2015年ノーベル生理学・医学賞 – キャンベル、オムラ、そして屠呦呦：天然化合物によって人類を寄生虫病とマラリアから救う
この記事で学ぶこと
2015年のノーベル生理学・医学賞は、発展途上国の感染症の負担を劇的に軽減した、自然界に由来する新しい薬の発見という2つの成果に対して、それぞれ授与されました。その半分は、アイルランド生まれのアメリカ人研究者であるウィリアム・キャンベルと、日本の微生物学者である大村智に、河川盲症とリンパ性フィラリア症に対する効果的な治療薬であるイベルメクチンを発見したことに対して贈られました。これは土壌中の細菌から発見されました。残りの半分は、中国の屠呦呦に、伝統的な中国医学の文献に記載されていたスイートワーム（ヨモギの一種、学名：Artemisia annua）から抗マラリア活性成分であるアルテミシニンを分離したことに対して贈られました。これらの2つの発見は、それぞれ異なる国、文化、歴史的背景から生まれたものですが、共通点は、天然物のスクリーニングによって発見された新しい薬が、発展途上国の感染症の負担を軽減し、数億人もの人々の生活を変えたということです。
既存の知識に対する新しい視点：自然界は、人類がまだ完全に探求していない広大な化学図書館である
「現代の薬は化学的に合成される」という一般的な認識は、20世紀半ばの状況を示しています。しかし実際には、21世紀初頭の承認された薬の多くは、天然物またはその誘導体から作られています。ほとんどの抗生物質は、菌類や細菌に見られる化合物から作られ、多くの抗がん剤は、植物や海洋生物から作られています。
これをコンピュータサイエンスの用語で言えば、自然界は数十億年にわたる進化の過程でコンパイルされたコードライブラリです。それぞれの生物は、自身の生存のために他の生物を制御する化合物を進化させており、これらの化合物はしばしば特定の標的に合わせて調整されています。人間が新しい化合物を合成することは難しいですが、自然界がすでにコンパイルしたライブラリから有用なコードを見つけることは比較的容易です。
大村のアプローチは、このライブラリをスクリーニングするための体系的なパイプラインでした。彼は、土壌サンプルから大量に微生物を収集して培養し、次に各微生物によって生成される代謝物の生物学的活性を調べました。これは、キュレーションされたデータセットに対してブルートフォース検索を実行するのと似ています。屠呦呦のアプローチは、別のデータベースから始まりました。それは、数千年にわたる伝統的な中国医学の文献です。これは、人間が試行錯誤を通じてすでに蓄積してきた有効な候補のリストです。彼女は、この遺産的な文献からスイートワームを候補として特定し、最新の方法を用いてその有効成分を分離しました。
両方のアプローチが、異なるデータセットから始めて同じ結果を生み出したという事実は、この賞の物語です。人類は、化学的知識のさまざまな情報源にアクセスでき、それぞれの情報源は独自の価値があります。
当時の状況：MERSとパリ攻撃、人道主義にとって困難な年
2015年、韓国は**5月から7月にかけて発生したMERS（中東呼吸器症候群）**によって大きな打撃を受けました。最初の確認例の後、ソウル大学病院などの大規模病院で院内感染が広がり、186件の感染と38件の死亡が発生しました。この事件は、病院での感染管理、情報開示、および国の検疫システムのいくつかの脆弱性を明らかにし、その後の感染症対策システムの根本的な改革に向けた取り組みが行われました。セウォル号の引き上げの決定は4月に発表され、災害から1周年のタイミングに合わせて引き上げ作業の準備が進められました。
世界は依然として不安定でした。1月にパリでシャルリー・エブド誌のオフィスに対するテロ攻撃が発生し、12人が死亡し、ヨーロッパではイスラム過激派と表現の自由について大きな議論が巻き起こりました。11月には、パリでバタクラン劇場を含む同時テロ攻撃が発生し、130人が死亡し、ヨーロッパの安全保障状況は根本的に変化しました。9月には、シリアの難民であるアラン・クルディの溺死した写真が世界に衝撃を与え、ヨーロッパでの難民政策に関する議論が激化しました。
7月14日には、イラン核合意（JCPOA）が締結され、イランと国際社会との関係に新たな段階が始まりました。12月12日には、パリ協定（COP21）が採択され、195カ国が気候変動対策に合意しました。これは、21世紀の国際協力の象徴的な瞬間の一つでした。
技術の世界では、フォルクスワーゲンのディーゼル排ガス不正問題が9月に発覚し、自動車産業の信頼性を揺るがしました。人工知能の分野では、DeepMindのAlphaGoが、トップの囲碁プレーヤーである李世乭との対局の準備を進めており、対局は2016年3月に開催されることが発表されました。これは、ディープラーニングに対する一般の人々の関心がすぐに爆発する時代の幕開けでした。
2014年の西アフリカのエボラ出血熱の流行の後、国際的な協力によって開発された組み換えエボラワクチンの最初の臨床試験が2015年に成功しました。このワクチンは、将来の感染を防ぐ上で重要な役割を果たしました。
科学界では、この賞はいくつかの象徴的な意味を持っていました。これは、中国本土の科学者にとっての自然科学分野における初のノーベル賞であり（莫言は2012年にノーベル文学賞を受賞しました）、彼女の研究が文化大革命中に国家プロジェクトの一環として行われたことは、改めて検証されました。また、西洋以外の2つの天然薬が同時に認められたという点で、記録的な出来事となりました。
人間の物語：3つの大陸、3つの軌跡、2つの有効な薬剤
佐藤 雄（1935年 - ） は、日本の山梨県韮崎市で生まれました。山梨大学で学士号を取得し、東京大学で薬学博士号を取得しました。その後、東京の北里研究所（1901年にノーベル賞にノミネートされた北里柴三郎にちなんで命名）に入社しました。
佐藤の研究方法は、体系的かつ大規模でした。彼は日本全国の土壌サンプルを収集し、それらから微生物を分離・培養し、大規模に培養しました。彼は、各微生物が産生する代謝物質とその生物活性を検査するためのパイプラインを確立しました。特に、放線菌の一種であるストレプトマイセス属は、抗生物質、抗真菌剤、抗寄生虫剤の豊富な供給源として知られており、佐藤の研究室は、世界で最も大規模なストレプトマイセスのコレクションを保有するようになりました。
1974年頃、佐藤の研究チームは、静岡県伊東市にあるゴルフ場の近くで採取した土壌サンプルから、ユニークなストレプトマイセス菌株を分離しました。これが、後にイベルメクチンの供給源となるストレプトマイセス・アベミティリスです。佐藤は、この菌株とその代謝物質を、アメリカの製薬会社メルクの研究チームと共有し、次の章がそこから始まります。
ウィリアム・キャンベル（1930年 - ） は、アイルランドのデリーで生まれました。ダブリン大学トリニティ・カレッジで学士号を取得し、ウィスコンシン大学で博士号を取得した後、アメリカのメルク研究所に入社しました。メルクは、佐藤の研究チームが産生した代謝物質の抗寄生虫活性を試験し、キャンベルの研究チームは、その重要な活性を確認しました。この化合物は、昆虫や寄生虫の神経系に特異的に作用する強力な殺虫剤であるアベルメクチンでした。
キャンベルの研究チームは、アベルメクチンを化学的に修飾し、イベルメクチンという半合成誘導体を作成しました。イベルメクチンは、元のアベルメクチンよりも安全であり、最初に動物用の駆虫薬として商業化されました。それは、牛、羊、犬の寄生虫感染症の治療に非常に効果的であることが証明され、獣医学における標準的な薬剤となりました。
しかし、真の影響は、人間の感染症に見られました。 **河川盲目症（オニコセルカ・ボルブリス感染による）**は、西アフリカ、中央アフリカ、南アメリカの河川地域に固有の寄生虫病であり、眼に侵入する幼虫が失明を引き起こす可能性があります。20世紀後半には、西アフリカにおける成人男性の失明の主な原因となっていました。キャンベルの研究チームは、イベルメクチンが河川盲目症の幼虫を強力に殺すことを発見し、続いて、**リンパ管フィラリア症（象皮病）**を引き起こす他の寄生虫に対しても効果があることを発見しました。
メルクは、1987年に重要な人道的決定を下しました。 同社は、イベルメクチンを必要なすべての発展途上国に、無期限に無料で提供することを決定しました。メクチザン寄付プログラムは、20世紀後半における製薬業界の人道的決定の事例としてしばしば引用され、その後、数十億回分のイベルメクチンを配布し、いくつかのアフリカ諸国で河川盲目症を完全に根絶するまでに至りました。
屠呦呦（1930年 - 2024年） は、中国の浙江省寧波市で生まれました。北京大学薬学部を卒業し、**中国伝統医学アカデミー（現在は中国医学科学院）**で研究を始めました。彼女の人生は、**1967年に毛沢東によって命じられた「523プロジェクト」**によって変えられました。ベトナム戦争中、中国が支援していた北ベトナム軍は、マラリアによって大きな損失を被っており、既存の薬剤（クロロキン）に対する耐性を持つマラリア原虫の蔓延により、新しい治療法が緊急に必要とされていました。
523プロジェクトに参加した屠呦呦の研究チームは、多数の伝統中国医学の文献をスクリーニングするというアプローチを採用しました。彼らは、数千年にわたる中国医学の文献から、発熱とマラリアの治療に使用できる候補となる薬草のリストを作成し、200種類以上の薬草を実験室でテストしました。それらのほとんどはほとんど効果がありませんでしたが、**ニガヨモギ（学名：Artemisia annua、中国名：青蒿）**は、初期のテストでいくらかの活性を示しました。しかし、結果は再現性がなく、一貫性がありませんでした。
重要な洞察は、文献から得られました。 屠呦呦は、**4世紀に葛洪が書いた「保生方（応急処置の処方集）」**を読み返し、ニガヨモギを使用する際には、冷水で抽出する必要があるという記述に気づきました。これは、実験室で使用されていた熱抽出ではなく、低温抽出を意味します。熱がアルテミシニンの活性を破壊していることが判明しました。
屠呦呦が、エーテルを使用した低温抽出法に方法を変更すると、活性は劇的に向上しました。**1972年、彼女の研究チームは、ニガヨモギから活性成分を精製し、**アルテミシニン（青蒿素）**と名付けました。初期のヒト臨床試験では、顕著な結果が示され、その後、いくつかの誘導体（ジヒドロアルテミシニン、アルテメテル、アルテスネート）が開発されました。
**アルテミシニンベースの併用療法（ACT）**は現在、WHOが推奨する急性マラリアの標準治療法です。アフリカ、東南アジア、南アメリカのマラリア流行地域では、この薬は数億人の命を救い、21世紀初頭以降のマラリアによる死亡者の大幅な減少に大きく貢献しました。
3人の個人の異なる軌跡は、この賞で収束しました。日本の土壌微生物の体系的なスクリーニング、アメリカの製薬会社による半合成誘導体の開発、そして中国伝統医学の文献の再解釈です。ノーベル委員会は、天然物から有効な薬剤を見つけるためのこれらの3つの方法は、それぞれ有効な経路であると認めました。
主要な成果：計算科学の枠組みを通して、2つの天然化合物の作用メカニズムを理解する
イベルメクチンの作用メカニズムは、パイプラインとして視覚化できます。
- **標的特異性：イベルメクチンは、無脊椎動物のグルタミン酸作動性塩化物チャネル（GluCl）**に結合します。このチャネルは、昆虫や寄生虫の筋肉と神経に存在しますが、脊椎動物には存在しません。この違いが、イベルメクチンが寄生虫に対して致死性である一方で、人間に対して比較的安全である理由を説明します。
- **チャネルの活性化：**イベルメクチンがGluClに結合すると、チャネルが開き、塩化物イオンが継続的に細胞内に流入します。
- **神経麻痺：**この継続的なイオンの流入により、寄生虫の神経および筋肉細胞が過分極状態に維持され、その活動が麻痺します。寄生虫は動き、餌を摂取し、繁殖することができなくなり、最終的に死に至ります。
- **血液脳関門：**人間では、血液脳関門が脳をイベルメクチンから保護します。一部の犬種（コリー系）は、血液脳関門に欠陥があるため、イベルメクチンの副作用を受けやすくなりますが、ほとんどの脊椎動物は安全です。
アルテミシニンの作用メカニズムは、基本的に異なります。
- **化学構造：**アルテミシニンは、**エンドペルオキシド（O-O結合）**と呼ばれるユニークな構造を持つセスキテルペノイドです。このO-O結合が、その反応性の鍵となります。
- **鉄触媒反応：**マラリア寄生虫は、感染した赤血球内のヘモグロビンを消化し、多量の遊離鉄を生成します。この鉄が、アルテミシニンのO-O結合を切断し、**活性酸素種（ROS）**を生成します。
- **寄生虫へのダメージ：**これらの活性酸素種は、マラリア寄生虫のタンパク質と脂質を酸化し、急速に殺します。
- **選択性：**正常な人体細胞は、感染した赤血球よりも遊離鉄が少ないため、アルテミシニンの活性が比較的低く、正常な組織へのダメージは限定的です。
これらの2つの天然化合物の計算科学のアナロジーは、興味深いことに異なります。イベルメクチンは、標的特異的な活性化スクリプトを使用します。つまり、無脊椎動物にのみ存在する特定のハードウェアリソースを活性化して、システムをシャットダウンします。アルテミシニンは、環境応答型爆弾です。つまり、感染細胞内の特定の環境（遊離鉄）で活性化され、ダメージを与えます。どちらのアプローチも、病原体と宿主の間の生化学的差異を利用していますが、その方法は基本的に異なります。
このアナロジーの限界も認識することが重要です。**両方の薬物において、薬剤耐性が出現しています。**特に、東南アジアのメコン川流域でアルテミシン耐性マラリア寄生虫が確認されており、アフリカへの拡大が懸念されています。イベルメクチン耐性も、一部の寄生虫種で出現しています。天然の「奇跡の薬」であっても、進化する病原体に対しては有効期限があり、次世代の薬物の継続的な開発が必要です。
なぜ重要なのか：発展途上国における感染症、天然物由来の新薬、そしてその功績
第一に、発展途上国における感染症の負担を劇的に軽減した。 20世紀後半、オンコセルカ症は西アフリカで成人失明の主要な原因であったが、イベルメクチンの大量投与により、いくつかの国で撲滅された。リンパ管フィラリア症も大幅に減少した。21世紀初頭以降、マラリアによる死亡者数は大幅に減少し、アルテミシニン併用療法がその減少の重要な要因となっている。これらの2つの感染症は20世紀後半に発展途上国の健康に大きな負担をかけていたが、これらの2つの薬剤によってその負担は大幅に軽減された。
第二に、天然物由来の新薬開発を活性化させた。 20世紀後半以降、合成化学やコンピューター支援による薬剤設計の発展により、天然物のスクリーニングは相対的に関心が薄れていった。イベルメクチンとアルテミシニンの事例は、天然物が依然として新薬の強力な供給源であることを確認し、それ以来、海洋微生物スクリーニング、熱帯植物スクリーニング、AIベースの天然物ライブラリー分析など、さまざまな天然物由来の新薬プログラムが活性化された。
第三に、伝統医学と現代科学の融合である。 屠呦呦（トゥ・ヨウヨウ）氏のアプローチは、伝統的な中国医学文献を活性候補リストとして活用し、現代的な分離、精製、構造解析技術を用いて有効成分を抽出するという、伝統と現代を融合させた手法であった。これは、伝統的な知識を迷信として却下することも、無批判に受け入れることもせず、新しいアプローチであり、同様の伝統医学スクリーニングプログラムがさまざまな国で活性化された。
第四に、人道的な製薬産業のモデルである。 メルク社がメクチザンを無償で寄贈するという決定は、製薬産業が発展途上国の感染症との闘いにどのように貢献できるかを示すベンチマークとなり、他の企業による同様のプログラム（例：GSKによるアルバンダゾールの無償供給）につながった。これは、21世紀における国際保健協力システムの柱の一つとなっている、製薬産業による自発的な人道的な参加の基礎である。
第五に、中国の科学に対する国際的な評価である。 屠呦呦氏のノーベル賞は、中国本土で働く科学者に対して贈られた、自然科学分野における最初のノーベル賞であった。彼女の研究は文化大革命の最中に、国家プロジェクトの一環として行われ、チームによる共同の努力であったという事実は、受賞後、広く議論された。ノーベル委員会の賞を3人に贈るという原則は、中国の集団的な研究慣行と衝突したが、この受賞は、21世紀初頭における中国の科学の国際的な地位を象徴的に確認するものとなった。
第六に、COVID-19後のイベルメクチン論争である。 2020年以降、イベルメクチンがCOVID-19の潜在的な治療薬として誤って推奨され、大きな論争を引き起こした。イベルメクチンは、試験管内ではSARS-CoV-2に対して活性を示したが、それはヒトの体内で安全に達成できる濃度よりもはるかに高い濃度であった。実際の臨床試験では、COVID-19の治療における有効性は確認されず、WHOはCOVID-19に対する臨床での使用を推奨していない。この事例は、天然物由来の薬剤が常に万能薬であるとは限らず、それぞれの適応症に対するエビデンスに基づいた使用が不可欠であることを強調している。
一人はゴルフ場の土から、もう一人は4世紀の文献から、そして三番目は精製ラボから、それぞれが独自の道を歩み、人類を感染症の負担から解放しようとした。 新世紀における生理学・医学分野の15番目のノーベル賞は、これらの3つの道を共に認め、21世紀においても天然物ライブラリーという古い資源は依然として利用可能であることを再確認した。
2001年の細胞周期の最初の段階から始まった、新世紀のノーベル賞の物語は、2015年のこの号で、最初の15シリーズを終える。細胞周期、アポトーシス、MRI、嗅覚の組み合わせコード、ヘリコバクター、RNA干渉、ノックアウトマウス、HPV/HIV、テロメア、体外受精、自然免疫、iPS細胞、小胞輸送、脳のGPS、寄生虫特異的薬剤 - 15の発見が、新世紀の最初の15年間で人類の理解の範囲を広げた。次の10年間（2016年から2025年）の物語は、次のシリーズで続く。
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