## 배경 암 유전학 역사에서 유방암 감수성 유전자 1 및 2(Breast Cancer Susceptibility Gene 1/2, BRCA1/2)의 발견은 종양 생물학의 패러다임을 바꾼 역사적 전환점이다. 1990년대 초반 가족성 유방암 환자의 가계 분석으로 이들 유전자가 처음 동정됐을 때만 해도, 학계는 유전성 암의 발병 위험을 예측하는 진단적 도구로만 주목했다. 그러나 BRCA 단백질이 DNA 이중가닥 절단(Double-Strand Break, DSB)을 복구하는 상동재조합(Homologous Recombination, HR) 과정의 핵심 인자라는 사실이 밝혀지며 정밀 의료의 서막이 열린다. 기존 화학항암요법은 정상 세포와 암세포를 구분하지 않고 무차별 공격하여 환자에게 극심한 부작용을 안겼다. 이에 따라 세포의 특정 유전적 결함을 선택적으로 타격하는 동반 진단과 치료 전략이 강력히 요구되는 상황이었다. BRCA 유전자의 기능 손실을 규명하려는 연구는 암세포의 취약점을 파고드는 정밀 표적 치료의 이론적 토대가 됐다. ## 핵심 발견 이번에 공개된 Nature Genetics의 BRCA Focus는 지난 30년간 축적된 유전학 연구 성과와 최신 과제들을 총망라했다. 가장 두드러진 성과는 BRCA 결함 암세포의 아킬레스건을 찾아내 개발된 폴리(ADP-리보오스) 중합효소(Poly (ADP-ribose) Polymerase, PARP) 억제제다. 정상 세포는 특정 DNA 복구 경로가 막혀도 다른 경로를 가동해 생존하지만, BRCA 변이 암세포는 상동재조합 기능이 이미 망가져 있어 PARP마저 차단되면 사멸한다. 이른바 '합성치사(Synthetic Lethality)' 메커니즘을 이용한 약물 개발은 올라파립(Olaparib)을 시작으로 다수의 표적 항암제 승인으로 이어졌다. 하지만 임상 현장에서는 약물 저항성 극복과 미확정 유의성 변이(Variants of Uncertain Significance, VUS)의 판독이라는 새로운 난관에 직면했다. BRCA 유전자에 변이가 발견되더라도 이것이 실제 암을 유발하는지 판단하기 어려운 VUS가 전체 검사의 상당수를 차지하기 때문이다. 최근에는 차세대 염기서열 분석(Next Generation Sequencing, NGS) 기술과 유전자 편집 기법을 결합한 다중 변이 효과 측정 분석법(Multiplexed Assays of Variant Effect, MAVE)으로 수천 개의 변이 기능을 동시다발적으로 검증함으로써 진단 정확도를 끌어올렸다. 여기에 더해, 암세포가 BRCA 유전자의 추가 돌연변이를 일으켜 스스로 복구 기능을 정상화하는 등 다양한 약물 저항 기전이 속속 확인된다. 연구진들은 단일세포 분석과 분자 모델링을 활용해 암세포의 우회 경로를 조기에 차단하는 복합 요법을 설계하는 중이다. 마지막으로 이번 특집은 아시아와 아프리카를 포함한 비유럽계 인구의 유전체 데이터가 턱없이 부족하여 발생하는 글로벌 의료 불평등 문제를 환기한다. ## 의미와 전망 BRCA 연구 30년사는 유전학적 발견이 어떻게 실제 환자의 생명을 구하는 신약으로 이어질 수 있는지 보여주는 모범 사례다. 암을 발생 기관별이 아닌 유전적 변이에 기반해 치료하는 맞춤형 정밀 의료의 시대를 열었다는 평가를 받는다. 종양 유전체의 돌연변이 프로필 분석이 대중화되면서, BRCA 변이를 타깃으로 삼는 표적 치료 영역은 유방암과 난소암을 넘어 전립선암과 췌장암 등으로 지속 확장될 전망이다. 다만 고가의 NGS 검사 비용과 고비용의 약가는 저소득 국가 환자들에게 장벽으로 작용하고 있어 진정한 맞춤 의료 실현의 제약이 된다. 비유럽계 인구 집단을 대상으로 한 스크리닝 인프라를 확충하지 않는다면, 정밀 의료의 혜택은 특정 국가나 계층에 편중될 수밖에 없다. 앞으로의 과제는 과학적 발견의 기술적 완성도를 높이는 것만큼이나, 축적된 데이터를 전 세계 환자에게 공평하게 나누는 분배적 정의에 달렸다.