## 배경 암 세포 유전체는 고유의 불안정성을 띤다. 세포 분열 과정에서 유전자 불완전 복제나 분배 실패가 일어나며 염색체 전체, 혹은 일부 팔이 유실되는 현상이 빈번하게 발생하곤 한다. 학계에서는 이처럼 세포 내 염색체 수가 정상 범위를 벗어난 상태를 이수성(Aneuploidy)이라 정의해 왔다. 종양 유전학 분야에서 이수성은 유방암을 비롯한 여러 고형암의 악성화를 설명하는 대표적인 특징으로 꼽혔다. 그러나 이수성이 발생하는 구체적인 원동력과 이것이 종양 형성에 미치는 영향은 여전히 베일에 싸여 있다. 기존의 유전체 분석법으로는 염색체 수 변화가 유전자 기능에 미치는 정밀한 영향을 추적하기 어려웠기 때문이다. 대다수 연구는 염색체 수 변동이 동반하는 무수한 유전자 복제수 변이(Copy Number Alteration, CNA)가 복합적으로 작용하여 종양 세포의 진화를 도울 것이라 가정해 왔다. 암 세포가 생존하고 성장하기 위해 왜 이토록 광범위한 유전체 혼돈을 겪어야 하는가에 대한 근본적인 의문은 풀리지 않았다. 특히 이수성의 축적 과정에서 실제 종양 형성을 주도하는 핵심 유전자가 따로 존재하는지, 나아가 단독으로 암화를 유도할 수 있는지를 규명하는 과제는 오랫동안 미해결 상태였다. ## 핵심 발견 국제 학술지 네이처(Nature)에 게재된 최근 연구에 따르면, 무질서해 보이는 이수성 변이 속에서도 종양 형성을 실질적으로 지배하는 핵심 암 유발 유전자가 따로 존재함이 드러났다. 실험은 유방암 마우스 모델을 바탕으로 유전체 불안정성을 추적 관찰하는 방식으로 설계됐다. 분석 결과 유전체 불안정성이 높은 세포가 종양으로 진화하는 과정에서 특이적으로 활성화되는 핵심 유전자는 단 1~2개에 불과한 것으로 파악된다. 해당 핵심 유전자들이 충분히 활성화될 경우, 암세포는 더는 추가적인 이수성을 축적하지 않고도 종양을 형성했다. 즉, 암세포가 악성 표현형을 획득하기 위해 겪어야 하는 복잡한 염색체 구조 변이의 누적 필요성을 우회(Bypass)할 수 있는 대안적 경로가 발견된 셈이다. 이는 이수성이 암 유발의 직접적 원인이라기보다, 최적의 생존 기능을 지닌 소수의 암 유발 유전자를 선택하기 위한 일종의 유전체적 스크리닝 수단임을 보여준다. 종양 형성을 유도하려면 종양 주변의 '온전한 미세환경(Intact Microenvironment)'이 존재해야 기능이 나타난다는 점도 주목할 부분이다. 연구진이 종양 미세환경(Tumor Microenvironment, TME)의 구조를 파괴하거나 인위적으로 변형한 환경에서 실험을 진행했을 때, 이 핵심 유전자들은 독자적으로 암세포의 증식을 이끌어내지 못했다. 종양 주변의 환경과의 상호작용이 생겨야 비로소 암화가 촉진된다. ## 의미와 전망 이번 연구는 이수성을 바라보는 암 생물학의 관점을 완전히 뒤바꾸는 이정표가 될 수 있다. 유전체의 불안정성을 통제 불가능한 혼돈 상태로 치부하던 기존의 시각에서 벗어나, 암세포가 특정 표적 유전자를 선별하여 종양을 형성하는 고도로 정밀한 진화 과정으로 재정의했기 때문이다. 이러한 패러다임 전환은 향후 항암제 개발의 설계도를 새로 그리는 계기가 될 것으로 기대된다. 가장 먼저 기대되는 변화는 신약 표적 물질의 선별 효율화다. 복잡하게 얽힌 수백 개의 염색체 변이를 모두 차단하려 애쓰는 대신, 유전체 변이 뒤에 숨은 1~2개의 핵심 유전자만을 집중적으로 겨냥하는 치료 전략이 가능해진다. 이는 약물의 작용 기전을 명확히 하고 부작용을 유의미하게 억제하는 효과를 낳을 수 있다. 다만 본 연구는 마우스 모델을 기반으로 수행됐으므로 인간 환자의 실제 유방암 발달 과정에서도 동일한 현상이 재현되는지 확인하는 추가 연구가 요구된다. 인간의 실제 종양 미세환경은 마우스 모델보다 훨씬 복잡하며 면역 체계의 다양성도 크기 때문이다. 종양 주변 조직과의 상호작용 속에서 이들 유전자가 구체적으로 어떠한 신호 전달 경로를 활성화하는지 세부 기전을 규명하는 일이 향후 주요 연구 과제로 꼽힌다.