2021年の生理学・医学分野ノーベル賞 — ユリウスとパタプーティアン、温度と触覚の受容体を発見
この記事で学ぶこと
2021年の生理学・医学分野ノーベル賞は、私たちがどのように熱や圧力を知覚するか、つまり温度と触覚の分子受容体を解明した2人のアメリカ人科学者に授与されました。UCSFのデイビッド・ユリウスは、1997年に、唐辛子の辛味成分であるカプサイシンに結合するTRPV1受容体をクローニングし、この受容体が約43℃以上の熱を感知することも示しました。これにより、辛味と温度の知覚が同じチャネルを介して行われることが確認されました。スクリプス研究所のアルデム・パタプーティアンは、2010年に遺伝的スクリーニングを用いて、細胞に加わる機械的な圧力によって活性化されるイオンチャネルであるPIEZO1とPIEZO2を発見しました。これらの2つのチャネルが、触覚、固有感覚（身体意識）、血圧感覚、呼吸調節の源であることが明らかになりました。これらの発見を組み合わせることで、身体内の物理的な刺激を電気信号に変換するハードウェア層が完成し、慢性的な痛み、自己免疫性神経疾患、心血管系の調節を理解するための新しい軸が生まれました。
従来の知識を超えて — 感覚は、物理的な刺激に応答するイオンチャネルから始まる
「手が熱い鍋に触れると、脳が熱を認識する」という一般的な理解は、単に最終的な結果を説明しているだけです。その間にある分子レベルでの変換プロセスこそ、この物語の鍵となります。熱や圧力などの物理的な刺激が、細胞膜の電気信号に変換される方法、つまり感覚伝達の最初のステップは、20世紀後半まで謎でした。
この変換は、3つの感覚軸で異なって行われます。
- 視覚: 光はロドプシンを化学的に変化させ、GPCRシグナル伝達を引き起こし、次にイオンチャネルを調節します。
- 聴覚: 音の振動が、聴細胞の感覚毛を物理的に動かし、チャネルを開きます。
- 嗅覚: 臭い分子が、GPCR嗅覚受容体に結合し、細胞内シグナル伝達を引き起こし、次にイオンチャネルを活性化します（2004年のノーベル賞、アクセルとバック）。
しかし、温度と触覚—私たちの皮膚や内臓全体で常に使用される感覚—の分子変換器は、20世紀後半まで解明されていませんでした。熱や圧力に反応して細胞膜のイオンチャネルが開くことは明らかでしたが、それを特定した人は誰もいませんでした。
CS（計算科学）のフレームワークでは、これらのチャネルは物理的な刺激を電気信号に変換するアナログ-デジタル変換器です。熱がチャネルに到達すると、チャネルは開き、開いたチャネルを通してナトリウムイオンとカルシウムイオンが細胞内に流入し、ニューロンが興奮します。この興奮は脊髄を通って脳に伝わり、脳はそれを「熱い」と解釈します。TRPV1は温度閾値検出器であり、PIEZOは圧力検出器です。これらの2つのチャネルが、感覚の最初の物理層を形成します。
当時の状況 — カピトル乱入事件、mRNAワクチン、そしてカブールの陥落
2021年の世界は、1月6日のアメリカ合衆国議会議事堂への襲撃事件から始まりました。トランプ支持者が、選挙結果に抗議するために議会議事堂に乱入し、5人が死亡し、アメリカの民主主義の脆弱性が露呈しました。1月20日のバイデン大統領の就任は、政権交代を意味しましたが、政治的な分断の影は依然として残っていました。
世界中でmRNAワクチンの大規模な展開が始まりました。数か月以内に、数億人もの人々がファイザー・ビオンテックとモデルナのmRNAワクチンを接種し、人類史上最大規模のワクチン接種キャンペーンとなりました。8月には、デルタ株が再燃し、ワクチン接種率の低い地域で感染者数が増加し、国際的なワクチンへのアクセスに関する議論が激化しました。
8月15日、タリバンがアフガニスタンの首都カブールを制圧し、アメリカの介入から始まった20年間の戦争に終止符が打たれました。カブール空港での大規模な避難の様子は世界中に放送され、アメリカの国際的介入政策は大きく再評価されることになりました。COVID-19のために1年間延期された東京オリンピックは、7月23日から8月8日まで、観客なしで開催されました。パンデミックの時代において、前例のないイベントであり、さまざまな論争の中で進行しました。
韓国では、不動産価格の急激な上昇が大きな社会問題となりました。政府がさまざまな対策を講じても、ソウルのマンション価格は上昇し続け、3月に韓国土地住宅公社の職員が内部情報を使って不当な取引を行ったというLHスキャンダルが発覚し、政府への国民の信頼が大きく損なわれました。大長洞（デジャンンドン）開発プロジェクトに関する論争は、下半期に表面化し、李在明（イ・ジェミョン）と尹錫悦（ユン・ソクヨル）の間の大統領選挙を激化させ、この傾向は翌年の大統領選挙における大きな要因となりました。これは、文在寅（ムン・ジェイン）政権の最終年でした。
テクノロジーの世界では、フェイスブックが10月28日にメタにブランド変更し、メタバースが新しい話題として浮上しました。NFT市場が爆発的に成長し、暗号通貨は過去最高値を更新しました。ジョージ・フロイド裁判は4月20日に結論に達し、元警察官のデレク・ショービンが有罪判決を受け、BLM運動に対する司法的な解決策となりました。
科学界では、この賞は感覚神経科学における基本的な発見を称えるものでした。20世紀後半から21世紀初頭に行われたこれらの2つの発見は、感覚の物理層を完成させ、慢性的な痛みなどの主要な臨床問題に対する新しいアプローチを開きました。パンデミックの2年目に、決定的な臨床的成功を収めたmRNAワクチンがある中で、感覚受容体にノーベル賞が授与されたことは、さまざまな分野の科学が継続的に進歩していることを改めて示しました。
人間の物語 — カリフォルニアの2つの研究室、唐辛子、そしてマイクロピペット
**デイビッド・ジュリアス（1955年 - ）**は、アメリカのブルックリンで生まれました。MITで学士号を取得し、UCバークレーで博士号を取得した後、UCSFに自身の研究室を設立しました。彼の問題提起は大胆なものでした。「唐辛子の辛味成分であるカプサイシンは、どのようにして私たちの体に痛みや温かさを引き起こすのか？」カプサイシンが何らかの受容体に結合することは明らかでしたが、その受容体の正体は長い間不明でした。
ジュリアスのアプローチはエクスポージョン・クローニングでした。これは、さまざまな候補遺伝子を細胞に発現させ、カプサイシンに反応する細胞を選び出す方法です。彼は感覚ニューロンからcDNAライブラリーを作成し、それを断片に分割して細胞に導入し、カプサイシンに反応する断片を絞り込みました。数年間の実験の後、1997年に彼のチームは、カプサイシンに反応する受容体の遺伝子を特定し、**VR1（バニロイド受容体1）**と名付けました。その後、**TRPV1（一過性受容体電位バニロイド1）**と改名されました。
重要な追加の観察は、この受容体がカプサイシンに反応するだけでなく、約43℃以上の熱にも反応して開くという点でした。つまり、辛い食べ物を食べたときに感じる感覚と、熱いものに触れたときに感じる感覚は、同じイオンチャネルの活性化に由来するのです。私たちが辛いものを「熱い」と表現するのには、理由があることがわかります。ジュリアスの研究室はその後、TRPM8（メントールや冷気に反応する、2002年）やTRPA1（ニンニクの刺激成分に反応する、2007年）など、いくつかの関連するTRPチャネルを発見しました。TRPチャネルファミリーは、温度感覚の全範囲を担っていることが明らかになりました。
**アルデム・パタプーティアン（1967年 - ）**は、レバノンのベイルートで生まれました。彼はアルメニア系の家庭で育ち、幼少期をレバノン内戦の中で過ごしました。1986年にアメリカに移住し、UCLAで学士号、カリフォルニア工科大学で博士号を取得した後、スクリプス研究所に落ち着きました。彼の内戦からアメリカへの移住の物語は、ノーベル賞の授賞式で頻繁に引用されるようになりました。
パタプーティアンの問題は異なっていました。「細胞に機械的な圧力が加えられたときに活性化されるイオンチャネルの正体は何だろうか？」いくつかの実験を通して、機械的な感覚チャネルが存在することはすでに知られていましたが、その遺伝子は特定されていませんでした。
パタプーティアンのチームはRNAiスクリーニングを使用しました。彼らは、圧力が加えられたときに反応する細胞を探し、次にRNAiを使用して1つずつ遺伝子を阻害し、阻害することで圧力応答がなくなる遺伝子を見つけ出しました。さまざまな候補の中から、決定的な遺伝子はPIEZO1（2010年）であり、その後すぐにPIEZO2が発見されました。この名前は、ギリシャ語の「piezein」（押す）に由来します。
PIEZO2は特に重要でした。このチャネルは、皮膚の触覚ニューロンに発現しており、穏やかな触覚や固有感覚（体の位置や動きの認識）を感知する役割を担っています。パタプーティアンのチームは、PIEZO2が欠損したマウスは、触覚と固有感覚に重度の欠陥があること、そしてPIEZO2遺伝子の自然な変異を持つ人々も同様の感覚障害を経験することを示しました。この遺伝子は、文字通り触覚のハードウェア層でした。
2つの発見は数年を隔てて行われましたが、それらが同じ物語の2つの柱、つまり温度（TRPV1）と触覚（PIEZO）を表しているという事実が、ノーベル賞委員会がこの賞を授与した理由でした。
主要な成果 — 身体的刺激から電気信号への変換における計算感覚（CS）フレームワーク
体性感覚の物理層のアーキテクチャは、以下のように表現できます。
- 刺激の検出: 特定のイオンチャネルは、皮膚、筋肉、および内臓の感覚ニューロンの遠位端に位置しています。異なるチャネルは、異なる種類の刺激に反応します。
- TRPV1: 43℃以上の熱、カプサイシン、低いpH（組織損傷）
- TRPM8: 27℃以下の冷感、メントール
- TRPA1: 17℃以下の強い冷感、ニンニクのアリシン、タマネギの刺激成分
- PIEZO1: 血管、赤血球、膀胱における圧力感覚
- PIEZO2: 皮膚における触覚、固有感覚、気道感覚
- チャネルの活性化: 刺激がチャネルに到達すると、チャネルの三次元構造が変化し、イオンチャネルが開きます。ナトリウムイオンとカルシウムイオンが細胞内に流入します。
- ニューロンの興奮: イオンの流入により、ニューロンの膜電位が増加します。それが閾値を超えると、活動電位が発生します。
- 信号の伝達: 活動電位は、軸索に沿って脊髄の後角に伝達されます。脊髄から、上昇経路を通って脳幹と視床に伝達されます。
- 意識的な知覚: 脳の体性感覚皮質において、刺激の場所、強度、および性質が解釈され、「熱い」、「冷たい」、または「圧迫されている」といった感覚体験が形成されます。
このシステムの重要な点は、身体全体に分散している、物理的刺激に反応するイオンチャネルからなる分散型感覚ハードウェア層であることです。 各チャネルは、特定の種類の刺激に対する特殊な変換器として機能し、異なるチャネルが異なる種類の感覚を担っています。CSフレームワークにおいて、これは分散型センサーネットワークに類似しており、温度計、圧力計、pHメーターがそれぞれ特定の物理量を測定します。
このシステムによって、慢性疼痛に対する理解が再構築されています。通常の痛みの場合、反応は刺激に比例しますが、慢性疼痛の場合、チャネルは刺激がない状態でも活性化されるか、または低い刺激に対して過剰に反応します。この変化の多くは、TRPV1とTRPA1の感受性によるものであり、これは組織損傷の状態において、これらのチャネルが反応閾値を低下させる現象です。これにより、慢性疼痛を標的とする薬剤の開発に向けた新しいアプローチが開かれます。
PIEZOチャネルの拡張された機能も興味深いです。PIEZO1は、血管内皮細胞における血流の感知に関与し、血管拡張と血圧調節に参加します。膀胱では尿量を感知し、肺では呼吸を調節し、骨細胞では骨にかかる機械的な負荷を感知します。つまり、圧力感覚は、触覚だけでなく、体内のさまざまな機械的感覚システムにも使用されていることが明らかになりました。
ただし、このアナロジーの限界も認識する必要があります。感覚チャネルは、純粋な物理的変換器ではなく、細胞内シグナル伝達と強く結びついています。 組織損傷中に放出されるプロスタグランジン、ブラジキニン、ヒスタミンなどの炎症性メディエーターは、これらのチャネルの活性を調節します。つまり、最初の感覚層は、純粋な物理的感覚ではなく、炎症性シグナルと相互作用する、調節可能な感覚システムです。この特性は、慢性疼痛と慢性炎症の病態を理解する上で重要です。
なぜ重要なのか：痛み、心血管系、そして感覚の地平線
第一に、慢性疼痛治療の新たなターゲットとなっている。 21世紀初頭のアメリカにおいて、オピオイド危機が社会問題化するにつれて、非オピオイド性の鎮痛治療へのニーズが高まりました。TRPV1、TRPA1、Nav1.7、Nav1.8などの感覚チャネルが新たなターゲットとして登場し、いくつかの低分子阻害剤が臨床試験段階に入っています。特定のチャネルの阻害は、糖尿病性神経障害、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、化学療法誘発性神経障害などの慢性疼痛疾患において、有望なアプローチとなっています。
第二に、心血管系の調節についてのより良い理解をもたらす。 PIEZO1が血流の検出と血圧の調節に関与していることが明らかになったことで、高血圧、心不全、大動脈瘤などの心血管疾患に対する新たな軸が生まれました。PIEZO1の自然な変異を持つ人々において、特定の心血管表現型が観察されており、PIEZO1阻害剤と活性化剤が、心血管薬の開発における新しいカテゴリーとして登場しています。
第三に、消化機能を調節する。 PIEZOチャネルが、胃や腸の機械的な感覚にも関与していることが明らかになり、過敏性腸症候群（IBS）などの機能性胃腸疾患を理解するための新たな軸が生まれています。TRPA1とTRPV1も、胃腸の感覚に関与しており、腸の運動や腹痛の調節のターゲットとして検討されています。
第四に、感覚神経の遺伝性疾患の正確な診断を可能にする。 TRPV1やPIEZO2などの感覚チャネル遺伝子の自然な変異が、いくつかの遺伝性疾患の原因であることが判明しました。痛覚がない先天性疾患（まれな疾患で、人は痛みを感じることができない）の一部は、これらのチャネル遺伝子の異常と関連しており、正確な診断が可能になっています。
第五に、皮肉なことに、非オピオイド代替薬の開発につながる。 20世紀後半に確立されたオピオイド鎮痛薬は、効果が高い一方で、依存症や呼吸抑制などの重篤な副作用があります。感覚チャネルを標的とした薬は、これらの副作用なしに特定の痛みを抑制する可能性があり、オピオイド危機の時代における新しい解決策となる可能性があります。VX-548（スゼトリギン）などのNav1.8阻害剤は、2024年以降に急性疼痛治療薬として臨床試験段階に入り、この分野でのさらなる開発が進められています。
第六に、感覚の進化を理解するのに役立つ。 TRPチャネルファミリーは、真核生物の進化の非常に初期から存在しており、温度感覚が最も古い感覚システムの一つであることが明らかになっています。PIEZOチャネルも、昆虫や魚から人間まで、進化的に保存されており、機械的な感覚が多細胞生物の進化の基本的な要素であることが確認されています。
第七に、感覚のハードウェアを完成させる。 視覚（ロドプシン）、聴覚（毛細胞のメカノ感受性チャネル）、嗅覚（GPCR嗅覚受容体、2004年）、味覚（TRPチャネル、T2Rなど）、温度（TRPV1、2021年）、触覚（PIEZO2、2021年）—五感の分子ハードウェアは、ほぼ解明されました。21世紀後半において、感覚神経科学は、脳がこのハードウェアを統合して意識的な経験を作り出す方法という、より高次のレベルへと進んでいます。
第八に、臨床的疼痛の個別化された治療を可能にする。 感覚チャネルの遺伝的多型が、痛みの感受性の個人差のかなりの部分を説明することが明らかになりました。「なぜある人は熱に対してより敏感なのか」や「なぜある人は慢性疼痛になりやすいのか」といった、古い疑問に対する遺伝的多型に基づいた答えが登場しており、これは個別化された疼痛管理の基盤となります。
唐辛子とマイクロピペットの出会いの結果、感覚の物理層が完成しました。新世紀の21回目のノーベル生理学・医学賞は、このハードウェア層にその名を刻み、その上に、新しい慢性疼痛治療薬、心血管系の調節、遺伝的診断が、それぞれ独自の道を歩んでいます。
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