## 배경 크리스퍼(CRISPR-Cas9) 등장 이후 DNA 이중가닥을 절단하지 않고 단일 염기만 바꾸는 염기교정(Base Editing) 기술은 유전질환 치료의 핵심 도구로 떠올랐다. 특히 아데닌(Adenine)을 구아닌(Guanine)으로 치환하는 아데닌 염기교정기(Adenine Base Editor, ABE)는 희귀 유전질환을 유발하는 돌연변이를 교정할 잠재력으로 주목받는다. 그러나 기존 기술은 표적 주변의 아데닌까지 함께 치환하는 '주변 염기 치환(bystander editing)' 부작용이 빈번했다. 기존 도구에 쓰이는 아데닌 탈아미노효소(TadA)가 표적 영역 내 모든 아데닌에 무차별적으로 작용하기 때문이다. 이는 원치 않는 돌연변이를 일으켜 세포 독성을 유발할 수 있으므로, 단일 염기만을 선택적으로 교정하는 기술이 지속해서 요구됐다. ## 핵심 발견 서울대학교 의과대학 생화학교실 배상수 교수 연구팀은 성균관대학교 김요한 교수팀과 함께 RNA 편집 효소를 DNA 교정에 적용하는 새로운 접근법을 고안했다. 연구진이 눈여겨본 물질은 세포 내에서 RNA 아데닌을 이노신(Inosine)으로 변환하는 아데노신 탈아미노효소(Adenosine Deaminase Acting on RNA, ADAR)다. ADAR는 이중가닥 RNA에서 염기서열 불일치(mismatch)가 일어난 부위를 선택적으로 편집하는 특성을 보인다. 연구진은 니카아제 Cas9(Nickase Cas9, nCas9-H840A)에 ADAR의 활성 영역을 결합한 유전자 편집 플랫폼을 구축했다. snuABE로 명명된 해당 플랫폼은 DNA와 RNA가 결합해 형성하는 DNA:RNA 혼합 이중가닥을 ADAR의 기질로 삼는다. 표적 아데닌만을 선택적으로 편집하기 위해 연구진은 독창적인 표적 아데닌 가이드 RNA(Target-Adenine guide RNA, tagRNA)를 설계했다. tagRNA는 교정할 아데닌 부위에 인위적으로 염기서열 불일치(주로 아데닌-사이토신 불일치)를 유도하는 구조를 띤다. 이 불일치 구조 덕분에 ADAR 효소는 표적 아데닌 단 한 개만을 인식해 아데닌을 구아닌으로 교정할 수 있다. 주변 아데닌들은 정상적인 보완 결합을 형성해 효소 작용에서 제외된다. 결과적으로 주변 서열 치환 오류가 거의 일어나지 않는 정밀 편집에 성공한 것이다. 연구진은 여러 생명체의 ADAR 중 머릿니(Pediculus humanus) 유래 효소가 가장 활발하게 작용함을 밝혀냈다. 교정 효율을 높이고자 인공지능(AI) 기반 단백질 진화 알고리즘인 에볼브프로(EvolvePro)로 효소를 개량하는 작업이 뒤따랐다. 아울러 tagRNA 3'-말단 구조를 화학적으로 보호함으로써 세포 내 안정성까지 확보하는 성과를 올린다. snuABE는 인간 배아 신장세포(HEK293T) 세포주 실험에서 평균 5.4%, 최대 50.0%의 교정 효율을 보였다. 특히 기존 도구와 달리 주변 염기 치환 오류가 거의 관찰되지 않아 우수한 정밀도가 돋보인다. 표적 주변에 아데닌이 밀집된 가혹한 조건에서도 표적 염기만을 정확하게 편집해 냈기 때문이다. 유전체 전반의 표적 이탈 효과(DNA off-target) 여부를 분석한 결과에서도 돌연변이는 검출 한계 이하였다. ## 의미와 전망 이번 연구는 아데닌 염기교정의 패러다임을 확장했다는 평가를 받는다. 기존 TadA 효소 위주의 플랫폼을 벗어나 자연계의 ADAR 효소를 DNA 교정 영역으로 성공적으로 이식했기 때문이다. 독창적인 아이디어와 단백질 공학 기술의 융합이 새로운 치료 도구를 낳을 수 있음을 보여준 대표 사례로 꼽힌다. 다만 snuABE가 실제 치료 현장에 도입되기 위해서는 보완이 요구된다. 평균 교정 효율이 기존 플랫폼 대비 상대적으로 낮아, 활성을 더 끌어올려야 치료제로서 실용성을 확보할 수 있다. 세포 내 RNA를 표적으로 삼아 발생하는 비의도적 RNA 편집(RNA off-target) 유발 가능성도 풀어나가야 할 과제다. 연구진은 추가 개량을 진행해 이러한 한계를 극복할 계획을 세웠다.