2019年ノーベル生理学・医学賞：ケーリン、ラトクリフ、セメンツァが細胞の酸素感知回路を解明
この記事で学ぶこと
2019年のノーベル生理学・医学賞は、私たちの体の各細胞がどのように酸素レベルを感知し、リアルタイムで反応するか、つまり、細胞の低酸素感知回路を解明した3人の科学者に授与されました。ジョンズ・ホプキンス大学のグレッグ・セメンツァは、低酸素反応を誘導する転写因子HIF-1を発見しました。オックスフォード大学のピーター・ラトクリフは、腫瘍抑制遺伝子VHLがHIF-1αの分解に関与することを示しました。ダナ・ファーバー研究所のウィリアム・ケーリンは、**プロリルヒドロキシラーゼドメイン（PHD）**が酸素センサーとして機能することを示しました。これらの3つの発見を組み合わせることで、酸素が存在する場合にタンパク質を自動的に分解し、酸素が存在しない場合に蓄積させる、洗練されたポーリングループの全体像が明らかになり、これにより応答性遺伝子が活性化されます。この回路は、腎臓がん、貧血、心血管疾患、高地適応、胎児の発達を理解するための基盤であり、ロキサデュスタットなどの貧血治療薬、つまりPHD阻害剤の概念的基盤でもあります。
常識とは異なる話：各細胞には独自の酸素計がある
「酸素は肺で吸い込まれ、血液によって運ばれる」という一般的な理解は、システムレベルでの説明です。実際には、各細胞が個別に、現在どれだけの酸素を受け取っているかをリアルタイムで感知し、反応します。この感知システムは、20世紀後半まで謎に包まれていましたが、3人の受賞者がそのパズルを完成させました。
その重要な原理は、驚くほど洗練されています。転写因子HIF-1αは、細胞内で常に生成されますが、通常の酸素条件下ではすぐに分解されます。酸素が存在すると、**プロリルヒドロキシラーゼドメイン（PHD）**が酸素を使用してHIF-1α中の特定のプロリンアミノ酸をヒドロキシル化し、ヒドロキシル化されたHIF-1αは、フォン・ヒッペル・リンダウ（pVHL）タンパク質によって認識され、ユビキチンが付加されてプロテアソームによる分解の標的となります。つまり、酸素が存在する場合は、HIF-1αは生成されるとすぐに消失します。
酸素レベルが低下すると、このプロセスは停止します。PHDは酸素なしではヒドロキシル化できないため、HIF-1αは分解されず、蓄積します。蓄積されたHIF-1αは核に移動し、EPO（エリスロポエチン、赤血球の産生を刺激する）やVEGF（血管内皮成長因子、新しい血管の形成を促進する）などの応答性遺伝子を活性化します。その結果、体は赤血球の産生を増加させ、血管の数を増やして酸素供給を増加させます。
これをCSのフレームワークで表現すると、ポーリングループと自動クリーンアップの組み合わせです。HIF-1αは常に増加するカウンター、PHDは酸素レベルを検知するセンサー、VHLはカウンターをリセットするガーベージコレクター（GC）です。酸素が十分な場合、カウンターは継続的にリセットされ、応答信号は生成されませんが、酸素が不十分な場合、リセットが停止し、カウンターが閾値を超えると、応答プロセスがトリガーされます。この洗練された負のフィードバックアーキテクチャは、体の各細胞に組み込まれています。
時代の風景：趙国事件、香港デモ、そして迫り来るパンデミック
2019年、韓国では趙国事件によって社会が騒然となりました。8月に趙国氏が法務大臣に指名された後、娘の学歴詐称疑惑、プライベートエクイティ投資、そして検察改革の方向性に関する議論が巻き起こり、光化門や瑞草で大規模なデモが発生しました。趙国大臣は10月14日に辞任しましたが、状況は沈静化し、この出来事は韓国社会における世代間の断絶や政治的対立を明確に示すものでした。
7月に日本が主要な半導体材料（フォトレジスト、フッ化水素、ポリイミド）に対する輸出規制を開始したことで、日韓関係はさらに悪化しました。韓国は材料、部品、設備の国内生産を積極的に推進し、この傾向がその後の数年間における産業政策の方向性を決定しました。6月30日には、板門店でトランプ大統領と金正恩氏の間で突発的な会談が行われました。文在寅大統領も参加し、3人の首脳が板門店に揃って立つという歴史的な場面が生まれました。
世界では、6月に香港で逃亡犯条例に対する抗議デモが始まり、半年以上にわたり激化し、国際的な注目を集めました。これは米中間の対立における新たな戦線となり、香港の自治と中国の統治に関する国際的な議論を激化させました。
4月10日には、史上初のブラックホールの写真が公開されました。これは、イベントホライズンテレスコープ（EHT）による国際協力によって撮影された、M87銀河の中心にある超大質量ブラックホールの影の画像でした。これは、アインシュタインの一般相対性理論が100年後に視覚的に確認されたものであり、共同研究の象徴的な瞬間となりました。
米国では、9月にトランプ大統領がウクライナに圧力を加えたという疑惑で弾劾調査が開始されました。この結果、翌年初めに下院はトランプ大統領を弾劾しました。8月に発生したアマゾンの熱帯雨林火災は、国際的な環境問題に関する議論を激化させ、ブラジルのボルソナロ政権の対応は批判の対象となりました。ブレグジット再交渉とジョンソン首相の就任は、10月に英国の政治を再編しました。
そして12月には、中国の武漢で原因不明の肺炎の症例が報告され始めました。地元の医療関係者は、SARSのような症状に懸念を表明しましたが、国際社会はまだその深刻さを認識していませんでした。世界を揺るがすパンデミックは、その冬の静けさの中で、静かに始まりつつありました。
科学界では、この賞は主に細胞生物学における根本的な発見についてでした。酸素感知は、地球上のほとんどの多細胞生物に共通する基本的なシステムであり、その回路が非常に洗練されており、進化的に保存されているという事実は、それ自体が重要な物語です。
キャラクターの物語：3つの都市、2つの遺伝子、1つの回路
**グレッグ・セメンツァ（1956年～）**は、アメリカのニューヨーク市で生まれました。ハーバード大学で学士号、ペンシルベニア大学で医学博士号を取得しました。その後、ジョンズ・ホプキンス大学医学部で研究を続けました。彼の問題は臨床的なものでした。「腎臓で産生されるホルモンであるエリスロポエチン（EPO）は、低酸素状態においてどのように大量に産生されるのか？」EPOは、骨髄における赤血球の産生を刺激するホルモンであり、酸素が不足すると爆発的に分泌されます。この調節の分子メカニズムは未解明でした。
セメンツァの研究室は、EPO遺伝子の調節領域（エンハンサー）に結合するタンパク質を見つけようとしました。1992年の論文で、彼らは低酸素状態でのみEPOエンハンサーに結合する新しい転写因子を発見し、**HIF-1（低酸素誘導因子1）**と名付けました。HIF-1は、HIF-1αとHIF-1βという2つのサブユニットで構成されており、βは常に発現していますが、αは酸素レベルに応じて劇的に変化することが後に確認されました。
**ピーター・ラトクリフ（1954年～）**は、イングランドのランカスターで生まれました。ケンブリッジ大学で学士号を取得し、オックスフォード大学で臨床研修を受け、腎臓専門医となりました。その後、オックスフォード大学に自身の研究室を設立し、酸素感知の研究に取り組みました。
ラトクリフの重要な発見は、pVHLがHIF-1αの分解に関与しているということです。VHLは、フォン・ヒッペル・リンドウ（VHL）症候群を引き起こす遺伝子であり、これは腎細胞癌や中枢神経系の毛細血管血管芽腫を引き起こす遺伝性の腫瘍症候群です。VHLはすでに腫瘍抑制遺伝子として知られていました。ラトクリフは、VHL遺伝子に変異を持つ腎臓癌細胞では、HIF-1αが大量に蓄積することを観察し、これは正常な細胞ではpVHLがHIF-1αの分解を担当していることを示唆しました。
**ウィリアム・ケリン（1957年～）**は、アメリカのニューヨーク市で生まれました。デューク大学で学士号と医学博士号を取得し、ダナ・ファーバー癌研究所に自身の研究室を設立しました。彼の問題提起もVHLから始まりましたが、異なる焦点を持っていました。「pVHLはどのようにHIF-1αを認識するのか？なぜこれは正常な酸素条件下でのみ起こるのか？」
ケリンの研究チームとラトクリフの研究チームは、ほぼ同時に重要な観察を行いました。それは、HIF-1αの特定のプロリンアミノ酸が、酸素が存在するときにヒドロキシル化され、pVHLがこのヒドロキシル化されたプロリンを認識するということです。つまり、酸素が存在するときは、プロリンがヒドロキシル化され、pVHLが認識して分解が起こり、酸素が存在しないときは、ヒドロキシル化が起こらず、HIF-1αが蓄積するのです。
次に、**プロリンをヒドロキシル化するために酸素を使用する酵素は何なのか？**その答えは、**プロリルヒドロキシラーゼドメイン（PHD）**でした。PHDは、反応に酸素を必要とする酵素であり、酸素がなければ機能しません。この酵素が細胞の酸素センサーでした。酸素が存在するときは、PHDが機能してHIF-1αを分解し、酸素が存在しないときは、PHDが停止し、HIF-1αが蓄積します。
3つの研究室の発見は、一つの回路を完成させました。PHD（センサー）→プロリンのヒドロキシル化→pVHL（分解シグナル）→HIF-1αの分解→EPO/VEGF転写の抑制。酸素がないとき、この一連のプロセスはすべて停止し、HIF-1αが蓄積して、応答性遺伝子を活性化します。
主要な成果：洗練されたポーリングループをCSフレームワークに適用
細胞の酸素センサー回路をパイプラインとして表現すると、以下のようになります。
- 一定の生成: HIF-1αは細胞内で常に合成されます。mRNAレベルでは、常に発現しています。HIF-1αは、カウンター値が常に増加している状態です。
- 通常の酸素による自動クリーンアップ: PHD酵素は、酸素を使用してHIF-1αの特定のプロリンをヒドロキシル化します。ヒドロキシル化されたHIF-1αは、pVHLに結合し、ユビキチンが付加されます。プロテアソームが、この付加されたHIF-1αを直ちに分解します。通常の酸素条件下では、HIF-1αの半減期はわずか数分です。
- 低酸素の感知: 細胞内の酸素濃度が閾値を下回ると、PHD活性が低下します。HIF-1αのプロリンがヒドロキシル化されなくなり、pVHLによる認識が不可能になります。HIF-1αが蓄積し始めます。
- 応答の実行: 蓄積されたHIF-1αは、HIF-1βに結合して活性なヘテロダイマーを形成し、核に移動します。核内で、低酸素応答要素（HRE）に結合し、いくつかの応答遺伝子の転写を活性化します。
- 応答遺伝子: エリスロポエチン（赤血球の生成）、VEGF（新しい血管の形成）、解糖酵素（代謝の再編成）、pH調節タンパク質など。その結果、体は酸素供給を増やし、低酸素状態での生存のために代謝調整を実行します。
- 回復: 酸素供給が回復すると、PHDが再び機能してHIF-1αを分解します。応答遺伝子の転写が停止し、システムは待機状態に戻ります。
このシステムの性質は、条件付きポーリングと自動クリーンアップです。HIF-1αは常に存在するポーリングカウンターであり、PHD-VHL軸は、条件（酸素の存在）が満たされたときにこのカウンターをリセットするガベージコレクター（GC）であり、条件（酸素の不在）が満たされていないときには、カウンターが閾値を超え、応答をトリガーします。このアーキテクチャは、ハードウェア割り込みシステムの自然な応答であり、各細胞は、酸素欠乏が発生する場所やタイミングに関わらず、直ちに反応できるようにし、分散型センシングシステムを作成します。
微調整の層が存在します。HIF-1αにはヒドロキシル化される2つのプロリンと1つのアスパラギンがあり、それぞれのヒドロキシル化は異なる反応強度と調節機構を持っています。HIF-1α、HIF-2α、HIF-3αという3つのαサブユニットがあり、これらは異なる組織で異なる応答遺伝子を調節します。この洗練された階層構造により、低酸素応答は組織と状況に応じて微調整されます。
ただし、このアナロジーの限界も指摘する必要があります。低酸素応答は、純粋な二値スイッチではなく、アナログ応答です。蓄積されたHIF-1αの量は、連続的に変化する酸素濃度に比例して連続的に変化し、応答遺伝子の発現もそれに応じて調節されます。これは、ソフトウェアの二値ポーリングとトリガーとは異なり、このアナログの性質により、組織ごと、状況ごとに柔軟な応答が可能になります。
なぜ重要なのか：腎細胞癌、貧血、高地順応、および代謝
まず、腎細胞癌の治療の理論的根拠を提供する。 ほとんどの腎細胞癌はVHL遺伝子の変異を持ち、これはHIFシステムが慢性的に活性化されていることを意味する。この視点から、腎細胞癌は低酸素応答回路の過剰活性化として再定義され、HIF-2αを特異的に阻害するベルズチファンは、2021年にFDAによって承認され、VHL関連の腎細胞癌および中枢神経系の血管芽腫の治療に使用されている。これは、この研究から生まれた臨床的な成果の一つである。
次に、慢性腎臓病による貧血の治療のための新しい薬剤が登場した。 慢性腎臓病の患者は、腎臓でのエリスロポエチン（EPO）の産生低下により貧血を発症し、組換えEPO注射による治療が行われてきた。しかし、PHD阻害剤を口腔投与することで、HIF-1αを蓄積させ、体内でEPOを産生するように誘導することができる。ロキサデュスタット、ダプロデュスタット、バダデュスタットは、この原理に基づいて開発された経口貧血治療薬であり、いくつかの国で承認され、臨床で使用されている。これは、20世紀のEPO注射から、21世紀の経口誘導剤への移行を表し、この物語における重要な臨床的成果の一つである。
第三に、腫瘍血管新生と関連している。 腫瘍が成長すると、内部が低酸素状態になり、腫瘍細胞のHIFシステムが活性化され、大量のVEGFが分泌される。VEGFは腫瘍に新しい血管を引き寄せるシグナルであり、腫瘍はこの血管を通じて成長を続ける。**ベバシズマブ（アバスチン）**などのVEGF阻害剤は、抗がん剤としてこの経路を遮断し、腫瘍の成長を抑制する。これに加えて、腫瘍の低酸素状態自体を標的とするさまざまな方法が開発されている。
第四に、高地順応の遺伝子と関連している。 チベット人やボリビアのアンデス山脈に住む人々など、高地に住む人々は、低地の人々に比べて、遺伝的に異なる低酸素順応機構を進化させている。EPAS1（HIF-2α）遺伝子のチベット人特有の変異は、この順応における主要な遺伝子の1つとして特定されており、この変異がネアンデルタール人のいとこであるデニソバン人から由来していることが驚くほど明らかになっている。これは、酸素感知システムの進化が、人類の地理的分布とどのように絡み合っているかを示す物語である。
第五に、心筋梗塞と脳卒中に対する理解に貢献する。 急性虚血（血流の遮断）では、組織の低酸素状態が直ちにHIF応答を誘導し、組織の損傷の程度と回復能力に大きな影響を与える。虚血性前条件付け—大きな虚血性イベントの前に、組織を短期間低酸素にさらすことで損傷を軽減する方法—は、心臓および腎臓手術で臨床的に使用されており、その効果の大部分はHIFシステムの活性化によって説明される。
第六に、胎児の発育と胎盤に関与する。 胎盤は低酸素環境で発達し、この低酸素状態は胎盤形成のための正常なシグナルとして機能する。HIFシステムの欠陥は、胎盤の異常、胎児の成長遅延、および子癇前症と関連していることが示されており、産科における新しい軸が生まれている。
第七に、代謝のリプログラミングと関連している。 低酸素環境下では、細胞は代謝を酸化リン酸化（高いエネルギー効率だが酸素を必要とする）から解糖系（低いエネルギー効率だが酸素を必要としない）にシフトさせる。このリプログラミングのスイッチはHIFシステムであり、これは正常な細胞だけでなく、腫瘍細胞におけるワールブルク効果—酸素が存在する場合でも解糖に依存するという腫瘍の特性—を理解するためにも重要である。
第八に、進化に関する洞察を提供する。 酸素感知システムは、非常に初期の真核生物の時代から存在しており、ワームからハエ、魚、そして人間まで、多細胞生物は同様の回路を共有している。これは、酸素感知が多細胞生物の進化における基本的な条件であったことを意味し、このシステムの詳細を今もなお発見しているという事実は、細胞生物学の永続的な魅力の一つである。
各細胞はすでに酸素計を持っており、今ではその回路の歯車の名前を知っている。 新しい世紀の19番目の生理学・医学ノーベル賞は、この洗練された回路に名をつけ、それに基づいて、腎細胞癌の標的治療と貧血の経口治療が臨床的に確立された。
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