1950年の生理学・医学ノーベル賞 - ヘンチ、ケンダル、ライヒシュタインによるコルチゾン
この記事で学ぶこと
マヨクリニックのケンダルが副腎皮質から分離した、当時あまり知られていなかった化合物Eが、ヘンチの画期的な臨床試験によってコルチゾンとして知られるようになり、それがどのようにステロイド時代を到来させたのかを学びます。現在では、喘息や自己免疫疾患から、移植後のケア、さらにはCOVID-19に至るまで、幅広い症状に対してステロイドが広く使用されています。また、その顕著な効果と、慎重な使用を促す原則についても理解を深めます。
一般的な知識を超えて - 強力なツールの二面性
私たちは「ステロイド」という言葉を、極端な2つの意味で使用します。ある文脈では、「奇跡の薬」であり、別の文脈では、「恐ろしい副作用を持つ薬」です。どちらの表現も部分的に真実であり、それらを統合することで全体像が明らかになります。ステロイドは、身体の自然な調節システムを強制的に操作するツールであり、その操作は、ある状況では決定的な回復をもたらし、別の状況では深刻な副作用を引き起こす可能性があります。
このツールの正確な性質と臨床的な力を最初に明確に確認したのは、1948年から1949年に行われたマヨクリニックの実験であり、その実験は1950年のノーベル賞に値しました。3人が賞を共有したという事実は重要です。この賞は、ケンダルの化学的分離、ライヒシュタインによる化学構造の解明、ヘンチによる臨床的実証という3段階のリレーを反映しています。ペニシリンの3人の先駆者に対するノーベル賞（1945年）から5年後、同じ形式で、別のラボ-臨床リレーが認められました。
この物語をコンピュータサイエンスの言葉で要約できます。私たちの体の炎症システムは、多数のサービスが並行してリクエストを送信するマイクロサービスアーキテクチャに似ています。感染症、組織損傷、自己免疫反応はそれぞれリクエストを送信し、自然のリクエスト制限器であるコルチゾールが、これらのリクエストの強度を調整します。ほとんどの場合、この自然な調整機能はうまく機能し、炎症は必要に応じて起こり、適切なときに停止します。
問題は、この自然な調整機能が失敗した場合に発生します。自己免疫疾患では、誤ったリクエストが継続的に送信されるリクエストの洪水が発生します。この状態では、管理者は、リクエスト制限を大幅に強化するという極端な措置を講じることができ、これはまさにコルチゾンの注射が行うことです。リクエストの洪水は減少しますが、必要な通常の要求も制限され、副作用が生じます。
この物語全体は、1950年の賞の中に含まれています。
時代精神 - 冷戦が本格的な戦争になった年
1950年は朝鮮戦争の年でした。6月25日、北朝鮮軍が38度線を越え、侵攻を開始し、国連は直ちに介入することを決定し、翌月には国連軍が仁川上陸作戦の準備を開始しました。これは、冷戦が大規模なホットウォーにエスカレートした最初の事例であり、その後の3年間の戦争は、朝鮮半島の地理とグローバルな冷戦の性質を根本的に変えました。
同じ年のアメリカでは、ジョセフ・マッカーシー上院議員が反共産主義聴聞会を開始しました。マッカーシズムは数年間、アメリカの知的コミュニティを揺るがし、多くの学者や芸術家がイデオロギー的な精査の対象となりました。それは、グローバルな冷戦の政治的パラノイアが、個々の国の社会システムに浸透していた時代でした。
このような背景の中、ノーベル賞の授賞式は、ストックホルムで通常通り12月に開催されました。3人全員が授賞式に出席し、コルチゾンの発見は、近年の人間の医学において最も重要な出来事の一つとして強調されました。コルチゾンがすでに朝鮮戦争の負傷者の臨床的治療に使用されていたという事実は、賞のタイムリーさをさらに高めました。コルチゾンは、重度のショック、重度のアレルギー反応、広範囲にわたる組織損傷からの回復など、さまざまな症状に対する新しいツールとして確立されつつありました。
朝鮮の歴史と併せて考えると、その年に、私たちの社会は想像を絶する規模の生命の損失と社会の破壊を経験しました。これらの犠牲者の多くは、後に米国の野戦病院や国内の病院で、コルチゾンを含む新しい薬の臨床対象となりました。この年は、発見の臨床応用がいかに地理的・政治的な激動と密接に関連しているかを示しています。
ケンダル - 甲状腺から副腎へ
エドワード・カルビン・ケンダルは、すでに学術界で確固たる地位を築いていた生化学者でした。1914年、彼は甲状腺ホルモンであるチロキシンを結晶化して初めて分離し、この単独の発見によってすでに彼の名声は確立されていました。
1930年代、彼は副腎皮質に注意を向けました。副腎摘出術を受けた犬が数時間以内に死亡することは、以前から知られていました。これは、副腎皮質が生命に不可欠な物質を分泌していることを示唆していましたが、その物質の性質は不明でした。ケンダルのチームは、ウシの副腎皮質からの化学的分離を試みました。
彼の方法は、大量処理でした。1トンのウシの副腎皮質を処理して得られた少量の純粋な結晶から、彼は6種類の異なるステロイド化合物を分離し、AからFと名付けました。これらのうちどれが副腎皮質の必須機能の原因であるかは、まだ不明でした。化合物A、B、E、Fが候補として残され、特に化合物Eは、実験動物における副腎不全の症状を緩和するのに最も効果があることがわかりました。
しかし、問題がありました。化合物Eを大量に取得することは不可能でした。ウシの副腎皮質から得られる量は非常に少なく、臨床試験に必要な量よりもはるかに少なかったのです。この時点で、ケンダルのチームは、1940年代初頭にペニシリンチームが経験したのと同じ状況に陥っていました。彼らは発見をしましたが、それをスケールアップすることができませんでした。
ライヒシュタイン - スイスで完成した化学
タデウス・ライヒシュタインは、ポーランド生まれのスイスの化学者でした。彼はすでに、ビタミンCの工業的合成法を開発したという素晴らしい実績を上げていました。今日、市販されているビタミンCのほとんどは、彼の合成ルート（ライヒシュタイン法）の子孫によって製造されています。
ライヒシュタインのチームは、ケンダルとは独立して、副腎皮質ステロイドの研究を行いました。彼らの主要な貢献は、いくつかの副腎皮質ステロイドの正確な化学構造を解明し、部分合成ルートを開発したことです。彼らは、自然界から得られる他のステロイド（例えば、ウシの胆汁から得られるデオキシコール酸）から、いくつかの化学反応を経て、化合物Eを部分的に合成するルートを確立しました。
この部分合成がなぜ決定的なものだったのでしょうか？それは、天然材料の大量処理に依存せずに、化学的にコルチゾンを製造する方法を開いたからです。その後、メルクはライヒシュタインのルートを工業的に拡張し、臨床使用に適した量のコルチゾンを生産しました。メルクは、ペニシリンにおいてペオリアが果たしたのと同じ役割を果たしました。
ヘンチ - 劇的な臨床の瞬間
フィリップ・ショーオルター・ヘンチは、ケンダルと同じマヨクリニックの関節リウマチ専門医でした。2人は20年以上にわたって同じ病院で協力していましたが、その20年間、ヘンチは、副腎皮質ホルモンが自分の患者にとって有益であると密かに確信していました。
ヘンチが長年観察してきた臨床的な事実は2つありました。第一に、関節リウマチの患者の症状は、妊娠中に驚くほど緩和されました。第二に、彼らの症状は、黄疸を発症したときにも改善されました。これらの両方の状態は、体内のステロイドホルモンのレベルに大きな変化をもたらします。ヘンチは、副腎皮質ホルモンには、関節リウマチを抑制する効果があるという仮説を維持していました。
1948年9月、彼は重要な決断を下しました。彼は、ケンダルの手元に残された少量であった化合物Eを要求し、関節リウマチの29歳の女性に筋肉内注射で実験的に投与しました。この患者は4年間、歩けず、手はひどく変形しており、自分で着替えられませんでした。
その後の数日の観察は、医学史における劇的な場面となりました。最初の注射から数時間以内に、患者は痛みが軽減したと報告し、2日後には歩けるようになり、数日後には病院の部屋で踊っていました。ヘンチは、この回復を注意深く記録し、写真やビデオに記録しました。このビデオが学術会議で上映されるたびに、聴衆は静まり返りました。それは、一見絶望的な臨床状態が、単回の注射によって逆転するのを初めて目撃した瞬間でした。
しかし、残念な後日談もありました。化合物Eの効果は顕著でしたが、それを維持するには、継続的な大量投与が必要でした。当時、既存の在庫では、少数の患者に対して数か月間しか投与できませんでした。初期の症例（最初の患者を含む）は、薬剤が中止されると、徐々に元の状態に戻りました。これが、ライヒシュタインの部分合成ルートとメルクによる工業化が不可欠であった理由です。1949年から1950年にかけて、大規模な供給体制が確立され、その結果、臨床使用が急速に拡大しました。
コルチゾンのCSフレームワーク - 体内のスロットル
それでは、コルチゾンが体内で何をするかを、コンピュータサイエンスの言葉で要約しましょう。
体内のさまざまな細胞は、その状態を伝達するために信号を送ります。感染細胞はサイトカインを放出し、損傷した組織はプロスタグランジンを放出し、活性化された免疫細胞は他の細胞を呼び出すケモカインを放出します。これらの信号は、炎症反応のリクエストです。各リクエストはそれ自体としては必要ですが、それらがすべて同時に強く発生すると、炎症のオーバーロード状態につながります。
**コルチゾール（人間の体内の自然な副腎皮質ホルモン）**は、このオーバーロードに対する体の自然な反応です。コルチゾールは、さまざまな標的細胞における遺伝子の転写を調節し、炎症を誘発する信号の生成を抑制します。サイトカイン遺伝子の発現が減少し、活性化された免疫細胞の移動が遅くなり、プロスタグランジンの合成経路が阻害されます。それは、炎症関連のすべてのサービスに対する大規模なリクエスト制限器です。
コルチゾンは、この自然なコルチゾールのわずかに修正された形です。体内で活性型（ヒドロコルチゾン）に変換され、同じ効果があります。ただし、自然なコルチゾールのリズムよりもはるかに強いリクエスト制限を適用できます。これが、その決定的な臨床的効果の源です。
関節リウマチなどの自己免疫疾患では、コンピュータサイエンスの言葉で言えば、誤ったリクエストが継続的に送信される状態です。体の免疫システムは、自分の関節組織を侵入者と誤認し、攻撃リクエストを送信し続けます。コルチゾンがこのオーバーロードに注射されると、リクエスト制限が非常に強化され、オーバーロードが軽減し、関節の症状が緩和されます。ヘンチの最初の患者が再び歩けるようになったことは、このメカニズムの劇的な表現です。
副作用は、このフレームワークでは自然に予測可能です。リクエスト制限がすべてのリクエストに無差別に適用されると、必要なリクエストも制限されます。通常の感染防御（必要なリクエスト）も抑制され、感染のリスクが高まります。骨の形成と維持（必要なリクエスト）も抑制され、骨粗鬆症につながります。体の通常の血糖値調節サービスも妨げられ、糖尿病につながります。これらのすべての副作用は、コルチゾンが特定のサービスのみを正確に抑制するツールではなく、広範囲の調整器であるために発生します。
この理解が、今日の臨床原則の基礎となっています。「必要最小限の用量で、必要最小限の期間を使用する」。そして、可能な限り、全身への曝露を最小限に抑えるために、局所投与（皮膚クリーム、吸入、関節内注射）を使用します。ステロイドを使用するたびに、この原則を繰り返し思い出す理由は、1950年以降に蓄積された副作用に基づいています。
今日のコルチゾンの子孫 - 拡大されたツールのツールボックス
コルチゾンの発見は、その後の半世紀にわたって、ステロイド薬の爆発的な拡大をもたらしました。
吸入ステロイド（ブデソニド、フルチカゾンなど）は、喘息の管理における標準的な治療法となっています。全身性の副作用を最小限に抑え、局所的に投与することで、気道炎症を制御します。局所ステロイドクリームは、アトピー性皮膚炎や乾癬の管理の主軸となっています。関節内ステロイド注射は、局所の関節炎症を標的とします。静脈内高用量ステロイドは、多発性硬化症、視神経炎、アナフィラキシー緊急症の急性増悪の管理に使用されます。
移植後免疫抑制の不可欠な要素の1つは、ステロイドです。心臓、肝臓、または腎臓の移植を受けたほとんどの患者は、長期間にわたって低用量のステロイドを服用します。これは、拒絶反応（誤ったリクエストのオーバーロード）を防ぐためです。
そして、重要な瞬間がCOVID-19パンデミックに訪れました。2020年6月、RECOVERY臨床試験の結果が公表され、デキサメタゾン（強力な合成ステロイド）が、重症のCOVID-19患者の死亡率を劇的に低下させることが示されました。重症COVID-19の大部分が、ウイルス自体ではなく、体の過剰な炎症反応（サイトカインストーム）によるものであることが確認され、ステロイドは、このオーバーロードを調節するためのツールとして再確認されました。ヘンチの1948年の観察と正確に対応するものが、2020年の集中治療室で再び使用されました。
この拡大の背景には、ステロイドの誤用の影があります。眼科、整形外科、皮膚科などの分野におけるステロイド処方の誤用に関する長年の懸念があり、この問題は、処方箋なしに販売されている開発途上国で特に深刻です。強力なツールには、強力な管理が必要です。
なぜ重要なのか
1950年の賞が私たちに残した洞察を3つの方法で要約できます。
科学的には、この発見は、私たちは体の自然な調節システムを理解し、その調整器を操作できることを確立しました。その後の半世紀にわたって、内分泌学と免疫学の多くのノーベル賞が、このフレームワークの上に構築されました。体がなぜこれほどうまく機能するのかという疑問は、体のさまざまなリクエスト制限器の間の繊細なバランスという疑問に拡大しました。
臨床的には、この発見は、自己免疫疾患、アレルギー、移植後のケア、急性炎症のオーバーロードなど、さまざまな臨床状況に対する強力なツールを提供しました。今日、多くの病院の臨床分野では、このツールなしでは機能できません。ただし、このツールを使用する際には、常に広範囲な調整器であるという認識を持つ必要があります。
哲学的には、この物語は、強力なツールには強力な抑制が必要であるという古い原則の明確な例です。自然な調整器は繊細にバランスが取れており、人工的にその調整器を操作すると、そのバランスが崩れます。このツールをどれだけ慎重に使用すべきかは、ヘンチの患者が4年ぶりに再び踊った劇的な瞬間と、その瞬間の反対側に反映されています。
リレーの物語も、この作品に貫かれています。ケンダルの化学的分離、ライヒシュタインの構造解明、ヘンチの臨床的実証。彼らは、異なる時期、異なる大陸で、異なる貢献をした3人でしたが、彼らの組み合わせによって、単一のツールが生まれました。ペニシリンの流れとコルチゾンの流れが非常に似ているのは偶然ではありません。それは、20世紀後半の医学科学が取った基本的な構造の連続的な表現であり、ラボ、化学、そして臨床の仕事のリレーです。
朝鮮戦争が始まった年に、ノーベル委員会がこの賞を授与することは必然だったのかもしれません。大量の急性炎症のオーバーロードが発生していた時代であり、委員会は、そのオーバーロードを調節するためのツールの登場を認識したのです。暗い時代と明るいツールが一致した瞬間でした。
1950年 ヘンチ、ケンダル、ライヒシュタインの概要: 副腎皮質ステロイドの分離（ケンダル）、構造の解明（ライヒシュタイン）、関節リウマチにおける臨床的実証（ヘンチ）に対する賞。これは、今日のステロイド時代を到来させ、また、「必要最小限の用量で、必要最小限の期間を使用する」という原則の根幹となった画期的な発見でした。
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