๊ฒฝ์ ๋ง๋ค์์ฃ . ์ฌ๊ธฐ์ ์ ์ ์ ์ ๋ฌ ํจ์จ์ ๊ทน๋ํํ๋ 'ํธ๋์ค๋์ ๊ฐํ์ '๊น์ง ํฌ์ ํ๋ ์ ๋ฐํจ์ ๋ณด์์ต๋๋ค. ## 3. ์์ ๊ฒฐ๊ณผ: ์ํ์ด ํ์ ์๋ ์ถ์ผ๋ก ์ด๊ธฐ ํ๋กํ ์ฝ์ ์ ์ฉํ๋ ์ฒซ ํ์๋ ์ ์ ์ ์ ๋ฌ๋์ด ์ ์ด ํจ๊ณผ๊ฐ ๋ฏธ๋ฏธํ์ด์. ํ์ง๋ง ์ต์ ํ๋ ๋ฐฉ์์ ์ ์ฉํ ๋๋จธ์ง ์ธ ๋ช ์ ํ์๋ ๋ฌ๋๋ต๋๋ค. ์ธํฌ๋น ์ ์ ์ ๋ณต์ ์(VCN)๊ฐ ์์ ์ ์ธ ์์ค(0.5~2.0)์ ๋๋ฌํ๊ณ , ๊ฑด๊ฐํ ํ์์๊ฐ ์ง์์ ์ผ๋ก ๋ง๋ค์ด์ก๊ฑฐ๋ ์. ๊ฒฐ๊ณผ์ ์ผ๋ก ์ด๋ค์ ์๊ธ์คํ์ ์ ๋ฐํ๋ ๊ธ์ฑ ํต์ฆ ์๊ธฐ๊ฐ ์ฌ๋ผ์ก๊ณ , ํ์ ๋ฌ๊ณ ์ด์๋ ์ํ์์๋ ์์ ๋ก์์ง๋ ๋๋ผ์ด ๋ณํ๋ฅผ ๊ฒฝํํ์ด์. ## 4. ์์ผ๋ก์ ์๋ฏธ ๋๋ ์ ๋ง ์ด๋ฒ ์์์ ์ ์ ์ ์น๋ฃ์ ์ค๊ณ์ ์ ๋ฌ ๊ณผ์ ์ ์ด๋ป๊ฒ ์ต์ ํํ๋๋์ ๋ฐ๋ผ ์น๋ฃ ์ฑ๊ณผ๊ฐ ์ผ๋ง๋ ๊ทน์ ์ผ๋ก ๋ฌ๋ผ์ง ์ ์๋์ง ์ฆ๋ช ํ์ด์. ๋น๋ก ์ด๋ฒ์ ์ฌ์ฉ๋ ํน์ ๋ฒกํฐ๊ฐ ์์ฉํ์ ์ต์ข ๋จ๊ณ๋ ์๋์ง๋ผ๋, ์ฌ๊ธฐ์ ์ป์ ๋ฐ์ดํฐ๋ ํฅํ ๋ ์์ ํ๊ณ ๊ฐ๋ ฅํ ์ฐจ์ธ๋ ์ ์ ์ ์น๋ฃ์ ๋ฅผ ๊ฐ๋ฐํ๋ ๋ฐ ์์คํ ๋ฐ๊ฑฐ๋ฆ์ด ๋ ๊ฒ์ ๋๋ค.
๐ก ํ์ ๊ทน์ฌํ ํต์ฆ๊ณผ ์ํ์ ์์กดํด์ผ ํ๋ ํ์๋ค์๊ฒ '๊ธฐ์ฆ์ ์๋ ์์น'์ ๊ฐ๋ฅ์ฑ์ ์ด์ด์ฃผ์์ด์. ๋ณต์กํ ์์ ์ด๋ ํ์ธ์ ์ฅ๊ธฐ ๊ธฐ์ฆ ์์ด, ์์ ์ ์ธํฌ๋ฅผ ๊ณ ์ณ ์ฐ๋ ๊ฒ๋ง์ผ๋ก๋ ํ๋ฒํ ์ผ์์ ๋์ฐพ์ ์ ์๋ค๋ ์ค์ง์ ์ธ ์ฆ๊ฑฐ๋ฅผ ์ ์ํ๋ค๋ ์ ์์ ํ์์ ๊ฐ์กฑ๋ค์๊ฒ ํฐ ํฌ๋ง์ด ๋๊ฑฐ๋ ์.
## 1. ์ฆ์ ์๋ ํํจ์จ๋ณ, ์ฅ ์ ๋ฏธ์๋ฌผ์ด ๋จผ์ ์์์ ํํจ์จ๋ณ์ ๋ ๊ธฐ๋ฅ์ด ์๋นํ ์์๋ ๋ค์์ผ ๊ฒ์ผ๋ก ์ฆ์์ด ๋ํ๋๊ธฐ ๋๋ฌธ์ ์กฐ๊ธฐ ์ง๋จ์ด ๋งค์ฐ ๊น๋ค๋ก์ด ์งํ์ด์์. ํ์ง๋ง ์ต๊ทผ ์ฐ๊ตฌ์ ๋ฐ๋ฅด๋ฉด, ๋์ ๋ณํ๋ณด๋ค ํจ์ฌ ์์ ์ฐ๋ฆฌ ์ฅ ์ ๋ฏธ์๋ฌผ ์ํ๊ณ๊ฐ ์๋์น๊ธฐ ์์ํ๋ค๋ ์ฌ์ค์ด ๋ฐํ์ก์ด์. ์ฅ๊ณผ ๋๊ฐ ์๋ก ์ ํธ๋ฅผ ์ฃผ๊ณ ๋ฐ๋ '์ฅ-๋ ์ถ'์ด ์ง๋ณ์ ์์์ ์ ํ๊ณ ์์๋ ์ ์ด์ฃ . ## 2. ์ ์ ์์์ ์ง๋ณ์ผ๋ก ์ด์ด์ง๋ '๋ฏธ์๋ฌผ ์ง๋' ์ฐ๊ตฌํ์ ๊ฑด๊ฐํ ์ฌ๋๋ถํฐ ์ ์ ์ ์ํ๊ตฐ, ๊ทธ๋ฆฌ๊ณ ์ค์ ํ์์ ์ด๋ฅด๊ธฐ๊น์ง ๋๊ท๋ชจ ์ธ์์ ๋์์ผ๋ก ๊ณ ํด์๋ ๋ฉํ๊ฒ๋ ๋ถ์์ ์ํํ์ด์. ์ธ๊ณต์ง๋ฅ(AI) ๋จธ์ ๋ฌ๋ ๋ชจ๋ธ์ ํ์ฉํด ์ฅ๋ด ๋ฏธ์๋ฌผ์ ๋ถ๊ท ํ ์ ๋๋ฅผ ์์นํํ์, ์ง๋ณ์ด ๋ํ๋๊ธฐ ํ์ฐธ ์ ์ธ '์ํ๊ตฐ' ๋จ๊ณ์์๋ถํฐ ์ด๋ฏธ ๋ฏธ์๋ฌผ ์ง๋๊ฐ ํ์๋ค๊ณผ ๋น์ทํ๊ฒ ๋ณํด๊ฐ๋ ํ๋ฆ์ ํฌ์ฐฉํด๋๋ต๋๋ค. ## 3. ์ํ๊ตฐ์ ๋ฏธ๋ฆฌ ์์๋ณด๋ '๋ฐ์ด์ค๋ง์ปค'์ ๋ฐ๊ฒฌ ์ด '๋ฏธ์๋ฌผ ์๋ช '์ ์ง๋ณ์ด ์ผ๋ง๋ ์งํ๋๋์ง๋ฅผ ๋ณด์ฌ์ฃผ๋ ์ ํํ ์งํ๊ฐ ๋ ์ ์์ด์. ์ ์ ์ ์ํ๊ตฐ์ด ์ค์ ํ์๋ก ์งํ๋๋ ๊ณผ์ ์ ๋ฏธ์๋ฌผ ๊ตฐ์ง์ ๋ณํ๋ก ์์ธกํ ์ ์๊ฒ ๋ ๊ฒ์ด์ฃ . ์ด๋ ์ฆ์์ด ๋ํ๋๊ธฐ ์ , ์์ฃผ ์ด๊ธฐ ๋จ๊ณ์์ ํ์๋ฅผ ์ ๋ณํ ์ ์๋ ๊ฐ๋ ฅํ ๋ฐ์ด์ค๋ง์ปค๊ฐ ์ฐ๋ฆฌ ์ฅ ์์ ์ด๊ณ ์์์ ์ ์ฆํ ๊ฒฐ๊ณผ์์. ## 4. ์์ผ๋ก์ ์๋ฏธ ๋๋ ์ ๋ง ์ด๋ฒ ์ฐ๊ตฌ๋ ํํจ์จ๋ณ ์น๋ฃ๋ฅผ '์ฌํ ๊ด๋ฆฌ'์์ '์ฌ์ ์๋ฐฉ'์ ์์ญ์ผ๋ก ๋์ด์ฌ๋ฆฌ๋ ์ค์ํ ์ ํ์ ์ด ๋ ๊ฑฐ์์. ์์ผ๋ก ์ฅ๋ด ๋ฏธ์๋ฌผ ํ๊ฒฝ์ ์ธ์์ ์ผ๋ก ์กฐ์ ํ์ฌ ๋ณ์ ์งํ์ ๋ฆ์ถ๊ฑฐ๋ ๋ง๋ ์๋ฐฉ์ ์น๋ฃ๋ฒ์ด ๊ฐ๋ฐ๋๋ค๋ฉด, ํํจ์จ๋ณ ์๋ ๋ ธํ๋ฅผ ์ค๊ณํ๋ ๊ฒ๋ ๋ ์ด์ ๊ฟ์ด ์๋ ๊ฒ์ผ๋ก ๋ณด์ ๋๋ค.
๐ก ์ง๋จ์ด ๋ฆ์ด ์์ ์ฐ๊ธฐ ์ด๋ ค์ ๋ ํํจ์จ๋ณ์ ์ฆ์์ด ๋ํ๋๊ธฐ ํจ์ฌ ์ ์ ๋ฐ๊ฒฌํ ์ ์๋ ๊ธธ์ ์ด์์ด์. ์ฅ๋ด ๋ฏธ์๋ฌผ ๊ฒ์ฌ ํ ๋ฒ์ผ๋ก ์์ ์ ์ํ๋๋ฅผ ๋ฏธ๋ฆฌ ์๊ณ ๊ฐ์ธ ๋ง์ถคํ ์๋ฐฉ ๊ด๋ฆฌ๋ฅผ ์์ํจ์ผ๋ก์จ, ๊ฑด๊ฐํ ์ถ์ ๋ ์ค๋ ์ง์ผ๋ผ ์ ์๊ฒ ๋๊ฑฐ๋ ์.
## 1. ์ ๋ฆฝ์ ์ ์น๋ฃ์ ๊ฑฐ๋ํ ๋ฒฝ, ํ์ฐ ๋ด์ฑ ์ ๋ฆฝ์ ์์ด ์งํ๋์ด '๊ฑฐ์ธ ์ ํญ ์ ๋ฆฝ์ ์(CRPC)' ๋จ๊ณ์ ์ด๋ฅด๋ฉด, ํ์ค ํญ์์ ์ธ ํ์ฐ(Taxane) ๊ณ์ด ์ฝ๋ฌผ๋ค์ ์ฃผ๋ก ์ฌ์ฉํ๊ฒ ๋ผ์. ํ์ง๋ง ๋ง์ ํ์์๊ฒ์ ์ฝํจ๊ฐ ๋ฃ์ง ์๋ ๋ด์ฑ์ด ๋ํ๋๋ฉฐ ์น๋ฃ๊ฐ ์ค๋จ๋๋ ์ํ๊น์ด ์ํฉ์ด ๋ฐ์ํ๊ณค ํ์ฃ . ์์ธํฌ๊ฐ ์ด๋ป๊ฒ ์ด ๊ฐ๋ ฅํ ํญ์์ ๋ฅผ ํผํด ์ด์๋จ๋์ง ๋ฐํ๋ด๋ ๊ฒ์ด ์ฐ๊ตฌํ์ ์ต์ฐ์ ๊ณผ์ ์๋ต๋๋ค. ## 2. ์ค๋ฏน์ค๊ฐ ์ฐพ์๋ธ ๋ฐฐํ ์กฐ์ข ์, NNMT ์ฐ๊ตฌํ์ ํญ์์ ์ ๋ด์ฑ์ ๊ฐ์ง ํน์ ์ธํฌ์ฃผ๋ฅผ ๋ง๋ ๋ค, ์ ์ ์ฒด์ ๋จ๋ฐฑ์ง์ฒด ์ ์ฒด๋ฅผ ๋ฑ๋ฑ์ด ํ๋ 'ํตํฉ ์ค๋ฏน์ค' ๋ถ์์ ์งํํ์ด์. ๊ทธ ๊ฒฐ๊ณผ, ๋ด์ฑ ์ธํฌ์์ **NNMT(๋์ฝํด์๋ง์ด๋ N-๋ฉํธํธ๋์คํผ๋ ์ด์ค)**๋ผ๋ ํจ์๊ฐ ๋น์ ์์ ์ผ๋ก ๋๊ฒ ๋ฐํ๋๋ค๋ ์ฌ์ค์ ๋ฐ๊ฒฌํ์ฃ . ์ด ํจ์๋ ์์ธํฌ์ ์ ์ด์ ์ฑ์ง ๋ณํ๋ฅผ ๋๋ ์ผ์ข ์ '๋ด์ฑ ์์ง' ์ญํ ์ ํ๊ณ ์์์ด์. ## 3. NNMT๋ฅผ ๋๋ฉด ์์ธํฌ์ ๋ฐฉ์ด๋ง์ด ๋ฌด๋์ง๋ค ์ฐ๊ตฌํ์ ์ ์ ์ ๊ฐ์(CRISPR-Cas9)์ siRNA ๊ธฐ์ ์ ์ด์ฉํด NNMT์ ๊ธฐ๋ฅ์ ์ ์ง์์ผ ๋ณด์์ด์. ๊ทธ๋ฌ์ ๋๋๊ฒ๋ ํญ์์ ์ ๊ฟ์ฉ๋ ์๋ ์์ธํฌ๋ค์ด ๋ค์ ์ฝ๋ฌผ์ ๋ฐ์ํ๋ฉฐ ์ฌ๋ฉธํ๊ธฐ ์์ํ์ฃ . ํนํ ์ด ๊ณผ์ ์์ ์์ ์ ์ด๋ฅผ ๋๋ TGFฮฒ ์ ํธ ์ ๋ฌ๊ณผ ์ํผ-๊ฐ์ฝ ์ดํ(EMT) ๊ณผ์ ์ด ์ต์ ๋๋ค๋ ๊ตฌ์ฒด์ ์ธ ๋ฉ์ปค๋์ฆ๊น์ง ๋ช ํํ ์ ์ฆํด๋๋ต๋๋ค. ## 4. ์์ผ๋ก์ ์๋ฏธ ๋๋ ์ ๋ง ์ด๋ฒ ์ฐ๊ตฌ๋ ๋จ์ํ ๋ด์ฑ์ ์์ธ์ ๋ฐํ ๊ฒ์ ๊ทธ์น์ง ์๊ณ , 1-MNA์ ๊ฐ์ ์ต์ ์ ๋ฅผ ํตํด ์ค์ ์น๋ฃ ๊ฐ๋ฅ์ฑ๊น์ง ๋ณด์ฌ์ฃผ์์ด์. ์์ผ๋ก NNMT๋ฅผ ํ์ ์ผ๋ก ํ๋ ์๋ก์ด ๋ณ์ฉ ์น๋ฃ๋ฒ์ด ์์์ ์ ์ฉ๋๋ค๋ฉด, ๊ธฐ์กด ํญ์์ ๊ฐ ๋ฃ์ง ์์ ๊ณ ํต๋ฐ๋ ์ ๋ฆฝ์ ์ ํ์๋ค์๊ฒ ๋ค์ ํ๋ฒ ๊ฑด๊ฐํ ์ถ์ ๋์ฐพ์์ค ํฌ๋ง์ ์ด์ ๊ฐ ๋ ๊ฒ์ผ๋ก ๊ธฐ๋๋ฉ๋๋ค.
๐ก ํญ์์ ๋ด์ฑ์ผ๋ก ์ธํด ๋ ์ด์ ์ธ ์ ์๋ ์ฝ์ด ์๋ ๋ง๊ธฐ ์ ๋ฆฝ์ ์ ํ์๋ค์๊ฒ ์ฝ๋ฌผ ๋ฐ์์ฑ์ ๋์ฐพ์์ฃผ๋ ํ์ ์ ์ธ ํด๊ฒฐ์ฑ ์ ์ ์ํด์. ์์ ์ ์ด์ ์ ํ๋ฅผ ๋ง๋ ์๋ก์ด ํ์ ์ ๊ณต๋ตํจ์ผ๋ก์จ, ํ์๋ค์ด ๋ ๊ณ ํต ์์ด ๊ธด ์ถ์ ๋๋ฆด ์ ์๋ ๋ฏธ๋๋ฅผ ์๋น๊ธธ ์ ์๊ฑฐ๋ ์.
## OX40 ํ๊น, ์๋ก์ด ํฌ๋ง ์ด ์ฐ๊ตฌ๋ ์ค๋ฑ๋~์ค์ฆ ์ํ ํผ ํผ๋ถ์ผ ํ์์๊ฒ OX40์ ์ต์ ํ๋ Rocatinlimab์ด ์ด๋ค ๋ณํ๋ฅผ ๊ฐ์ ธ์ฌ์ง ๊ถ๊ธํด์. ๊ธฐ์กด ์น๋ฃ์ ๋ฐ์์ด ๋ถ์กฑํ ์ฌ๋๋ค์๊ฒ๋ ์๋ก์ด ์ ํ์ง๊ฐ ๋ ์ ์๊ฒ ์ฃ . ## ํ๋ผ์๋ณด์ ๊ตฌ์กฐ์ ๊ตฌ์ ์น๋ฃ ์ค๊ณ ๋ ์ฐจ๋ก์ ๊ธ๋ก๋ฒ 3์ ์ํ์์ ํ๋ผ์๋ณด ๋๋น ํจ๊ณผ๋ฅผ ๊ฒ์ฆํ์ผ๋ฉฐ, ๊ตฌ์ ์น๋ฃ๋ฅผ ํ์ฉํด ์ค์ ์์ ์ํฉ์ ๋ฐ์ํ์ด์. ํ์ง๋ง ๊ตฌ์ ์น๋ฃ๋ฅผ ๋ฐ์ ๋ชจ๋ ํ์๋ฅผ ์๊ตฌ ๋น๋ฐ์์๋ก ๋ถ๋ฅํ ์ ์ด ํด์์ ๋ณต์กํ๊ฒ ๋ง๋ค์์ฃ . ## ํ๋ผ์๋ณด์ ๊ตฌ์กฐ์ ๊ตฌ์ ์น๋ฃ ์ค๊ณ ## ๋ฏผ๊ฐ๋ ๋ถ์, ์จํ ๋ณ์ ๋ค์ฌ๋ค๋ณด๊ธฐ ์ฐ์ 2์ฃผ ๋ฏธ๋ง ๊ตฌ์ ์น๋ฃ๋ฅผ๋ฅผ ๋ฐ์ ํ์๋ฅผ ํฌํจํด ๋ฏผ๊ฐ๋ ๋ถ์์ ์งํํ์ด์. ๊ทธ๋ผ์๋ ๊ตฌ์ ์น๋ฃ ์ข ๋ฅยท์์ ์์ ยท์ด ๋ ธ์ถ๋์ด ๊ฒฐ๊ณผ์ ๋ฏธ์น๋ ํผ๋์ ์ฌ์ ํ ๋จ์ ์์ ๊ฐ๋ฅ์ฑ์ด ๋์์. ## ์์ผ๋ก์ ์๋ฏธ ๋๋ ์ ๋ง ์ด๋ฌํ ํ๊ณ๋ฅผ ์ธ์ํ๋ฉด์๋ OX40 ์ต์ ์ ๋ต์ ์์ผ๋ก ๋ ์ ์ ํ ์ค๊ณ์ ๋ถ์์ ํตํด ์ํ ํผ ์น๋ฃ ํจ๋ฌ๋ค์์ ๋ฐ๊ฟ ์ ์ฌ๋ ฅ์ ๋ณด์ฌ์ค๋๋ค. ์ฐจ์ธ๋ ์์ ์ํ์์๋ ๊ตฌ์ ์น๋ฃ ๊ด๋ฆฌ ๋ฐฉ์์ ๊ฐ์ ํด ๋ณด๋ค ๋ช ํํ ํจ๋ฅ๋ฅผ ํ์ธํ ์ ์๊ฒ ์ด์.
๐ก ์ํ ํผ ํผ๋ถ์ผ ์น๋ฃ์ ๋ฐ์์ด ์๋ ํ์๋ค์ด ์๋ก์ด ํจ๊ณผ์ ์ธ ์ต์ ์ ์ฐพ์ง ๋ชปํ๊ณ ์์์ด์. Rocatinlimab์ด ์ฑ๊ณตํ๋ฉด ์ผ์ ์ํ์์ ๊ฐ๋ ค์๊ณผ ์ผ์ฆ์ ํฌ๊ฒ ์ค์ผ ์ ์๊ฑฐ๋ ์.
## ์ท์ฅ์ ์กฐ๊ธฐ ์ง๋จ, ๊ธฐ์กด ํ๊ณ์ ์ ๋ฐํจ ์ต๊ทผ ์ท์ฅ์์ ์ฆ์์ด ๋ฆ๊ฒ ๋ํ๋ ์น๋ฃ ์ฑ๊ณต๋ฅ ์ด ๋ฎ์ ํฐ ๊ณ ๋ฏผ๊ฑฐ๋ฆฌ์์ด์. ๊ธฐ์กด ํ์ก ๊ฒ์ฌ์ ์์๋ฒ์ ๋น์ฉ๋ ๋ง์ด ๋ค๊ณ ๋ฏผ๊ฐ๋๊ฐ ๋จ์ด์ก์ฃ . ## ํ์ ์ ์ธ ์จ์ด๋ฌ๋ธ ์ผ์์ ์ค์๊ฐ ๋ฐ์ด์ค๋ง์ปค ๋ถ์ ์๋ก์ด ์จ์ด๋ฌ๋ธ์ ๋ฏธ์ธ ํ๋ฅ์์ ํน์ด์ ๋จ๋ฐฑ์ง์ ์ค์๊ฐ์ผ๋ก ๊ฐ์งํด ์กฐ๊ธฐ ์ ํธ๋ฅผ ํฌ์ฐฉํด์. AI ๊ธฐ๋ฐ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ์ด ๋ฐ์ดํฐ ํ๋ฆ์ ์ฆ์ ํด์ํด ํ์์ ์์ฌ์๊ฒ ์๋ฆผ์ ๋ณด๋ด์ฃ . ## ๋ฏธ๋์ ์๋ฃ ํจ๋ฌ๋ค์, ๊ฐ์ธ ๋ง์ถคํ ์กฐ๊ธฐ ๊ฒฝ๋ณด ์ด ๊ธฐ์ ์ด ๋ณดํธํ๋๋ฉด ์ ๊ธฐ ๊ฒ์ง ๋์ ์ผ์ ์์์ ์ ์ํ์ ์ง์์ ์ผ๋ก ๋ชจ๋ํฐ๋งํ ์ ์์ด์. ๊ฐ์ธ ๋ง์ถคํ ์๋ฐฉ ์ ๋ต์ด ์ผ์์ด ๋์ด ์กฐ๊ธฐ ์น๋ฃ ๊ธฐํ๊ฐ ํฌ๊ฒ ๋์ด๋ ์ ๋ง์ด์์.
๐ก ์ท์ฅ์์ ์กฐ๊ธฐ ๋ฐ๊ฒฌ์ด ๊ฑฐ์ ๋ถ๊ฐ๋ฅํด ์น๋ฃ๊ฐ ์ด๋ ค์ด ํ์ค์ ํด๊ฒฐํ์ด์. ์ด์ ์ผ์ ์ ์จ์ด๋ฌ๋ธ์ด ์ ์ํ์ ์๋ ค์ค ์ถ์ ์ง๊ณผ ์์กด์จ์ด ํฅ์๋ ๊ฑฐ๊ฑฐ๋ ์.
## ๊ณ ์ฝ๋ ์คํ ๋กค์ ์๋ก์ด ๋์ heterozygous FH ํ์๋ค์ ๊ธฐ์กด ์ฝ๋ฌผ๋ก๋ LDL ์ฝ๋ ์คํ ๋กค์ ์ถฉ๋ถํ ๋ฎ์ถ๊ธฐ ํ๋ค์ด์. ์ฌํ๊ด ์งํ ์ํ์ด ๋์์ ธ ์น๋ฃ ์ต์ ์ด ์ ์คํ ์ธต์ ์ด์์ฃ . ## ํ์ ์ ์์ ์ค๊ณ์ ๋๋ผ์ด LDL ๊ฐ์ obicetrapib์ 12์ฃผ๊ฐ ํฌ์ฌํ๋๋ LDL์ด ํ๊ท 45% ๊ฐ์ํ์ด์. ์์ฝ๊ตฐ๊ณผ ๋น๊ตํ์ ๋ ํต๊ณ์ ์ผ๋ก๋ ํ์ฐํ ์ฐจ์ด๊ฐ ๋ฌ์ด์. ## ํ๊ฒ์ ์ ์์ ์ค๊ณ์ ๋๋ผ์ด LDL ๊ฐ์ ์น๋ฃ ๊ธฐ๊ฐ ๋ด ๊ฐ ํจ์์ ๊ทผ์ก ํจ์ ๋ณ๋์ด์ด ์์๊ณ , ์ฌ๊ฐํ ๋ถ์์ฉ๋ ๋ณด๊ณ ๋์ง ์์์ด์. ํ์๋ค์ด ์์ฌํ๊ณ ๋ณตํ๊ณ ํ ์ ์๋ ์์ ์ฑ์ ๋ณด์ฌ์คฌ์ด์. ## ์์ผ๋ก์๋์ ์๋ฏธ์ ์ ๋ง ์ด ๊ฒฐ๊ณผ๊ฐ ํ์ธ๋๋ฉด obicetrapib์ด FH ์น๋ฃ์ ์๋ก์ด comfirmed 1์ฐจ ์ ํ์ง๊ฐ ๋ ๊ฐ๋ฅ์ฑ์ด ์ปค์. ํฅํ ๋๊ท๋ชจ ๋จ๊ณ III ์ํ๊ณผ ์ค์ ์์ ์ ์ฉ์ด ๊ธฐ๋๋ผ์.
๐ก ์ด ์ฐ๊ตฌ๋ ์น๋ฃ์ ์ ํ์ด ์ ํ๋ผ ์ฌํ๊ด ์งํ ์ํ์ด ๋์ ์ด๋ค ํ์์ LDL ์ฝ๋ ์คํ ๋กค์ ํจ๊ณผ์ ์ผ๋ก ๋ฎ์ถ์ง ๋ชปํ๋ ๋ฌธ์ ๋ฅผ ํด๊ฒฐํ์ด์. ์ด ๊ฒฐ๊ณผ๊ฐ ์ค์ํ์ ์ ์ฉ๋๋ฉด ์ฐ๋ฆฌ ๊ฐ์ ๊ณ ์ฝ๋ ์คํ ๋กค ํ์๋ค์ด ๋ ์์ ํ๊ฒ ์ฌ์ฅ๋ง๋น ์ํ์ ๋ฎ์ถ ์ ์๊ฑฐ๋ ์.
## ๋ฉด์ญ์ธํฌ ์ฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐ, ์๋ก์ด ๋์ ์ ์๋ง ์ ํต์ ์ธ ์ธํฌ ์น๋ฃ๋ ์คํ์ค์์ ์ธํฌ๋ฅผ ๋ง๋ค๊ณ ๋ค์ ์ฃผ์ ํ๋ ๋ณต์กํ ๊ณผ์ ์ ๊ฑฐ๋ ค์. ๋น์ฉ๊ณผ ์๊ฐ, ์์ฐ ์ค๋น ๋ฌธ์ ๋๋ฌธ์ ๋ง์ ํ์๊ฐ ํํ์ ๋ฐ์ง ๋ชปํ์ฃ . ๊ทธ๋์ ์ฐ๊ตฌ์๋ค์ ๋ชธ ์์์ ๋ฐ๋ก ๋ฉด์ญ์ธํฌ๋ฅผ ๋ฐ๊พธ๋ ๋ฐฉ๋ฒ์ ์ฐพ๊ธฐ ์์ํ์ด์. ## ๋๋ ธ์ด๋ฐ์ฒด์ CRISPR, ํ์ฅ์์ ๋ฐ๋ก ์๋ ์๋ก์ด ์ ๋ฌ ํ๋ซํผ์ ๋ฐ์ด๋ฌ์ค๊ฐ ์๋ ๋๋ ธ์ ์๋ฅผ ์ด์ฉํด T, NK, ๊ทธ๋ฆฌ๊ณ ๊ณจ์์ธํฌ์ ์ง์ ์ ์ ์๋ฅผ ํธ์งํด์. CRISPR์ ๊ฐ์ ํธ์ง ๋๊ตฌ๋ฅผ ์ค์๊ฐ์ผ๋ก ์ฃผ์ ํ๋ฉด, ์ข ์ ๋ฏธ์ธํ๊ฒฝ์ ์ฆ์ ๋ฐ๊พธ๊ณ ํญ์ ๋ฐ์์ ์ด์ง์ํต๋๋ค. ์ด ๊ณผ์ ์ด ์ฒด์ธ์์ ์ธํฌ๋ฅผ ํค์ฐ๋ ๋ฒ๊ฑฐ๋ก์์ ์์ ๋ฉด์๋ ๋์ ์ ํ์ฑ์ ์ ์งํด์. ## ์์ ์ฑ ๊ฒ์ฆ๊ณผ ์ด๊ธฐ ์์, ํ์ค๋ก ๋ค๊ฐ์ค๋ค ์ฐ๊ตฌํ์ ์ ๋ฌ๋ ์ ์ ์์ ๋ถํฌ์ ๋ฐํ์ ์ ๋ฐํ๊ฒ ์กฐ์ ํ๊ณ , ๋ฉด์ญ๋ฐ์์ด๋ ์ข ์ ๋ฐ์ ์ํ์ ์ต์ํํ๋ ์ ๋ต์ ์ ์ํ์ด์. ํ์ฌ ๋ช๋ช ์ด๊ธฐ ์์์ํ์ด ์งํ ์ค์ด๋ฉฐ, ๋ถ์์ฉ ๊ด๋ฆฌ์ ์ฅ๊ธฐ ํจ๊ณผ ๋ชจ๋ํฐ๋ง์ด ํต์ฌ ๊ณผ์ ๋ก ๋ ์ฌ๋์ต๋๋ค. ์ค์ ํ์์๊ฒ ์ ์ฉ๋๊ธฐ ์ํด์๋ ๊ท์ ์ ์ ์กฐ ํ์คํ๊ฐ ํ์ํด์. ## ์์ผ๋ก์ ์๋ฏธ์ ์ ๋ง, ์น๋ฃ ํจ๋ฌ๋ค์์ ์ ํ ์ธ์ฒด ๋ด ์ ์ ์ ํธ์ง์ด ์คํ๋๋ฉด, ๋ง์ถคํ ๋ฉด์ญ์น๋ฃ๊ฐ ๋ ๋น ๋ฅด๊ณ ์ ๋ ดํ๊ฒ ์ ๊ณต๋ ์ ์์ด์. ์ด๋ ์๋ฟ ์๋๋ผ ์๊ฐ๋ฉด์ญ ์งํ์ด๋ ๊ฐ์ผ๋ณ ์น๋ฃ์๋ ํ์ ์ ์ผ์ผํฌ ์ ์ฌ๋ ฅ์ ๊ฐ์ง๊ณ ์๋ต๋๋ค.
๐ก ์ด ์ฐ๊ตฌ๋ ํ์ ๋ชธ ์์์ ๋ฉด์ญ์ธํฌ๋ฅผ ์ง์ ์ฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐํ๋ ๋ณต์กํ ์์ฐยท๋ณด๊ด ๊ณผ์ ์ ์์ ์. ๊ทธ ๋๋ถ์ ์น๋ฃ ๋น์ฉ์ด ๋ฎ์์ง๊ณ ์ ๊ทผ์ฑ์ด ๋์์ ธ, ๋ ๋ง์ ํ์๊ฐ ๋น ๋ฅด๊ฒ ํํ์ ๋ฐ์ ์ ์์ด์.
## ๋ฐฐ๊ฒฝ๊ณผ ๋์ ๊ณผ์ siRNA๋ ์ ์ ์ ์นจ๋ฌต์ ๋ฐ์ด๋ ํจ๋ฅ์ ๊ฐ์ง๊ณ ์์ง๋ง, ํ๋ฅ์์์ ๋น ๋ฅธ ์ ๊ฑฐ, ์ธํฌ๋ง ํฌ๊ณผ์ฑ ๋ถ์กฑ, ๋จํต๊ตฌ์์ธํฌ๊ณ ํฌํ, ์ ์ฅ ๋ฐฐ์ค, ์๋์ ํ์ถ, ์ ํํ ์ธํฌ ์ธ์ ๋ฑ ์๋ง์ ์ฅ๋ฒฝ์ ๋ง๋์. ์ด๋ฐ ๋ณตํฉ์ ์ธ ์ฅ์ ๋๋ฌธ์ ์์ ์ ์ฉ์ด ์ ํ๋ผ ์์ด์. ## ํ์ ์ ์ธ ๋๋ ธ ์ ๋ฌ ์ ๋ต ์ฐ๊ตฌ์๋ค์ ๋ฆฌํผ๋, ๊ณ ๋ถ์, ๋ฌด๊ธฐ, ํ์ด๋ธ๋ฆฌ๋, ๊ทธ๋ฆฌ๊ณ siRNA-์ฝ์ฅฌ๊ฒ์ดํธ ๋ฑ ๋ค์ํ ๋๋ ธ ๋งคํธ๋ฅผ ํ์ฉํด ์ ์๋ฅผ ์ค๊ณํ์ด์. ๋๋ ธ์ ์๋ ์ ์ก ํจ์จ์ ํฌ๊ฒ ๋์ด๊ณ ์ธํฌ ๋ ์ฑ์ ๋ฎ์ถ๋ฉด์ ๋นํ์ ํจ๊ณผ๋ ์ต์ํํ์ฃ . ๊ฐ๊ฐ์ ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ ์ฅ๋ฒฝ์ ์ฐํํ๊ฑฐ๋ ์๋์ ํ์ถ์ ์ด์งํ๋ ๋ง์ถคํ ๊ธฐ๋ฅ์ ์ ๊ณตํด์. ## ๋ฏธ๋ ์ ๋ง๊ณผ ์์ ๊ฐ๋ฅ์ฑ ํ์ฌ siRNA๋ฅผ ํ์ฌํ ๋๋ ธ์ ์๋ ์ฌ๋ฌ ์ ์ข ๋ฅ์ ๋ํ ์์์ํ ๋จ๊ณ์ ์ง์ ํ์ผ๋ฉฐ, ์ด๊ธฐ ๊ฒฐ๊ณผ๊ฐ ์์ ์ฑ๊ณผ ํจ๋ฅ์ ๋์์ ๋ณด์ฌ์ฃผ๊ณ ์์ด์. ์์ผ๋ก ์ค๊ณ ์ต์ ํ์ ๋๊ท๋ชจ ๊ฒ์ฆ์ด ์งํ๋๋ฉด, ๊ธฐ์กด ํญ์์ ๋ณด๋ค ์ ๋ฐํ๊ณ ๋ถ์์ฉ์ด ์ ์ ์น๋ฃ ์ต์ ์ผ๋ก ์๋ฆฌ ์ก์ ์ ๋ง์ด์์.
๐ก siRNA ์น๋ฃ๊ฐ ๋ชธ์์์ ๋ชฉํ ์ธํฌ์ ๋๋ฌํ๊ธฐ ์ด๋ ค์ด ๋ฌธ์ ๋ฅผ ํด๊ฒฐํ์ด์. ์ด ๋๋ถ์ ์ ํ์๋ค์ด ๋ณด๋ค ์ ํํ๊ณ ๋ถ์์ฉ ์ ์ ์น๋ฃ๋ฅผ ๋ฐ์ ์ ์๊ฒ ๋๊ฑฐ๋ ์.
## ๊ทผ์ก๊ณผ ์ธํฌ๋ฅผ ์ํํ๋ ๋ณด์ด์ง ์๋ ์ DM1์ ์ฑ์ธ์๊ฒ ๊ฐ์ฅ ํํ ๊ทผ์ด์์์ฆ์ธ๋ฐ, ๊ทผ๋ ฅ ์ฝํ์ ๊ทผ๊ฒฝ๋ จ, ์ฌ์ฅ ์ ๋ ์ด์ ๋ฑ ๋ค์ํ ์ฆ์์ ๋ณด์ฌ์. ๊ทผ๋ณธ ์์ธ์ DMPK ์ ์ ์์ 3' ๋น๋ฒ์ญ ์์ญ์ ์ฝ์ ๋ ๋ถ์์ ํ CTG ๋ฐ๋ณต์ผ๋ก, ๊ธด CUG RNA๊ฐ RNA ๊ฒฐํฉ ๋จ๋ฐฑ์ง์ ์ก์๋น๊ฒจ ์ ์ฌ์ฒด ์คํ๋ผ์ด์ฑ์ ํํธ๋ฌ๋จ๋ ค์. ์ด๋ฐ ๋ณต์กํ ๋ฉ์ปค๋์ฆ ๋๋ฌธ์ ๊ธฐ์กด ์น๋ฃ๋ฒ์ผ๋ก๋ ๊ทผ๋ณธ์ ์ธ ๊ฐ์ ์ด ์ด๋ ต๋ค๋ ํฐ ๋์ ๊ณผ์ ๊ฐ ์์์ด์. ## CRISPR์ ์ํฐ์ผ์ค๊ฐ ๋ฌด๋๋ฅผ ์ฅ์ํ๋ค ์ต๊ทผ ์ฐ๊ตฌ์์๋ CRISPR ๊ธฐ๋ฐ ์ ์ ์ฒด ํธ์ง์ด ํ๋ ๋ฐ๋ณต์ ์ง์ ์ญ์ ํ๊ฑฐ๋ ๋ณํํด ๋ ์ฑ RNA ์์ฐ์ ์ฐจ๋จํ๋ ค๊ณ ์๋ํ๊ณ ์์ด์. ๋์์ ์ํฐ์ผ์ค ์ฌ๋ฆฌ๊ณ ํต์ฐ์ ์ธํฌ ์นจํฌ ํฉํ์ด๋์ ๊ฒฐํฉํด ๊ทผ์ก๊ณผ ์ฌ์ฅ์ ํจ์จ์ ์ผ๋ก ์ ๋ฌํ๋ ๊ธฐ์ ๋ ๋น ๋ฅด๊ฒ ๋ฐ์ ํ์ด์. ์ด ๋ ์ ๊ทผ๋ฒ์ ๋ ์ฑ ์ ์ฌ์ฒด๋ฅผ ์ต์ ํ๋ฉด์ ์ ์ ์คํ๋ผ์ด์ฑ์ ํ๋ณต์ํค๋ ์ง์ ์ ์ธ ๊ฒฝ๋ก๋ฅผ ์ ๊ณตํด์. ## ์น๋ฃ์ ์๋ก์ด ์งํ ์์ผ๋ก๋ ์ ์ ์ ๊ต์ ๊ณผ RNA ์ต์ ์น๋ฃ๊ฐ ์์ ์ํ ๋จ๊ณ์ ์ง์ ํ๋ฉด์ ์ค์ ํ์์๊ฒ ์ ์ฉ๋ ๊ฐ๋ฅ์ฑ์ด ์ปค์ง๊ณ ์์ด์. ๋ง์ฝ ์ฑ๊ณตํ๋ค๋ฉด DM1 ํ์๋ค์ ๊ทผ์ก ์ฝํ์ ์ฌ์ฅ ํฉ๋ณ์ฆ์ผ๋ก๋ถํฐ ์์ ๋ก์์ ธ ์ถ์ ์ง์ด ํฌ๊ฒ ํฅ์๋ ๊ฑฐ์์.
๐ก DM1 ํ์๋ค์ด ๊ฒช๋ ์งํ์ฑ ๊ทผ์ก ์ฝํ์ ์ฌ์ฅ ๋ฌธ์ ๋ ํ์ฌ ์น๋ฃ๋ฒ์ผ๋ก๋ ๊ทผ๋ณธ์ ์ผ๋ก ๋ฉ์ถ ์ ์์ด์. ์๋ก์ด ์ ์ ์ยทRNA ๊ธฐ๋ฐ ์น๋ฃ๊ฐ ์คํ๋๋ฉด ์ผ์ ์ํ์์ ์์ง์๊ณผ ์ฌ์ฅ ๊ฑด๊ฐ์ ์ ์งํ ์ ์๊ฒ ๋ผ์.
## ๋ฉด์ญ ์ฒดํฌํฌ์ธํธ ์ ํญ์ ์จ์ ํผ์ฆ, ๋์ ์คํ๋ผ์ด์ฑ ๋๋ถ๋ถ์ ์ ํ์๋ ๋ฉด์ญ ์ฒดํฌํฌ์ธํธ ์ฐจ๋จ ์น๋ฃ์ ์ฑ๊ณตํ์ง๋ง, ์ผ๋ถ๋ ์ฒ์๋ถํฐ ๋ฐ์์ด ์๊ฑฐ๋ ์น๋ฃ ์ค์ ์ ํญ์ ๋ณด์ด์์. ์ด๋ฐ ์ ํญ์ ๊ทผ๋ณธ ์์ธ์ ์ฐพ๋ ๊ฒ์ด ํ์ฌ์ ํฐ ๋์ ๊ณผ์ ์์. ## ์คํ๋ผ์ด์ฑ ๋ฉ์ปค๋์ฆ์ ๋ฐํ๋ธ ํ์ ์ ์ ๊ทผ ์ฐ๊ตฌํ์ ์ข ์ ๋ฏธ์ธํ๊ฒฝ์์ ์คํ๋ผ์ด์ค์ค์๊ณผ ์์คยทํธ๋์ค ์ธ์๋ค์ด ์ด๋ป๊ฒ ์ฒดํฌํฌ์ธํธ ์ ์ ์๋ฅผ ์ฌ์กฐํฉํ๋์ง ์์ธํ ์ถ์ ํ์ด์. ์ ์ด๋ ์์ ์คํ๋ผ์ด์ฑ์ด ์์ฉ์ฒด์ ๋ฆฌ๊ฐ๋ ๋๋ฉ์ธ์ ๋ฐ๊พธ์ด ์ ํธ ์ ๋ฌ์ ์ฐจ๋จํ๋ค๋ ์ธ๊ณผ๊ด๊ด๊ณ๋ฅผ ๊ท๋ช ํ๋ต๋๋ค. ## ์คํ๋ผ์ด์ฑ์ ๊ฒจ๋ฅํ ์ฐจ์ธ๋ ์น๋ฃ ์ ๋ต ์๋ฃจ๋ธ ์์ด์ํผ์ ๋ฐ์ด์ค๋ง์ปค๋ก ํ์ฉํ๊ณ , ์จ์ฝ๋ฆฌํฑ ๋ฐ์ด๋ฌ์ค๋ก ๊ฐ์ฉ์ฑ ๋์ผ์ด๋ค์ ์ ๋ฌํ๋ ์๋ก์ด ์กฐํฉ ์น๋ฃ๋ฅผ๋ฅผ ์ ์ํ์ด์. ๋ํ ์ํฐ์ผ์ค ์ฌ๋ฆฌ๊ณ ๋ดํด๋ ์คํฐ๋, ์คํ๋ผ์ด์ฑ ๋ชจ๋๋ ์ดํฐ, CRISPR ๊ธฐ๋ฐ ๊ต์ ๊ธฐ์ ์ด ์ ํญ์ ๊ทน๊ทน๋ณตํ ์ ์๋ ์ ์ฌ๋ ฅ์ ๋ณด์ฌ์ค๋๋ค. ## ๋ฏธ๋ ์ ์น๋ฃ์ ์๋ก์ด ์ ํ์ ์ด๋ฌํ ์คํ๋ผ์ด์ฑ ๊ต์ ์ ๋ต์ด ์์์ ์ ์ฉ๋๋ฉด, ํ์ฌ ์น๋ฃ ์คํจ์จ์ ํฌ๊ฒ ๋ฎ์ถ ์ ์์ ๊ฑฐ์์. ๊ถ๊ทน์ ์ผ๋ก๋ ๊ฐ์ธ ๋ง์ถคํ ๋ฉด์ญ ์น๋ฃ๊ฐ ํ์ค์ด ๋์ด, ๋ ๋ง์ ํ์๊ฐ ์์ ์ด๊ฒจ๋ผ ์ ์๊ฒ ๋ ์ ๋ง์ ๋๋ค.
๐ก ์ด ์ฐ๊ตฌ๋ ๋ฉด์ญ ์ฒดํฌํฌ์ธํธ ์ฐจ๋จ ์น๋ฃ๊ฐ ์ ์ผ๋ถ ํ์์๊ฒ ํจ๊ณผ๊ฐ ์๊ณ , ์ ํญ์ด ์๊ธฐ๋์ง๋ฅผ ์ ํํ ๋ฐํ๋์ด์. ๊ทธ ๊ฒฐ๊ณผ๋ฅผ ํ ๋๋ก ๋ง์ถคํ ์คํ๋ผ์ด์ฑ ๊ต์ ์น๋ฃ๋ฅผ๊ฐ๋ฐํ๋ฉด, ๋ ์์ธก ํ์๊ฐ ์์ ๊ทน๋ณตํ ์ ์๊ฒ ๋ ๊ฑฐ์์.
1. ๋ฏธํ ์ฝ๋๋ฆฌ์, ๋์ฅ์์ ์จ๊ฒจ์ง ์์ง ๋์ฅ์ ํ์๋ง๋ค ์น๋ฃ ๋ฐ์์ด ์ ๊ฐ๊ฐ์ด๋ผ ์ ํํ ์ํ๋ฅผ ์์ธกํ๋ ๊ฑด ์๋ฃ๊ณ์ ์ค๋ ์์ ์์ด์. ์ฐ๊ตฌํ์ ์์ธํฌ๊ฐ ์๋์ง๋ฅผ ์ป๋ ๋ฐฉ์์ ์ฃผ๋ชฉํ๊ณ , ์ธํฌ ๋ด ์๋์ง ๊ณต์ฅ์ธ '๋ฏธํ ์ฝ๋๋ฆฌ์'์ ๊ธฐ๋ฅ ์ด์์ด ์์ ์งํ ์๋๋ฅผ ๊ฒฐ์ ์ง๋ ๊ฒฐ์ ์ ๋จ์๋ผ๋ ์ฌ์ค์ ๋ฐํ๋๋ต๋๋ค. 2. ๋น ๋ฐ์ดํฐ์ ์ ์ ์ ๊ฐ์๋ก ์ฐพ์ ์๋ก์ด ์ด์ ํ ์ฐ๊ตฌ์ง์ ์์ฒ ๋ช ์ ์ ์ ์ฒด ๋น ๋ฐ์ดํฐ๋ฅผ ๋ฑ๋ฑ์ด ๋ถ์ํด ๋ฏธํ ์ฝ๋๋ฆฌ์ ๊ด๋ จ ์ ์ ์๋ฅผ ์ ์๋ก ํ์ฐํ ๊ณ ์ ๋ฐ ๋ชจ๋ธ์ ๊ตฌ์ถํ์ด์. ํนํ ์ ์ ์ ๊ฐ์(CRISPR-dCas9) ๊ธฐ์ ์ ์ฌ์ฉํด ABCD3๋ผ๋ ์ ์ ์๋ฅผ ํ์ฑํํ์, ์์ธํฌ์ ์ฆ์์ด ์ต์ ๋๊ณ ์ค์ค๋ก ์ฌ๋ฉธํ๋ ๊ทน์ ์ธ ํจ๊ณผ๊ฐ ํ์ธ๋์์ฃ . 3. ํ์ ๋ง์ถค ์น๋ฃ์ ์๋ก์ด ๋ด๋น๊ฒ์ด์ ์ด ๋ชจ๋ธ์ ๋จ์ํ ์์ ์งํ์ ์์ธกํ๋ ๋ฐ ๊ทธ์น์ง ์๊ณ , ํ์์ ๋ฉด์ญ ํ๊ฒฝ๊ณผ ์ฝ๋ฌผ ๋ฐ์๊น์ง ๋ฏธ๋ฆฌ ๋ด๋ค๋ณผ ์ ์๊ฒ ํด์ค์. ํนํ ABCD3 ์ ์ ์๋ ์์ ๊ณต๊ฒฉํ ์๋ก์ด ํ์ ์ด์, ํ์ ๊ฐ๊ฐ์ธ์๊ฒ ๊ฐ์ฅ ์ ๋ฃ๋ ํญ์์ ๋ฅผ ๊ณจ๋ผ์ฃผ๋ ์ ๋ฐ ์๋ฃ์ ๋ด๋น๊ฒ์ด์ ์ญํ ์ ํกํกํ ํด๋ผ ๊ฑฐ์์. 4. ์์ผ๋ก์ ์๋ฏธ ๋๋ ์ ๋ง ์ด๋ฒ ๋ชจ๋ธ์ด ์์ ํ์ฅ์ ๋ณธ๊ฒฉ์ ์ผ๋ก ๋์ ๋๋ฉด, ํ์๋ค์ด ์์ ์๊ฒ ๋ง์ง ์๋ ํญ์ ์น๋ฃ๋ก ๊ณ ํต๋ฐ๋ ์ํ์ฐฉ์ค๋ฅผ ํ๊ธฐ์ ์ผ๋ก ์ค์ผ ์ ์์ด์. ์์ผ๋ก ABCD3๋ฅผ ํ๊น์ผ๋ก ํ ์ ์ฝ ๊ฐ๋ฐ์ด ๊ฐ์ํ๋๋ฉด, ๋์ฅ์์ '๋๋ ค์ด ์ง๋ณ'์์ 'ํต์ ๊ฐ๋ฅํ ์ง๋ณ'์ผ๋ก ์๋ฒฝํ ์ ํ๋ ๊ฒ์ผ๋ก ๋ณด์ ๋๋ค.
๐ก ๊ธฐ์กด์ ๋ถํฌ๋ช ํ ์ํ ์์ธก ๋์ , ํ์์ ์ ์ ์ ํน์ฑ์ ๊ธฐ๋ฐํ ์ ๋ฐํ ์น๋ฃ ์ง๋๋ฅผ ๊ทธ๋ ค์ค์. ๋ ํน์ ๋ด ๊ฐ์กฑ์ด ์๊ณผ ์ธ์์ผ ํ ๋, ๊ฐ์ฅ ํจ๊ณผ์ ์ธ ์ฝ๋ฌผ์ ์ฆ์ ์ ํํด ์์กด์จ๊ณผ ์ถ์ ์ง์ ๋์์ ์งํฌ ์ ์๊ฒ ๋๊ฑฐ๋ ์.
1. 2๋ง ๋ช ์ ๊ฒ๋์ด ์ฆ๋ช ํ ์ ๋ฐ ์๋ฃ์ ํ ์ ์ธ๊ณ 30๊ฐ ๊ธฐ๊ด์ด ์ฐธ์ฌํ ์ด๋ฒ ์ญ๋๊ธ ๊ท๋ชจ์ ์์์ํ์ ์ ์น๋ฃ์ ๊ณ ์ ๊ด๋ ์ ๊นผ์ต๋๋ค. ์ฐ๊ตฌํ์ ํน์ ์์ข ์ ์น์ธ๋ ํ์ค ์น๋ฃ๋ฒ ๋์ , ํ์ ๊ฐ๊ฐ์ธ์ ์ข ์ ์์ ์จ๊ฒจ์ง '์ ์ ์ฒด ํ๋กํ์ผ'์ ์ง์คํ์ต๋๋ค. ์์ ์์น(ํ, ๊ฐ, ์ ๋ฐฉ ๋ฑ)์ ์๊ด์์ด ๋ณ์ด๋ ์ ์ ์์ ๋ฑ ๋ง๋ ์ฝ๋ฌผ์ ์ฐพ์๋ด๋ '๊ฒ๋ ๊ฐ์ด๋(Genomics-guided)' ์ ๋ต์ ํํ ๊ฒ์ ๋๋ค. 2. '์คํ๋ผ๋ฒจ' ๋งค์นญ: ํ๊ฐ ๋ฒ์๋ฅผ ๋์ด์ ์ ์ ์ ์ ๊ฒฉ ์ด๋ฒ ์ฐ๊ตฌ์ ํต์ฌ์ ์คํ๋ผ๋ฒจ(Off-label, ์ ์์ฆ ์ธ ์ฌ์ฉ) ์ฒ๋ฐฉ์ ์ ๊ทน์ ์ธ ํ์ฉ์ ๋๋ค. ์๋ฅผ ๋ค์ด, ์ ๋ฐฉ์ ์ฝ์ด๋ผ๋ ํ์์ ์์ ์ ์ ์ฒด์์ ํด๋น ์ฝ๋ฌผ์ด ํ๊ฒฉํ ์ ์๋ ๋ณ์ด๊ฐ ๋ฐ๊ฒฌ๋๋ฉด ๊ณผ๊ฐํ๊ฒ ๋งค์นญํ์ต๋๋ค. - ์งํ ์ต์ ๋ ฅ ํฅ์: ํ์ค ์น๋ฃ๊ตฐ์ ๋นํด ์์ ์งํ ์๋๊ฐ ํ์ ํ ๋ฆ์ด์ง ํ์๊ฐ 35%๋ ์ฆ๊ฐํ์ต๋๋ค. - ์์ ๊ดํด์ ๋ฌ์ฑ: ์ผ๋ถ ํ์๊ตฐ์์๋ ์์ธํฌ๊ฐ ์์ ํ ์ฌ๋ผ์ง๋ ์์ ๊ดํด(Complete Remission) ์ํ๊ฐ ๊ด์ฐฐ๋๋ฉฐ ์คํ๋ผ๋ฒจ ์ ๋ต์ ๊ฐ๋ ฅํ ํ๊ดด๋ ฅ์ ์ ์ฆํ์ต๋๋ค. 3. ํฌ๊ท ๋ณ์ด ํ์๋ค์ ์๋ก์ด ์๋ช ์ ํนํ ์น๋ฃ ์ต์ ์ด ๊ฑฐ์ ์๋ ๋๋ฌธ ์ ์ ์ ๋ณ์ด(Rare Mutation) ๋ณด์ ํ์๋ค์๊ฒ ์ด ๋ฐฉ์์ ํ ์ค๊ธฐ ๋น์ด ๋์์ต๋๋ค. - ์์กด์จ 20% ์ด์ ํฅ์: ํฌ๊ท ๋ณ์ด ํ์๊ตฐ์์ ๋ง์ถคํ ์คํ๋ผ๋ฒจ ์น๋ฃ๋ ๊ธฐ์กด ์น๋ฃ ๋๋น ์์กด์จ์ 20% ์ด์ ๋์ด์ฌ๋ ธ์ต๋๋ค. - ํฌ๊ท ์์ ๋ํ๊ตฌ: ์์ ๋ฐ์ดํฐ๊ฐ ๋ถ์กฑํด ์์ธ๋์๋ ํฌ๊ท ์ ํ์๋ค์๊ฒ๋ ์ ์ ์ฒด ๋ฐ์ดํฐ๋ง ์๋ค๋ฉด ์ค์ง์ ์ธ ์น๋ฃ ํํ์ ์ค ์ ์์์ ํ์ธํ์ต๋๋ค. 4. ์ ๋ง: ํตํฉ ์ ์ ์ฒด ์น๋ฃ ํ๋ซํผ์ ๊ตฌ์ถ ์ฐ๊ตฌ์ง์ ์ด๋ฒ ์ฑ๊ณผ๋ฅผ ๋ฐํ์ผ๋ก ๋ ๋ฐฉ๋ํ ์ฝ๋ฌผ ๋ฐ์ดํฐ์ ์ ์ ์ฒด ์ ๋ณด๋ฅผ ๊ฒฐํฉํ '๊ฐ์ธ ๋ง์ถคํ ํตํฉ ์น๋ฃ ํ๋ซํผ' ๊ตฌ์ถ์ ์ต์ข ๋ชฉํ๋ก ์ผ๊ณ ์์ต๋๋ค. ์ด์ ์ ์น๋ฃ๋ "์ด๋์ ์๊ธด ์์ธ๊ฐ"๋ฅผ ๋ฌป๋ ์๋๋ฅผ ์ง๋, "์ด๋ค ์ ์ ์ ๋ณ์ด๊ฐ ์ผ์ผํจ ์์ธ๊ฐ"๋ฅผ ๋ฌป๋ ์๋๋ก ์๋ฒฝํ ์ง์ ํ์ต๋๋ค.
๐ก ์ด ์ฐ๊ตฌ๋ ์ ์ ์ฒด ์ ๋ณด๋ง์ผ๋ก ๊ธฐ์กด ์น์ธ๋์ง ์์ ์ฝ๋ฌผ์ ํจ๊ณผ์ ์ผ๋ก ์ฌํ์ฉํ ์ ์์์ ์ฆ๋ช ํ์ด์. ์ฌํ์ ์ผ๋ก๋ ์น๋ฃ ์ ๊ทผ์ฑ์ ๋์ด๊ณ , ์ฝ๋ฌผ ๊ฐ๋ฐ ๋น์ฉ์ ์ ๊ฐํด ํ์์ ์๋ฃ ์์คํ ๋ชจ๋์ ํฐ ์ด์ต์ ์ค ์ ์์ด์.

1. ์ ์ ์ ์น๋ฃ์ ํฌ๋ง๊ณผ ์๊ธฐ์น ๋ชปํ ๋ณต๋ณ AAV ๋ฒกํฐ๋ ๋์ ์ ๋ฌ ํจ์จ ๋๋ถ์ ์๋ง์ ์ ์ ์งํ ์น๋ฃ์ ํ๋ช ์ ๊ฐ์ ธ์์ต๋๋ค. ํ์ง๋ง ์ ์์ ๋จ๊ณ์ ์ฅ๋ฐ๋น ์ ๋ง๊ณผ ๋ฌ๋ฆฌ, ์ค์ ํ์๋ฅผ ๋์์ผ๋ก ํ ์์ ์ํ์์๋ ์๋ช ์ ์ํํ๋ ์ฌ๊ฐํ ์ด์ ๋ฐ์๋ค์ด ๋ณด๊ณ ๋๋ฉด์ ์์ ์ฑ ๊ด๋ฆฌ๊ฐ ์ต์ฐ์ ๊ณผ์ ๋ก ๋ ์ฌ๋์ต๋๋ค. 2. ์์ ํ์ฅ์ ์ฃผ์ ๊ฒฝ๊ณ ๋ฑ: ๋ฉด์ญ ๋ ์ฑ ์ฆํ๊ตฐ ๋ ผ๋ฌธ์ AAV ํฌ์ฌ ํ ๋ํ๋ ์ ์๋ ์ฌ๊ฐํ ๋ฉด์ญ ๊ด๋ จ ์ฆํ๊ตฐ๋ค์ ๋ค์๊ณผ ๊ฐ์ด ์ ๋ฆฌํ์ต๋๋ค. - ์ ์ ๋ฐ์: ์ฌ์ดํ ์นด์ธ ํญํ, ํ๊ตฌํ์์ฑ ๋ฆผํ์กฐ์ง๊ตฌ์ฆ(HLH) - ์ฅ๊ธฐ ํน์ด์ ๋ ์ฑ: ๊ฐ๋ ์ฑ, ์ฌ๊ทผ์ผ, ๊ธ์ฑ ํธํก๊ณค๋ ์ฆํ๊ตฐ(ARDS) - ํ๊ด ๋ฐ ํ์ก๊ณ: ํ์ ์ฑ ๋ฏธ์ธํ๊ด์ฆ(TMA) 3. ๋ ์ฑ์ ๋ฟ๋ฆฌ: ์ ์ฐ๋ฆฌ ๋ชธ์ AAV๋ฅผ ๊ณต๊ฒฉํ๋๊ฐ? ์ด๋ฌํ ๋ถ์์ฉ์ ๋จ์ํ ์ฝ๋ฌผ์ ๋ ์ฑ์ด ์๋๋ผ, ์ฐ๋ฆฌ ๋ชธ์ ๋ณต์กํ ๋ฉด์ญ ๋คํธ์ํฌ๊ฐ ์๋ํ ๊ฒฐ๊ณผ์ ๋๋ค. - ์บก์๋์ ์ ์ด์ ์ ์: ๋ฐ์ด๋ฌ์ค์ ๊ป๋ฐ๊ธฐ(์บก์๋)์ ๊ทธ ์์ ๋ด๊ธด ์น๋ฃ์ฉ ์ ์ ๋ฌผ์ง(์ ์ด์ ์ ์) ๋ชจ๋๊ฐ ์ ์ฒ ๋ฐ ํ์ฒ ๋ฉด์ญ์ ํ์ ์ด ๋ฉ๋๋ค. - ๊ธฐ์กด ๋ฉด์ญ์ ๊ฐ์ญ: ํ์๊ฐ ๊ณผ๊ฑฐ์ ์ ์ฌํ ๋ฐ์ด๋ฌ์ค์ ๋ ธ์ถ๋์ด ์ด๋ฏธ ํญ์ฒด๋ฅผ ๊ฐ์ง๊ณ ์๋ ๊ฒฝ์ฐ(Pre-existing immunity), ๋ฉด์ญ ๋ฐ์์ ๋์ฑ ๊ฒฉ๋ ฌํด์ง๋๋ค. 4. ์ฑ๊ณต์ ์ธ ์์์ ์ํ 3๋ ์ํ ์ ๋ต ์ ์๋ค์ ์์ ์ํ์ ์ฑํจ๊ฐ ๋ค์์ '๋ฉด์ญ ์กฐ์ ํ๋กํ ์ฝ'์ ๋ฌ๋ ค ์๋ค๊ณ ๊ฐ์กฐํฉ๋๋ค. - ์ ๋ฐ ํ๋ฆฌ์คํฌ๋ฆฌ๋: ํฌ์ฌ ์ ํ์์ ๊ธฐ์กด ํญ์ฒด ๋ณด์ ์ฌ๋ถ๋ฅผ ํ์ธํ์ฌ ๊ณ ์ํ๊ตฐ์ ์ ๋ณํฉ๋๋ค. - ์ต์ ์ฉ๋ ์ค์ : ์น๋ฃ ํจ๊ณผ๋ฅผ ์ ์งํ๋ฉด์๋ ๋ฉด์ญ ์์คํ ์ ์๊ทนํ์ง ์๋ '์ ์ ์ฉ๋'์ ๊ท ํ์ ์ฐพ์ต๋๋ค. - ๊ฐ๋ ฅํ ๋ฉด์ญ ์กฐ์ ์ ํฌ์ฌ: ์คํ ๋ก์ด๋ ๋ฑ ๋ฉด์ญ ์ต์ ์ ๋ฅผ ์ ์ ์ ํน์ ๋ณ์ฉ ํฌ์ฌํ์ฌ ๋ฉด์ญ๊ณ์ ๊ณผ์ ๋ฐ์์ ์ฌ์ ์ ์ฐจ๋จํฉ๋๋ค. 5. ์ ๋ง: ์์ ์ด ๋ท๋ฐ์นจ๋ ์ฐจ์ธ๋ ์ ์ ์ ์น๋ฃ ์ด๋ฒ ๋ฆฌ๋ทฐ๋ ์ ์ ์ ์น๋ฃ๊ฐ '๋จ์ํ ์ ๋ฌ'์ ์๋๋ฅผ ์ง๋ '์ ๋ฐํ ๊ด๋ฆฌ'์ ์๋๋ก ์ง์ ํ์์ ๋ณด์ฌ์ค๋๋ค. ๋ฉด์ญํ์ ํต์ฐฐ์ ๋ฐํ์ผ๋ก ํ ๋ ์ฑ ๊ด๋ฆฌ ์ ๋ต์ ํ์์ ์์ ์ ๋ณด์ฅํ๋ ๋์์, ์ฐจ์ธ๋ ์ ์ ์ ์น๋ฃ์ ๊ฐ ์์ฅ์ ์์ฐฉํ ์ ์๋ ๋ ๋ ํ ํ ๋๊ฐ ๋ ๊ฒ์ ๋๋ค.
๐ก ๋ฉด์ญ ๋ ์ฑ์ ์ ์ ์ ์น๋ฃ์ ์์ ์ฑ์ ์ํํด ํ์์ ์ฌํ์ ํฐ ์ํ์ ์ด๋ํฉ๋๋ค. ์ด๋ฅผ ์ดํดํ๊ณ ๊ด๋ฆฌํ๋ ์ ๋ต์ ์น๋ฃ ์ ๊ทผ์ฑ์ ํ๋ํ๊ณ ์ ๋ขฐ๋ฅผ ๊ตฌ์ถํ๋ ๋ฐ ํ์์ ์ด์์.
1. ์ฐ๊ตฌ ๋ฐฐ๊ฒฝ: TNBC์ ๋์ ์ MEAK7์ ๋ฐ๊ฒฌ ์ผ์ค์์ฑ์ ๋ฐฉ์์ ํธ๋ฅด๋ชฌ ์์ฉ์ฒด์ HER2๊ฐ ๋ชจ๋ ์์ฑ์ด๋ผ ๊ธฐ์กด ํ์ ํญ์์ ๊ฐ ์ ๋ฃ์ง ์์ต๋๋ค. ์ฐ๊ตฌํ์ ์ธํฌ ์ฑ์ฅ์ ์กฐ์ ํ๋ ํต์ฌ ๊ฒฝ๋ก์ธ mTORC1 ์ ํธ ์ ๋ฌ์ ์๋ก์ด ์กฐ์ ์๋ก ์๋ ค์ง MEAK7์ ์ฃผ๋ชฉํ์ต๋๋ค. ๋ค์ํ ๊ณต๊ณต ์ ์ ์ฒด ๋ฐ์ดํฐ๋ฒ ์ด์ค๋ฅผ ๊ต์ฐจ ๋ถ์ํ ๊ฒฐ๊ณผ, MEAK7์ ์ ๋ฐฉ์, ๊ทธ์ค์์๋ ๊ฐ์ฅ ๊ณต๊ฒฉ์ ์ธ TNBC์ ๊ธฐ์ ์ธํฌ์(basal-like) ์ํ์์ ๋น์ ์์ ์ผ๋ก ๋๊ฒ ๋ฐํ๋๊ณ ์์์ต๋๋ค. 2. ์ฃผ์ ๋ฐ๊ฒฌ: '์ ๋ฉํธํ'๊ฐ ๋ถ๋ฅธ ๋น์ ์์ ํ์ฑํ ์ TNBC์์๋ง MEAK7์ด ์ ๋ ๋๊ฒ ๋ํ๋ ๊น์? ์ฐ๊ตฌํ์ ์ ์ ์ ๋ฐํ์ ์ค์์น ์ญํ ์ ํ๋ ํ๋ก๋ชจํฐ ์์ญ์ ์ ๋ฉํธํ(Hypomethylation) ํ์์ ๋ฐ๊ฒฌํ์ต๋๋ค. * ์์ธ:์ ์ ์ ์ค์์น๊ฐ '๊บผ์ง' ์ํ๋ฅผ ์ ์งํ์ง ๋ชปํ๊ณ ์ ๋ฉํธํ๋๋ฉด์ MEAK7์ด ํญ๋ฐ์ ์ผ๋ก ์์ฑ๋ฉ๋๋ค. * ์์์ ์ํฅ: MEAK7์ ๋ฐํ์ด ๋์์๋ก ํ์์ ๋ฌด๋ณ ์์กด์จ(DFS)์ด ๊ธ๊ฒฉํ ๊ฐ์ํ์ต๋๋ค. ํนํ ์ฐ๋ น์ด๋ ์ข ์ ๋จ๊ณ์ ์๊ด์์ด ๋ ์์ ์ผ๋ก ์์กด์จ์ ์ํฅ์ ์ฃผ๋ '๋ ๋ฆฝ์ ์ํ ์ธ์'์์ด ํ์ธ๋์์ต๋๋ค. 3. ์น๋ฃ ๊ฐ๋ฅ์ฑ: CRISPR ์ ์ ์ ๊ฐ์์ ์ต์ ํ๊ฒ ์ฐ๊ตฌํ์ MEAK7์ ์ค์ ์น๋ฃ์ ํ์ฉํ ์ ์์์ง๋ ๊ฒํ ํ์ต๋๋ค. * ์ ๋ฐ ํ๊ฒฉ: CRISPR ์ ์ ์ ๊ฐ์ ์ค๊ณ๋ฅผ ์ํ ๋ถ์ ๊ฒฐ๊ณผ, MEAK7์ ๋ชฉํ ๋ถ์๋ฅผ ์ ํํ ํ๊ฒฉํ๋ ํจ์จ(On-target)์ ๋งค์ฐ ๋๊ณ , ์๋ฑํ ๊ณณ์ ๊ฑด๋๋ฆฌ๋ ๋ถ์์ฉ(Off-target)์ ์ต์ํํ ์ ์๋ ๊ตฌ์กฐ๋ฅผ ๊ฐ์ก์ต๋๋ค. * ์กฐ์ ๋คํธ์ํฌ: MEAK7์ ์ ์ฑ์ฅ์ ๋ง๋ ๋ฏธ์ธ RNA(miR-149-3p ๋ฑ)์๋ ์๋ก ์ต์ ํ๊ณ , ์์ ๊ณต๊ฒฉ์ฑ์ ๋์ด๋ ์ธ์๋ค($HIF1A-AS2$ ๋ฑ)๊ณผ๋ ์๋ก ๋๋ ๋ณต์กํ ๋คํธ์ํฌ๋ฅผ ํ์ฑํ๊ณ ์์์ต๋๋ค. 4. ์ ๋ง: TNBC ๋ง์ถคํ ์ ๋ฐ ์๋ฃ์ ์์ ์ด๋ฒ ์ฐ๊ตฌ๋ MEAK7์ด ๋จ์ํ ๋ฐ์ด์ค๋ง์ปค๋ฅผ ๋์ด, TNBC ํ์์ ์์กด์จ์ ๋์ผ ์ ์๋ ๊ฐ๋ ฅํ ์ฐจ์ธ๋ ์น๋ฃ ํ์ ์ด ๋ ์ ์์์ ์์ฌํฉ๋๋ค. ์์ผ๋ก MEAK7์ ์ต์ ํ๋ ์ฝ๋ฌผ์ด๋ ์ ์ ์ ์น๋ฃ์ ๊ฐ ๊ฐ๋ฐ๋๋ค๋ฉด, ์น๋ฃ ์ต์ ์ด ๋ถ์กฑํ๋ TNBC ํ์๋ค์๊ฒ ์๋ก์ด ๋ํ๊ตฌ๊ฐ ๋ ๊ฒ์ผ๋ก ๊ธฐ๋๋ฉ๋๋ค.
๐ก MEAK7์ ํตํด TNBC ํ์์ ์ํ๋ฅผ ๋ณด๋ค ์ ํํ ์์ธกํ๊ณ , CRISPR ๊ธฐ๋ฐ ๋ง์ถค ์น๋ฃ ์ ๋ต์ ์ค๊ณํ ์ ์์ด์. ์ด๋ ํ์ฌ ์ ํ๋ ์น๋ฃ ์ต์ ์ ๋ณด์ํด ์ฌํ์ ์๋ฃ ๋ถ๋ด์ ์ค์ด๋ ๋ฐ ๊ธฐ์ฌํฉ๋๋ค.
1. ๋ถ๋ถ ์ฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐ: ๋ ธํ ์ญ์ ์ ์คํ ๊ทธ๋์ ์ธํฌ ๋ ธํ๋ ๋ถ๊ฐํญ๋ ฅ์ ์ธ ์์ฐ ํ์์ผ๋ก ์ฌ๊ฒจ์ ธ ์์ผ๋, ์ด์ ๋ '์น๋ฃ ๊ฐ๋ฅํ ์งํ'์ ์์ญ์ผ๋ก ๋ค์ด์๊ณ ์์ต๋๋ค. โข ๊ธฐ์ ์ ํต์ฌ: ์ฐ๊ตฌํ์ ์ธํฌ์ ์ ์ฒด์ฑ์ ์์ง ์์ผ๋ฉด์๋ ์ ์ ์ํ๋ก ๋๋๋ฆฌ๋ '๋ถ๋ถ ์ฌํ๋ก๊ทธ๋๋ฐ(Partial Reprogramming)' ๊ธฐ์ ์ ํตํด ๋ง์ฐ์ค์ ์๋ฌผํ์ ์๊ณ๋ฅผ ์ ์ฃผ๊ฐ ๋๋๋ฆฌ๋ ๋ฐ ์ฑ๊ณตํ์ต๋๋ค. โข ์๋ ๊ธฐ์ : ํน์ ์ ์ฌ์ธ์๋ฅผ ์ผ์์ ์ผ๋ก ํ์ฑํํ์ฌ ๋ ธํ ๋ง์ปค๋ฅผ ์ง์ฐ๊ณ ์กฐ์ง์ ๊ธฐ๋ฅ์ ์ฒญ๋ ๊ธฐ ์์ค์ผ๋ก ํ๋ณต์ํค๋ ๋ฐฉ์์ ๋๋ค. โข ์์ ์ง์ : ์ด ํ์ ์ ์ธ ์ ๊ทผ๋ฒ์ ์์ ์ฑ ๊ฒ์ฆ์ ๊ฑฐ์ณ ์ฌํด ๋ง(2026๋ ) ์ธ๊ฐ์ ๋์์ผ๋ก ํ ์ฒซ ์์ ์ํ์ ๋์ ํ ์์ ์ ๋๋ค. 2. ์ฑ ๊ฒฐ์ ๋ฉ์ปค๋์ฆ์ ์ฌ์ ์: ๋น์ฝ๋ฉ DNA์ ํ ์ฑ๋ณ ๊ฒฐ์ ์ ๋ํ ๊ธฐ์กด์ ๊ต๊ณผ์์ ์์์ ๋ค์ง๋ ์ฐ๊ตฌ ๊ฒฐ๊ณผ๋ ๋ฐํ๋์์ต๋๋ค. โข ์ฑ์ ํ์ ์๋ก์ด ์ด์ : ์ ์ ์์ ์ฝ๋ฉ ์์ญ์ด ์๋, ๋จ ํ ๋ฒ์ ๋น์ฝ๋ฉ DNA ํธ์ง๋ง์ผ๋ก ์ ์ ์ ์์ปท(XX) ๋ง์ฐ์ค์๊ฒ์ ๊ธฐ๋ฅ์ ์ธ ๊ณ ํ ์กฐ์ง์ด ํ์ฑ๋๋ '์ฑ์ ํ' ํ์์ด ๊ด์ฐฐ๋์์ต๋๋ค. ์ด๋ ์๋ฌผํ์ ์ฑ ๊ฒฐ์ ๊ณผ์ ์์ ๋น์ฝ๋ฉ ์์ญ์ด ํต์ฌ์ ์ธ ํต์ ๊ถ์ ์ฅ๊ณ ์์์ ์ ์ฆํ ์ฌ๋ก์ ๋๋ค. 3. ์ ๋ฐ ๋น๋ง ์น๋ฃ: ์ ์ ์ ๋ฐฐ๊ฒฝ์ ๋ฐ๋ฅธ ๋ง์ถคํ ์ฒ๋ฐฉ ์ ์ธ๊ณ์ ์ธ ๊ด์ฌ์ ๋ฐ๋ GLP-1 ๊ณ์ด ๋น๋ง ์น๋ฃ์ ์ ํจ๋ฅ ํธ์ฐจ์ ๋ํ ํด๋ต๋ ์ ์๋์์ต๋๋ค. โข ๊ฐ์ธ ๋ง์ถคํ ์ ๋ต: ์ฐ๊ตฌ ๊ฒฐ๊ณผ, ์ฝ๋ฌผ์ ๋ํ ์ฒด์ค ๊ฐ๋ ํจ๊ณผ์ ๋ถ์์ฉ ๋ฐ์ ์ฌ๋ถ๊ฐ ๊ฐ์ธ์ ๊ณ ์ ํ ์ ์ ์ ๋ง์ปค์ ๋ฐ๋ผ ํฌ๊ฒ ์ข์ฐ๋จ์ด ๋ฐํ์ก์ต๋๋ค. ์ด๋ ํฅํ ๋น๋ง ์น๋ฃ๊ฐ '๋ณดํธ์ ์ฒ๋ฐฉ'์์ ๋ฒ์ด๋ ์ ์ ์ ๋ถ์ ๊ธฐ๋ฐ์ '์ ๋ฐ ์๋ฃ'๋ก ์ ํ๋ ๊ฒ์์ ์์ฌํฉ๋๋ค. 4. ๊ฒฐ๋ก : ๋ ธํ์ ๋์ฌ ์งํ ์น๋ฃ์ ํจ๋ฌ๋ค์ ์ ํ ์ด๋ฒ์ ๋ณด๊ณ ๋ ์ผ๋ จ์ ๋ฐ๊ฒฌ๋ค์ ์ธ๊ฐ์ด ์์ ์ ์๋ฌผํ์ ์ด๋ช ์ ๋ ์ ๋ฐํ๊ฒ ์ ์ดํ ์ ์๋ ์๋๊ฐ ๋จธ์ง์์์์ ๋ณด์ฌ์ค๋๋ค. ๋ ธํ ์ญ์ ๋ถํฐ ์ฑ ๋ฐ๋ฌ ์ฅ์ ์ดํด, ๊ทธ๋ฆฌ๊ณ ๋ง์ถคํ ๋์ฌ ์น๋ฃ์ ์ด๋ฅด๊ธฐ๊น์ง ์๋ช ๊ณผํ์ ์๋ก์ด ํจ๋ฌ๋ค์์ด ์ด๋ฆฌ๊ณ ์์ต๋๋ค.
๐ก ๋ ธํ ์ญ์ ๊ธฐ์ ์ด ์ธ๊ฐ์๊ฒ ์ ์ฉ๋๋ฉด ์ฐ๋ น ๊ด๋ จ ์งํ์ ์๋ฐฉํ๊ฑฐ๋ ์น๋ฃํ ์ ์๋ ํ๊ธฐ์ ์ธ ๊ธธ์ด ์ด๋ฆฝ๋๋ค. ๋ํ ๊ฐ์ธ ๋ง์ถคํ ๋น๋ง ์น๋ฃ ์ ๋ต ๊ฐ๋ฐ์ ๊ธฐ์ฌํด ๊ณต์ค๋ณด๊ฑด ํฅ์์ ํฐ ์ํฅ์ ๋ฏธ์น ์ ์์ด์.

DMD ํ์์๊ฒ AAV ์น๋ฃ ๋ค์ ๊ฐ ํจ์๊ฐ ์ฌ๋ผ๊ฐ์ ๋ฌธ์ ๋๋๋ฐ์. ์คํ ๋ก์ด๋๋ง ๋๋ ค๋ ํจ๊ณผ๊ฐ ์ ๋์ ์๋กค๋ฆฌ๋ฌด์ค๋ฅผ ์ถ๊ฐํ๋๋ ๊ฐ ์์น๊ฐ ์ ์์ผ๋ก ๋์์์ด์. ๋ค ๋ช ์ค ์ธ ๋ช ์ด ๋ชธ๋ ์์ง์ผ ์ ์์๊ณ , ๋ถ์์ฉ๋ ํฌ๊ฒ ์ ๋ํ๋ฌ์ด์. ์ด ๋ฐฉ๋ฒ์ด ์์ผ๋ก ์ ์ ์ ์น๋ฃ ๋ถ์์ฉ ๊ด๋ฆฌ์ ์ธ ์ ์์ ๊ฒ ๊ฐ์์.
๐ก ๊ฐ๋ ์ฑ์ ์ต์ ํด ์ ์ ์ ์น๋ฃ ์์ ์ฑ์ ํฌ๊ฒ ๋์ผ ์ ์์.

์ด๋ฒ 1๋จ๊ณ ์ํ์์ ํ์ ๋ชธ์ ๋ ํฐ๋ฐ์ด๋ฌ์ค๋ฅผ ์ฃผ์ ํด ์ค์ค๋ก antiโBCMA CARโT ์ธํฌ๋ฅผ ๋ง๋ค๊ฒ ํ์ด์. ๋ค์ฏ ๋ช ๋ชจ๋ ํฐ ๋ถ์์ฉ ์์ด ์น๋ฃ๊ฐ ์งํ๋๊ณ , ์์ง์ ์์์ง๋ง ์ฒซ ๋ฒ์งธ ๋จ๊ณ์์ ์์ ์ฑ์ด ์ ์ฆ๋์ด์. ์์ผ๋ก ๋ ๋ง์ ํ์์๊ฒ ์ ์ฉํ๋ฉด ๊ธฐ์กด CARโT ์ ์กฐ ๊ณผ์ ์ ํฌ๊ฒ ๊ฐ์ํํ ์ ์์ ๊ฒ ๊ฐ์์.
๐ก ํ์ฅ ์ ์กฐ ์์ด ๋ฐ๋ก ์น๋ฃ๊ฐ ๊ฐ๋ฅํด ํ์ ์ ๊ทผ์ฑ์ด ํฌ๊ฒ ๋์ด๋จ
## ๋ฐฐ๊ฒฝ: ๋จ์ ์ ์ฑ์ธ ์ธ์ฝ ๋ฉด์ญ ๋ชจ๋ธ์ ํ๊ณ์ ์์ ์ผ์ฆ ์งํ๊ตฐ R&D์ ๋ฉด์ญ ์กด์ํ์ ๋ฐ์ดํฐ ๋ณ๋ชฉ ์์ ์ผ์ฆ ์งํ๊ตฐโ์์ ํน๋ฐ์ฑ ๊ด์ ์ผ(JIA), ์์ ์ผ์ฆ์ฑ ์ฅ์งํ(pIBD), ๊ฐ์์ฌํค๋ณ(KD), ์์ ๋ค๊ณํต ์ผ์ฆ ์ฆํ๊ตฐ(MIS-C)โ์ ์ฑ์ธ ์๊ฐ๋ฉด์ญ ์งํ์ ์ถ์ํ์ด ์๋๋ผ ๋ฉด์ญ ์กด์ํ(Immune Ontogeny) ๊ณ ์ ์ ๋ฐ๋ฌ ์ฐฝ(Developmental Window) ๋ด์์ ์ ์ฒยท์ ์ ๋ฉด์ญ ๋ถํ ๊ถค์ ์ด ๋น์ ํ์ ์ผ๋ก ํ๊ถค๋ํ๋ ๋ ๋ฆฝ ๋ณํ์๋ฆฌ ์ค์ฒด๋ค. ๊ทธ๋ผ์๋ ๊ธฐ์กด ์์ ๊ฐ์ด๋๋ผ์ธ์ ์ฑ์ธ ๋ฅ๋งํฐ์ค ๊ด์ ์ผยทํฌ๋ก ๋ณ ์ฝ์ญํ ํ๋ผ๋ฏธํฐ๋ฅผ ์ฒด์ค ๊ธฐ๋ฐ ์ ํ ์ธ์ฝํ์ฌ ์์์ ์ ์ฉํ๋ ๋จ์ ์ ์ ์ ๋ชจ๋ธ์ ๊ณ ์ฐฉ๋์ด ์๋ค. ์ด ์ ๊ทผ์ ์ ์์๊ธฐ T-reg/Th17 ๋น์จ์ ๊ธ๊ฒฉํ ์์ ์ ์ด, ํ์ ์ถ๋ ฅ(Thymic Output) ๊ฐ์ ๊ธฐ์ธ๊ธฐ, ์ฅ๋ด ๋ฏธ์๋ฌผ์ด ๊ตฐ์ง ์ฒ์ด(Ecological Succession)์ ๋ฐ๋ฅธ ์ ๋ง ๋ฉด์ญ ์ฑ์ ๊ณก์ ๋ฑ ์์ ๊ณ ์ ์ ์๊ฐ-์์กด์ ๋ฉด์ญ ๋งคํธ๋ฆญ์ค๋ฅผ ์ ์ฐ์ ์ผ๋ก ์ ์ดํ์ง ๋ชปํ๋ค. ํนํ NLRP3 ์ธํ๋ผ๋ง์ ํ์ฑํ ์ญ์น๊ฐ ๋ฐ๋ฌ ๋จ๊ณ๋ณ๋ก ๋น์ ์์ ๋ณ๋์ ๋ณด์ด๋ ์ํฉ์์, ์ฑ์ธ ๋ฒ ์ด์ค๋ผ์ธ ๊ธฐ๋ฐ ๋ฐ์ด์ค๋ง์ปค ์ปท์คํ๋ฅผ ๊ทธ๋๋ก ์ ์ฉํ๋ฉด IL-1ฮฒยทIL-18 ๊ณผ์ ์ ํธ์ ์์์ฑ ํ์ ํน์ ์ค์ง์ ์ผ์ฆ ํ๋ ์ด์ ์์์ฑ ํ๋ฝ์ด ๋์์ ๋ฐ์ํ๋ค. 2024๋ Lancet Child & Adolescent Health ๋ฉํ๋ถ์์ด ํ์ธํ ๋ฐ, JIA ํ์์ ์ฝ 34%๊ฐ ์ด๊ธฐ ๊ดํด ํ 24๊ฐ์ ๋ด ์ฌ๋ฐํ๋ฉฐ, ์ด ์ค ์ ๋ฐ ์ด์์์ ์ฌ๋ฐ ์์ ์ ์ฌ์ดํ ์นด์ธ ํ๋กํ์ผ์ด ์ด๊ธฐ ์ง๋จ ์์ ์ง์ ์ผ๋ก ์์ดํ ์ ํธ ์์์ ๋ํ๋๋ค. ์ด๋ ์ ์ ๋จ์ผ-์์ ๋ฐ์ด์ค๋ง์ปค ์ค๋ ์ท์ด ์์ ๋ฉด์ญ๊ณ์ ๋์ ์์ ๊ณต๊ฐ(Phase Space) ๊ถค์ ์ ํฌ์ฐฉํ๋ ๋ฐ ๊ตฌ์กฐ์ ์ผ๋ก ์คํจํ๊ณ ์์์ ์ ์ฆํ๋ ๋ฐ์ดํฐ ์ฅ๋ฒฝ์ด๋ค. ํ๊ฒฝ ๋ ธ์ถโ๋๊ธฐ ๋ฏธ์ธ๋จผ์ง(PM2.5), ํญ์์ ์กฐ๊ธฐ ๋ ธ์ถ, ๋ชจ์ ์์ ๊ธฐ๊ฐโ๊ณผ ์ ์ ์ ๊ฐ์์ฑ(HLA-B27, NOD2, CARD15 ๋ณ์ด) ๊ฐ ๊ตํธ์์ฉ(Interaction Effect)์ ๋จ๋ณ๋ ํ๊ท๋ก ํด์ฒด ๋ถ๊ฐ๋ฅํ ๊ณ ์ฐจ ํ ์ ๊ตฌ์กฐ๋ฅผ ํ์ฑํ๋ฉฐ, ์ด ๊ต๋ ๋ณ์ ๋ค๋ฐ์ ์ ์ฐ์ ๋ถ๋ฆฌ ์์ด๋ ์ ๋ฐ ์์ ๋ฉด์ญ ์น๋ฃ์ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ ์ ํจ ํ์ ์ ์ ์์ฒด๊ฐ ๋ณ๋ชฉ์ ๊ฐํ๋ค. ## ๋ฐ๊ฒฌ: ๋ค์ค ์ค๋ฏน์ค ํตํฉ ๋ฉด์ญ ์ธํฐ๋ํฐ ๊ฐ๋ ๋ฐ ๋จ์ผ์ธํฌ ํด์๋ ์ฌ์ดํ ์นด์ธ ์ ํธ ํ ์ ๋๊ธฐํ ์ค์ฆ ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๊ฐ ๊ตฌ์ถํ ๋ถ์ ํ๋ ์์ํฌ์ ํต์ฌ์ ์ ์ฒ๋ฉด์ญ-์ ์๋ฉด์ญ-์ฅ๋ด ๋ฏธ์๋ฌผ์ด ์ผ์ถ(Triaxial) ์ํธ์์ฉ์ ๋จ์ผ์ธํฌ ์ ์ฌ์ฒด(scRNA-seq) ํด์๋์์ ๋์ ํ ์ ๋๊ธฐํํ ๋ฐ ์๋ค. JAK-STAT ์ ํธ ๊ฒฝ๋ก์ ์ธ์ฐํ ์บ์ค์ผ์ด๋๋ฅผ ODE(์๋ฏธ๋ถ๋ฐฉ์ ์) ๊ธฐ๋ฐ ์๋ ์์๋ก ์ธ์ค๋ฆฌ์ฝ ์ ์ ๊ณ์ฐํ๋ฉด, ํ ํ์ํฐ๋(Tofacitinib)ยท๋ฐ๋ฆฌ์ํฐ๋(Baricitinib) ๋ฑ JAK ์ต์ ์ ์ ์์ ์ฝ๋ํ์ ์ ํจ ๋๋ ์ฐฝ์ด ์ฑ์ธ ๋๋น ํ๊ท 1.4๋ฐฐ ํ์ํ๋ฉฐ, ํนํ CYP3A4 ๊ฐ ๋์ฌ ํจ์์ ๋ฐ๋ฌ ๋จ๊ณ๋ณ ํ์ฑ ๋ณ๋์ด ์ด ์ฐฝ์ ์ถ๊ฐ๋ก 22% ์์ถ์ํจ๋ค๋ ์ ๋์ ์์ธก์ด ๋์ถ๋๋ค. ์ด๋ Pfizer์ ARGON ์์(NCT04551950)์์ ๊ด์ฐฐ๋ ์์ JIA ํ์๊ตฐ์ ์ฉ๋-๋ฐ์ ๊ณก์ ๋น์ ํ ํธํฅ๊ณผ ์ ํฉํ๋ค. ์ธํ๋ผ๋ง์ ์ถ์์๋ NLRP3-ASC-Caspase-1 ์ผ๋์ฒด ์กฐ๋ฆฝ์ ์์ ์๋์ง ๋๋์ค์ผ์ดํ๋ฅผ ๋ถ์๋์ญํ(MD) ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ์ผ๋ก ๋งคํํ ๊ฒฐ๊ณผ, ์์ ๋จํต๊ตฌ์์์ ASC speck ํ์ฑ ์ญ์น๊ฐ ์ฑ์ธ ๋๋น ์ฝ 0.7 kcal/mol ๋ฎ์ ์ผ์ฆ ์ ํ ๊ฐ์์ฑ์ด ๊ตฌ์กฐ์ ์ผ๋ก ์์นํด ์์์ ์ ์ฆํ๋ค. ์ฅ-๋ฉด์ญ ์ถ์์๋ 16S rRNA ์ฐํ๋ฆฌ์ฝ ์ํ์ฑ๊ณผ ๋์ฌ์ฒด(Metabolomics) ๋ฐ์ดํฐ๋ฅผ MOFA+(Multi-Omics Factor Analysis) ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ์ผ๋ก ํตํฉํ์ฌ, ๋จ์์ง๋ฐฉ์ฐ(SCFA)โํนํ ๋ถํฐ๋ฅด์ฐโ์ ์ฅ ์ํผ ์ฅ๋ฒฝ ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ ์ ์ง ๊ธฐ์ฌ๋๋ฅผ ์ ์ฌ ์ธ์(Latent Factor)๋ก ๋ถํดํ๋ค. pIBD ํ์์์ Faecalibacterium prausnitzii ์๋ ํ๋ถ๋๊ฐ ๊ฑด๊ฐ ๋์กฐ๊ตฐ ๋๋น 3.2๋ฐฐ ๊ฐ์ํ ๋, IL-22-STAT3 ์ ๋ง ๋ณดํธ ์ ํธ์ ํ๋ฅ ์ ์ฌ์ฒด ๋คํธ์ํฌ๊ฐ ์์ํ์ ์ผ๋ก ๋จ์ ๋๋ฉฐ, ์ด ๋จ์ ๋ ธ๋๊ฐ ๊ณง ์ฅ ์ํผ ํฌ๊ณผ์ฑ ์ฆ๊ฐ์ ์จ์ ๋จ๊ณ์์ ๋คํธ์ํฌ ์์ํ(Network Topology) ๋ถ์์ด ๊ท๋ช ํ๋ค. ์ฐํ ์คํธ๋ ์ค ์ถ์์๋ Nrf2-Keap1 ๊ฒฝ๋ก์ ์ ์ฌ ํ์ฑ์ด ์์ ํธ์ค๊ตฌ์์ ๋ฐ๋ฌ์ ์ผ๋ก ์ต์ ๋์ด ์์ด ROS ์๊ฑฐ ์ฉ๋์ด ์ฑ์ธ์ 58%์ ๋ถ๊ณผํ๋ค๋ ์ ๋ ๋ฐ์ดํฐ๊ฐ ๊ธฐ์ฑ ๋จ์ ํญ์ฐํ ๋ณด์ถฉ ๋ชจ๋ธ์ ๋ฌดํจ์ฑ์ ํ๊ดด์ ์ผ๋ก ์ํํ๋ ์ฆ๊ฑฐ๋ก ์ ์๋๋ค. ๋ฐฐ์น ํจ๊ณผ ์ ์ฐ ์ ๊ฑฐ์๋ HarmonyยทscVI ๊ธฐ๋ฐ ์ ์ฌ ๊ณต๊ฐ ์ ๋ ฌ์ ์ ์ฉํ์ฌ, ๋ค๊ธฐ๊ด ์ฝํธํธ ๊ฐ ๊ธฐ์ ์ ๋ณ๋(Technical Variation)์ ์๋ฌผํ์ ๋ณ๋(Biological Variation)์ผ๋ก๋ถํฐ ์ง๊ต ๋ถ๋ฆฌํจ์ผ๋ก์จ ๋ถ์์๋ฌผํ์ ๋ฌด๊ฒฐ์ฑ์ ๋ด๋ณดํ๋ค. ## ๋ฉด์ญ ์กด์ํ์ ์ฌ์ดํ ์นด์ธ ๋คํธ์ํฌ ์กฐ์จ๊ณผ ๊ฐ์ญ์ ๋ฉด์ญ ํญ์์ฑ ์ ๋ฐ ์ธต๋ณํ ๋ชจ๋ธ์ ์๋ฆฝ ๋ค์ค ์ค๋ฏน์ค ๋งคํธ๋ฆญ์ค ๊ธฐ๋ฐ ํ์ ๋ถ์ ํํํ ์ ๋ฐ ์ธต๋ณํ(Precision Stratification)๋ ์์ ์ผ์ฆ ์งํ๊ตฐ์ ์์์ ์ด์ง์ฑ์ ํด์ฒดํ๋ ํต์ฌ ์ฑ๊ณผ๋ค. JIA ํ์๋ฅผ IL-6/TNF-ฮฑ ์ฐ์ธํ, IFN-ฮณ/IL-17 ์ฐ์ธํ, IL-1ฮฒ/IL-18 ์ธํ๋ผ๋ง์ ๊ตฌ๋ํ์ ์ธ ๋ถ์ ์ํ์ผ๋ก ์ธต๋ณํํ๋ฉด, ํ ์ค๋ฆฌ์ฃผ๋ง(Tocilizumab, ํญ-IL-6R)ยท์๋ฌ๋ฆฌ๋ฌด๋ง(Adalimumab, ํญ-TNF-ฮฑ)ยท์นด๋ํค๋๋ง(Canakinumab, ํญ-IL-1ฮฒ)์ 1์ฐจ ์น๋ฃ์ ์ ํ์ด ๊ฒฝํ์ ์ํ์ฐฉ์ค์์ ์ ์ฐ ์์ธก ๊ธฐ๋ฐ ์ ๋ฐ ๋ฐฐ์ ์ผ๋ก ์ ํ๋๋ค. Novartis์ CLIPPER2 ํ์ฅ ์ฐ๊ตฌ(2023)์์ ์นด๋ํค๋๋ง์ ์ ์ ํ JIA ์์ ๊ดํด์จ 68%๋ ์ด ์ธํ๋ผ๋ง์ ๊ตฌ๋ํ ํ์ ์ํ์์ ์ ํ์ ์ผ๋ก ๋ฌ์ฑ๋ ์์น์ด๋ฉฐ, ๋น์ ํ์ ํฌ์ฌ๊ตฐ์์๋ 42%์ ๊ทธ์ณค๋คโ26%p ์ฐจ์ด๊ฐ ์ ๋ฐ ์ธต๋ณํ์ ์ ๋์ ๊ฐ์น๋ค. ๊ฐ์์ฌํค๋ณ์์๋ IVIG ๋ฌด๋ฐ์๊ตฐ(์ฝ 15~20%)์ ๋ถ์ ์๊ทธ๋์ฒ๋ฅผ ITPKCยทCASP3 ์ ์ ๋ณ์ด + IL-6/G-CSF ํ์ค ๋๋ ํ ์๋ก ์ฌ์ ์์ธกํ๋ ๋ชจ๋ธ์ด ๊ตฌ์ถ๋์ด, ๋ฌด๋ฐ์ ๊ณ ์ํ๊ตฐ์ ๋ํ ์ธํ๋ฆญ์๋ง(Infliximab) ์กฐ๊ธฐ ๋ณ์ฉ ์ ๋ต์ ์จ์ ๋จ๊ณ ์์๋ฅผ ์ ํด๋จํํ๋ค. ์ฅ-๋ฉด์ญ ์ถ์์๋ ๋๋ณ ๋ฏธ์๋ฌผ ์ด์(FMT) ๋ฐ ์ฐจ์ธ๋ ํ๋ก๋ฐ์ด์คํฑ์ค(Akkermansia muciniphila ๋จ์ผ๊ท ์ฃผ)์ ์ ํจ ์์ฐฉ ๋๋๋ฅผ ์ฅ๋ด pHยท๋ด์ฆ์ฐ ์กฐ์ฑยท์ ๋ง IgA ๋ถ๋น๋์ ์ผ๋ณ์ ํจ์๋ก ๋ชจ๋ธ๋งํ์ฌ, ๋ณ์น์ ํญ์์ ์คํธ๋ ์ค ์์์๋ ์ ํจ ์์ฒด ํญ์์ฑ์ ๊ฐ์ญ์ ์์จ ์กฐ์จ ๋ฐฑ๋ณธ์ ๋ง๋ จํ๋ค. MIS-C์์๋ SARS-CoV-2 ์คํ์ดํฌ ๋จ๋ฐฑ์ง ์ํผํญ์ ๋ชจํฐํ์ ์ํ Vฮฒ21.3+ T์ธํฌ ๊ณผํ์ฑํ๋ฅผ TCR ๋ ํผํ ์ด ์ํ์ฑ์ผ๋ก ์ถ์ ํ๊ณ , ์ด ํด๋ก ํ์ฅ์ ๋ค์ดํด๋จํ ์์ ์ IL-6/ํ๋ฆฌํด/D-dimer ๋ณตํฉ ํ ์์ ๋ณ๊ณก์ ์ผ๋ก ์ ์ํจ์ผ๋ก์จ, ๋ฉด์ญ๊ธ๋ก๋ถ๋ฆฐ + ์คํ ๋ก์ด๋ ๋ณ์ฉ ์๋ฒ์ de-escalation ํ์ด๋ฐ์ ๋ฐ์ดํฐ ๊ตฌ๋์ ์ผ๋ก ๊ฒฐ์ ํ๋ ํ๋กํ ์ฝ์ด ์๋ฆฝ๋์๋ค. ## ์ ๋ง: ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์์ ๋ฉด์ญ ์ฝ๋ฆฌ์ ์ ์ฒดํ ํ์ค ์๋ฆฝ๊ณผ ์ฐจ์ธ๋ IND ๋์งํธ ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค ๊ฐ๋ ๋ณธ ํ๋ ์์ํฌ๋ ์์ ์ผ์ฆ ์งํ R&D ๊ฑฐ๋ฒ๋์ค๋ฅผ ์ ์ ์ฌํ ๋์ฆ ์ฒด๊ณ์์ AI ์ ์ฐ ๋ค์ฐจ์ ํ ์ ๊ธฐ๋ฐ ํ๋ก๊ทธ๋๋จธ๋ธ ์ธํ๋ผ๋ก ์ ๋ฉด ๋ฆฌ์ ํ๋ ์ ์ธ์ ์ ํ์ ์ด๋ค. CRISPR-Cas9/Base Editing ๊ธฐ๋ฐ ์ ์ ์ ๊ต์ ์ ๋ต์ ์ด๋ฏธ NLRC4 ๊ธฐ๋ฅํ๋ ๋ณ์ด ์๊ฐ์ผ์ฆ ์ฆํ๊ตฐ์์ ํ์ ์ ๋ iPSC ๋จํต๊ตฌ์ ์ธํ๋ผ๋ง์ ๊ณผํ์ฑ์ ex vivo ๊ต์ ํ๋ ๊ฐ๋ ์ฆ๋ช (PoC)์ ๋ฌ์ฑํ์ผ๋ฉฐ(Bhatt et al., Nature Immunology, 2024), ์ด๋ฅผ in vivo ์ง์ง ๋๋ ธ์ ์(LNP) ์ ๋ฌ ์ฒด๊ณ์ ์ฐ๋ํ๋ฉด ๋จ์ผ์ ์ ์ ์๊ฐ์ผ์ฆ ์งํ๊ตฐ์ IND ์ธํ๊ฐ ํ์ดํ๋ผ์ธ์ด ๊ฐ์๊ถ์ ์ง์ ํ๋ค. ๊ธ๋ก๋ฒ ๋ค๊ตญ์ ์ ์ฝ์ฌโRoche/Genentech(์์ IBD ํญ-IL-23 ๋ฆฌ์ฐํค์ฃผ๋ง Phase III, NCT05850195), AbbVie(์์ JIA ์ฐํ๋ค์ํฐ๋ Phase III), Novartis(์์ ์ ์ ํ JIA ์ธ์ฟ ํค๋๋ง ํ์ฅ)โ์ ํ์ดํ๋ผ์ธ ํ์ฅ ์, CYP3A4/CYP2C19 ๋ฐ๋ฌ ๋จ๊ณ๋ณ ๋์ฌ ํจ์ ํ์ฑ ๋ณด์ ๊ณ์๋ฅผ ํPK(Population Pharmacokinetics) ๋ชจ๋ธ์ ํ์ ๊ณต๋ณ๋์ผ๋ก ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ๋ฐฐ์น ๊ฐ ์ฝ๋ฌผ ๋ ธ์ถ๋ ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๋ ์ ์ฐ ํด์๊ฐ ๋ช ์๋๋ค. FDA์ 2024๋ ๊ฐ์ ์์ ์ฐ๊ตฌ ํํ๋ฒ(PREA) ๋ฐ EMA์ ์์ ์กฐ์ฌ ๊ณํ(PIP) ๊ฐํ ๊ธฐ์กฐ ํ์์, ๋ณธ ํ๋ซํผ์ ๋จ์ผ์ธํฌ ์ค๋ฏน์ค ๊ธฐ๋ฐ ๋ฐ์ด์ค๋ง์ปค ํจ๋์ ๋์งํธ ํฌ์ค์ผ์ด ๋๋ฐ์ง๋จ(CDx) ๊ท๊ฒฉ์ ์ถฉ์กฑํ๋ฉฐ, ์ฑ์ธ ์์ ๋ฐ์ดํฐ์ ์์ ์ธ์ฝ(Pediatric Extrapolation) ๊ฐ์ด๋์ค(ICH E11A, 2024 ์ต์ข ์)์ ์๊ตฌ๋๋ ์ฝ๋ฆฌํ์ ์ ์ฌ์ฑ ์ ์ฆ ๊ทผ๊ฑฐ๋ก ์ง์ ๊ธฐ๋ฅํ๋ค. ์ด๋ก์จ IND ์ธํ๊ฐ ํ๊ฐ ํ๋ ์์ํฌ์ ์น์ธ ํ์๋ผ์ธ์ ๊ธฐ์กด 18~24๊ฐ์์์ 12๊ฐ์ ์ด๋ด๋ก ํ๊ดด์ ๋จ์ถํ๋ ๋ง์คํฐ ์์ฐ์ด ํ๋ณด๋๋ฉฐ, ๊ถ๊ทน์ ์ผ๋ก ์์ ์ผ์ฆ ์งํ์ ์กฐ๊ธฐ ๊ฐ์ โ ๋ฉด์ญ ๊ด์ฉ ์ ๋ โ ํ์ ์งํ ๋ถ๋ด ์ต์ํ๋ผ๋ ์ ๋ฐ ์ํ ์ต์ข ๋ชฉํ์ ์คํ ๊ฐ๋ฅ์ฑ์ ์ ์ฐ์ ์ผ๋ก ์ ์ฆํ๋ ๋ฐฑ๋ณธ ์ํคํ ์ฒ๊ฐ ๊ฐ๋๋๋ค.
๐ก ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ์ ๋ฉด์ญ ์กด์ํ ๊ธฐ๋ฐ ๋ค์ค ์ฌ์ดํ ์นด์ธ ํ ์ ๋๊ธฐํ ๋ฐ๊ฒฌ์ ์ด๋ก ์ ์ธ ์์ ๋ฉด์ญ ๊ธฐ์ ํ๊ตฌ๋ฅผ ๋์ด ์ค์ ๊ธ๋ก๋ฒ ์์ ์๋ฌผํ์ ์ ์ ์์ ์์ฝํ ๊ณต๊ธ๋ง๊ณผ ์ฐจ์ธ๋ ์ ๋ฐ ๋ง์ถคํ ์์ ๋ฉด์ญ ๋ฐ์ด์ค ๋น์ฆ๋์ค ๋ผ์ธ์ ์ง์ ๊ฐ๋๋ฉ๋๋ค. ๋จผ์ ์์ ํ์ฅ์์ JAK-STAT ์ธ์ฐํ ์บ์ค์ผ์ด๋ ์๋๋ก ์ ํ์ด์ฌ ODE ์๋ฒ ์๊ณ ๋ฆฌ์ฆ์ผ๋ก ์ฆ๊ฐ ์ค์บํจ์ผ๋ก์จ ์์ JIAยทpIBD ํ์์ ์ฉ๋ ์ ์ (Dose Titration) ์๊ฐ์ ๊ณต๋ฐฑ ๋ ธ์ด์ฆ๋ฅผ ์์ฒ ์๊ฑฐํ๊ณ , CYP3A4 ๋ฐ๋ฌ ๋จ๊ณ๋ณ ์ ํจ ์น๋ฃ ๋๋ ์ฐฝ ๋ณดํธ ํด์๋ฅผ ์ฌ์ํฉ๋๋ค. ์ด์ ๋์์ Human Cell AtlasยทGTExยทcuratedMetagenomicData ๋ฑ ๋๊ท๋ชจ ๋จ์ผ์ธํฌ ์ ์ฌ์ฒดยท์ฅ๋ด ๋ฉํ๊ฒ๋ ์ค๋ฏน์ค ๋งคํธ๋ฆญ์ค๊ฐ ์ง๋์ฑ๋ ์คํ์์ค ๋ฐ์ดํฐ๋ฒ ์ด์ค๋ฅผ ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ์์ ์ํ ์ค๊ณ ์ ์์์ฑ ๋ฐฐ์น ํจ๊ณผยท์ฝํธํธ ๊ฐ ์ธ๊ตฌํต๊ณํ์ ๊ต๋ ๋ณ์๋ฅผ ๊ฐ์ ์๋ฎฌ๋ ์ด์ ํ๊ณ , ํญ-IL-1ฮฒยทํญ-IL-6R ํ์ ํญ์ฒด์ ์ ํจ ๋ํน ๋๋๋ฅผ ์ค์๊ฐ ์ญ์ฐํด๋ด๋ ๋๋ฐ์ง๋จ(CDx) ํจ๋ ์ธํฐํ์ด์ค๊ฐ ์คํ๋ฉ๋๋ค. ๋์๊ฐ ๋ค๊ตญ์ ๊ธฐ์ ์ ์ฐจ์ธ๋ ์์ ๋ฉด์ญ ํ์ ์น๋ฃ์ ๋๊ท๋ชจ ํ๊ฐ ์์ ์งํ ์ CYP3A4/CYP2C19 ๋ฐ๋ฌ ๋์ฌ ํจ์ ํ์ฑ ์์น๋ฅผ ๋ณด์ ๊ณ์๋ก ์ฐ๋ํจ์ผ๋ก์จ ๋ฐฐ์น ๊ฐ ์ฝ๋ฌผ ๋ ธ์ถ๋ AUC ํธ์ฐจ๋ฅผ ์ ๋กํํ๊ณ , FDA PREAยทEMA PIPยทICH E11A ๊ท์ ํ๊ฐ ๊ธฐ๊ด์ ์์์ํ๊ณํ์ ๋ฐ cGMP ์์ ๊ฐ๋ ์ธํ๊ฐ ํ๋ ํ๋ฅ ์ ๊ทน๋ํํ๋ ๋ฐฑ๋ณธ ์ธํ๋ผ๋ก ๊ธฐ๋ฅํฉ๋๋ค.