2018年ノーベル生理学・医学賞：アリスンと本庶が免疫システムのブレーキを解除し、がんとの戦いを可能に
本記事で学ぶ内容
2018年のノーベル生理学・医学賞は、免疫システムの制御ブレーキを解明し、がん免疫療法の新しい時代を切り開いた2名に授与されました。テキサス大学MDアンダーソンがんセンターのジェームズ・アリスンは、T細胞上のCTLA-4が、過剰なT細胞活性を抑制するブレーキとして機能することを発見しました。彼は、マウスおよびヒトにおいて、抗体を用いてこのブレーキを阻害することで、免疫システムが腫瘍を攻撃できるようになることを実証しました。京都大学の本庶佑は、別のブレーキであるPD-1を発見し、それを標的とする抗体が、さまざまな進行がんに対して顕著な効果を示すことを明らかにしました。この2つの発見に基づいて開発された免疫療法、具体的には**イピリムマブ（ヤーボイ）、ニボルマブ（オプジーボ）、ペムブロリズマブ（キイトルーダ）**などは、メラノーマ、非小細胞肺がん、腎臓がん、膀胱がん、肝臓がん、頭頸部がんなど、20種類以上のがんの標準治療となっています。これは、21世紀のがん治療における画期的な転換点です。
逆説的な概念：腫瘍は免疫システムのブレーキを利用して逃れる
「がんは自身の細胞に由来するため、免疫システムはそれを認識しない」という一般的な考えは、一部は正しいですが、完全ではありません。実際には、私たちの体のT細胞は、腫瘍細胞上のかなりの数の変異抗原を認識することができます。しかし、ほとんどの腫瘍が生き残る理由は、それらが免疫システムの自然なブレーキを利用して、T細胞の攻撃を中和するからです。
CTLA-4とPD-1は、T細胞の応答が過剰に強くなるのを防ぐように設計された自然なブレーキです。感染症が治癒した後、T細胞が活性化し続けると、自己免疫反応が起こる可能性があります。したがって、体はこれらのブレーキを使用して、免疫応答を調節します。しかし、腫瘍はこのシステムを逆手に取ります。**腫瘍細胞およびその周辺組織は、PD-L1（PD-1のリガンド）を発現し、T細胞に「攻撃しないでください」というシグナルを送ります。**ブレーキがかかったT細胞は、腫瘍のそばを通り過ぎ、腫瘍は成長を続けることができます。
制御システム（CS）のフレームワークで考えると、これは敵が通常のシステムのキルスイッチを悪用するシナリオです。本来はシステムの安定性を維持するための安全機構として設計されたキルスイッチが、攻撃者によって活性化され、応答プロセスが無効になります。免疫療法は、この状況を逆転させます。抗体を用いてCTLA-4またはPD-1を物理的に遮断することで、T細胞のブレーキが解除され、T細胞が腫瘍細胞を攻撃できるようになります。免疫療法の前提は、腫瘍特異的なT細胞がすでに体内に存在するというものです。免疫療法は、これらのT細胞が抑制されるのを防ぐことで、それらを解放します。
時代の流れ：板門店ブリッジとシンガポールサミット
2018年、韓国は南北関係において劇的な変化を経験しました。2月9日から25日まで開催された平昌冬季オリンピックでは、北朝鮮との合同開会式が行われ、韓国の旗がスタジアムに掲げられました。この象徴的な瞬間は、南北間の首脳会談につながりました。4月27日、韓国の文在寅大統領は、板門店で北朝鮮の金正恩氏と会談し、板門店宣言を発表しました。 2人の指導者が橋の上で個人的な会話を交わす場面は、世界中で共感を呼び、朝鮮半島の平和プロセスにおける新しい段階の始まりを象徴するイメージとなりました。
6月12日、史上初の米朝首脳会談がシンガポールで開催され、トランプ大統領と金正恩氏が会談しました。 象徴的な意味合いが強い会談でしたが、間違いなく国際政治における新しい要素を生み出しました。この動きは、その後の数年間でいくつかの浮き沈みを経験しました。
国内では、最低賃金の大幅な引き上げをめぐる議論が激化し、#MeToo運動が韓国全土に広がり、文化界や政治界の著名人による性的不正行為が明らかになりました。
国際的には、11月、中国の賀建奎がCRISPRを用いて遺伝子編集された双子の赤ちゃんが誕生したと発表し、国際的な非難を浴びました。 これは、臨床目的で胚に遺伝子編集を適用した最初の事例であり、バイオテクノロジーの規制に関する強力な国際的なコンセンサスの必要性を浮き彫りにしました。賀建奎はその後、中国の裁判所によって有罪判決を受けました。
科学界では、この賞はがん治療における世代交代を認識するものでした。過去100年間、がん治療は、がん細胞を直接殺す細胞毒性化学療法から、標的となる低分子化合物、そして標的となる抗体へと進化してきました。しかし、免疫システム自体を活性化するというアプローチは、長い間、失敗に終わってきました。アリスンと本庶は、この障壁を打ち破り、ノーベル委員会は、この画期的な進歩の2人の先駆者に賞を授与しました。
個人的な物語：テキサス出身のロックミュージシャンと京都出身の物静かな学者
ジェームズ・アリソン（1948年～）は、テキサス州アリスで生まれました。テキサス大学オースティン校で学士号と博士号を取得し、その後、カリフォルニア大学バークレー校、メモリアル・スローン・ケタリングがんセンター、テキサス大学MDアンダーソンがんセンターで勤務しました。学術的なキャリアに加えて、彼はロックハーモニカミュージシャンとしても知られています。彼は、ノーベル賞授賞式の前日に、バンド「ザ・チェックメイツ」としてストックホルムで演奏したと言われています。
アリソンの問題へのアプローチは大胆でした。1990年代初頭、T細胞の活性化経路に関する研究から、CD28がT細胞を活性化する共同刺激受容体であることが明らかになりました。しかし、同様の構造を持つ別の受容体であるCTLA-4—これは活性化されたT細胞でのみ発現する—の機能は、依然として謎でした。ほとんどの研究者は、CTLA-4がCD28を補助する共同刺激受容体であると仮定していました。しかし、アリソンは逆の仮説を提唱しました。「CTLA-4は、実際にT細胞を抑制するブレーキとして機能するのではないか？」
1996年、アリソンのチームは、この仮説を証明する論文を発表しました。**抗CTLA-4抗体でこの受容体を遮断すると、マウスのT細胞が腫瘍を攻撃する能力が高まり、確立された腫瘍が退縮しました。**この観察は、免疫チェックポイント阻害剤の概念の最初の実証的な証拠となりました。その後の臨床開発により、**イピリムマブ（商品名：ヤーボイ）**が2011年に米国FDAによって、進行性黒色腫の治療薬として承認されました。これは、20年以上にわたって進行性黒色腫の生存期間に有意な改善を示す初めての薬剤でした。
**本庶 敏（1942年～）**は、日本の京都で生まれました。京都大学で医学博士号、東京大学で博士号を取得しました。カーネギー研究所と国立衛生研究所で博士研究員として研究した後、大阪大学と京都大学に自身の研究室を設立し、そこでキャリアを積みました。彼の初期の重要な研究は、免疫グロブリンのクラススイッチ—抗体のクラスをIgMからIgGやIgEに変化させる遺伝的組換え—の分子メカニズムの解明でした。彼は、主要な酵素であるAID（活性化誘導シチジンデアミナーゼ）を発見し、この分野における重要な基盤を確立しました。
**PD-1は、1992年に本庶の研究室で偶然発見されました。**アポトーシスに関連する遺伝子を探索する中で、彼は「プログラムされた細胞死-1」と名付けた遺伝子をクローニングしました。当初、この名前は実際の機能を表していませんでしたが、そのまま使用されました。彼の研究室はその後、PD-1がT細胞上の抑制受容体であり、自己免疫疾患の予防に貢献することを明らかにしました。
**アリソンと本庶は、それぞれ独自の「ブレーキ」を独立して発見し、その二つのアプローチは臨床現場で融合しました。**抗PD-1抗体—ニボルマブ（オプジーボ、2014年）とペムブロリズマブ（キイトルーダ、2014年）—は、さまざまな進行性がんに対して顕著な奏効率を示し、21世紀の癌治療における新しい標準となりつつあります。特に、ペムブロリズマブ（キイトルーダ）は、20種類以上の癌に対して承認されており、世界で最も売れている癌治療薬となっています。
二人の男性は対照的なスタイルを持っていました。アリソンは社交的でメディアへの露出を楽しみましたが、本庶は物静かで学術的な人物でした。二人が授賞式で並んで立つ姿は、21世紀の癌免疫療法の象徴的なイメージとなりました。
主要な成果：CSフレームワークにおける免疫チェックポイント阻害のアーキテクチャ
T細胞の活性化における通常のプロセスは、次のように表現できます。
- 活性化シグナル1: 抗原提示細胞（APC）は、その表面のMHC分子上に抗原断片を提示し、T細胞に提示します。T細胞上のT細胞受容体（TCR）がこの抗原を特異的に認識すると、活性化シグナルが生成されます。
- 活性化シグナル2（共刺激）: T細胞表面のCD28が、APC表面の**B7（CD80/86）**に結合し、活性化を完了させます。これらの両方のシグナルが存在して初めて、T細胞は完全に活性化されます。
- 自然なブレーキ（CTLA-4）: T細胞が活性化されてから数時間から数日後、CTLA-4が表面に現れます。CTLA-4はCD28よりもはるかに強くB7に結合し、CD28からの活性化シグナルを阻害します。これは、T細胞の応答が無限に拡大しないようにするための自然なキルスイッチです。
- 末梢における阻害（PD-1/PD-L1）: 活性化されたT細胞は、PD-1も発現します。標的組織がPD-L1を発現すると、T細胞による攻撃が阻害されます。これは、自己組織への偶発的な攻撃を防ぐための末梢耐性メカニズムです。
腫瘍の回避アーキテクチャは、この通常のシステムを操作します。
- CTLA-4軸: 腫瘍は、T細胞におけるCTLA-4の発現を誘導し、その初期の活性化を阻害します。このため、腫瘍の近傍にあるT細胞は完全に活性化されません。
- PD-1/PD-L1軸: 腫瘍細胞および腫瘍微小環境（マクロファージや線維芽細胞など）のさまざまな細胞は、大量のPD-L1を発現し、T細胞に「攻撃しないで」という継続的なシグナルを送ります。T細胞が活性化されても、腫瘍に到達すると中和されます。
免疫チェックポイント阻害剤の作用は、この回避システムを逆転させます。
- 抗CTLA-4（イピリムマブ）: CTLA-4に結合し、このブレーキを物理的に遮断します。これにより、初期のT細胞活性化が回復します。
- 抗PD-1（ニボルマブ、ペンブロリズマブ）: PD-1に結合し、腫瘍からのPD-L1シグナルを中和します。これにより、活性化されたT細胞が腫瘍を攻撃できるようになります。
- 抗PD-L1（アテゾリズマブ、アベリマブなど）: PD-L1に結合し、同じ効果をもたらします。
- 併用療法: 悪性黒色腫などの一部のがんでは、CTLA-4とPD-1の両方を同時に遮断することで、より高い効果が得られます。ただし、副作用も増加します。
このシステムに対するCSのアナロジーは明確です。これは、攻撃者が通常のシステムにおけるキルスイッチを悪用し、抗体がそのキルスイッチを物理的にロックするシナリオです。 このアーキテクチャは、ソフトウェアセキュリティにおける応答フレームワークと驚くほど似ています。通常の防御プロセスが特定のシグナルによって停止される脆弱性が発見された場合、ファイアウォールルールを追加して、そのキルシグナルを中和します。
ただし、このアナロジーの限界も認識する必要があります。免疫チェックポイント阻害剤は、それ自体でT細胞の特異性を生み出すものではありません。 免疫チェックポイント阻害が意味を持つためには、腫瘍特異的なT細胞がすでに体内に存在している必要があります。高い免疫原性を持つ腫瘍（T細胞がすでに認識できる多くの変異を持つ腫瘍）は、より高い反応性を示します。**「コールド」腫瘍（低い免疫原性を持つ腫瘍）**では、反応率は低くなります。この反応率の異質性は、現在の免疫療法開発における主要な課題の1つであり、さまざまな併用療法が開発されています。
なぜ重要なのか：20世紀から21世紀へのがん治療の変遷
まず、進行性メラノーマの再定義です。 イピリムマブの承認前、進行性メラノーマは予後が悪く、5年生存率は5%未満でした。イピリムマブの承認後、特にPD-1阻害剤との併用療法により、5年生存率が50%を超える患者群が出現しました。この予後の根本的な変化は、過去100年間の癌治療の歴史の中で最も顕著な出来事の一つです。20世紀後半には治療が困難とされていたメラノーマは、21世紀には完全に成功事例へと変貌しました。
次に、いくつかの進行性癌に対する標準治療の変更です。 非小細胞肺癌では、PD-1阻害剤が第一選択肢となり、化学療法単独と比較して有意な生存期間の改善が示されました。チェックポイント阻害剤は、腎癌、膀胱癌、頭頸部癌、肝細胞癌、子宮内膜癌など、20種類以上の癌に対して承認されており、各癌の種類に対する標準治療が再編されました。
三番目に、バイオマーカーに基づいた個別化医療の普及です。 PD-L1発現検査は現在、腫瘍組織で定量化され、チェックポイント阻害剤に対する反応率を予測するために使用されています。**高い腫瘍変異負荷（TMB）**を持つ腫瘍は、反応率が高いことが確認されており、これらのマーカーは現在、臨床的意思決定に使用されています。癌の種類に関わらず、高いTMBまたはマイクロサテライト不安定性（MSI-H）を示す症例に対して、組織非特異的な承認という新しい承認カテゴリが作成されました。
四番目に、併用療法の時代です。 チェックポイント阻害剤単独では効果がない患者を治療するために、さまざまな併用療法が開発されています。これには、チェックポイント阻害剤＋化学療法、チェックポイント阻害剤＋標的抗体、チェックポイント阻害剤＋放射線療法、およびチェックポイント阻害剤＋他の免疫活性化剤が含まれます。今日の進行性癌に対する臨床試験のほとんどは、何らかの形でチェックポイント阻害剤を含んでいます。
五番目に、免疫関連有害事象に対する新しい臨床管理が必要です。 チェックポイント阻害剤は、T細胞の応答を広範囲に増強し、皮膚炎、大腸炎、肝炎、内分泌障害などの自己免疫様有害事象を引き起こす可能性があります。これらの有害事象の早期発見と管理は、臨床腫瘍学における新しい標準治療となっています。
六番目に、免疫療法の拡大です。 チェックポイント阻害剤の成功に続き、さまざまな他の免疫療法アプローチが活性化されています。これには、CAR-T細胞療法（患者のT細胞を遺伝子修飾して腫瘍を標的とする）、癌ワクチン（特定の腫瘍抗原に対する免疫応答を誘導する）、腫瘍溶解ウイルス（腫瘍に特異的に感染し、腫瘍を殺すウイルス）、および二重特異性抗体（T細胞と腫瘍細胞の両方に同時に結合して、それらを接触させる）が含まれます。これらのアプローチはすべて、チェックポイント阻害剤と組み合わせることができ、21世紀後半の癌治療は、これらのツールをどのように組み合わせるかに焦点が当てられるでしょう。
七番目に、ヒトの免疫システムに対する理解の再編です。 なぜ私たちの体が腫瘍を完全に排除しないのかという質問に対する一つの答えが、この物語から見出されました。免疫システムは腫瘍を完全に無視するわけではなく、腫瘍はシステムの制御回路を利用し、勝利することが不可能になるのです。この視点は、自己免疫疾患、感染症、移植拒絶などの他の免疫問題にも適用され、チェックポイント操作を通じて免疫応答を微調整するという新しい治療の原則が、いくつかの分野で開発されています。
T細胞はすでに腫瘍を認識していましたが、ブレーキのために攻撃できませんでした。 この洞察は、21世紀初頭の癌治療に革命をもたらしました。この洞察の2人のパイオニアは、新世紀の第18回ノーベル生理学・医学賞を受賞し、その後のmRNAワクチン、CAR-T、遺伝子編集の流れは、この基盤の上に構築されました。
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