2004年の生理学・医学分野ノーベル賞：アクセルとバックによる匂いの組み合わせコードの発見
この記事から学べること
2004年の生理学・医学分野ノーベル賞は、コロンビア大学のリチャード・アクセルとリンダ・バックに、嗅覚の分子および遺伝的基盤、すなわち、私たちがどのようにコーヒーとバラの香りを区別するのかを解明した功績として授与されました。1991年、2人の研究者は、マウスの嗅上皮において、約1,000個のGタンパク質共役受容体（GPCR）遺伝子のファミリーを発見しました。その後、彼らは、各嗅細胞がこれらの受容体のうちの1つだけを発現するという原則を確立し、単一の臭気分子が複数の受容体に部分的に結合し、組み合わせパターンを生成するというコーディング原理を実証しました。この発見は、今日の感覚神経科学、香料産業、COVID-19における嗅覚喪失の理解、アルツハイマー病の早期診断につながる流れの基礎となっています。
常識とは異なる物語：臭気はベクトルである
「鼻が、それぞれの臭気に対して、その臭気に対応する単一の受容体で検出する」という直感的な常識は正しくありません。人間が区別できる臭気の数は、少なくとも1兆であると推定されています。しかし、人間の嗅覚受容体遺伝子の数は、活性状態にあるものはおよそ350個です。350個の「ハードウェア」ユニットが、どのようにして1兆の臭気を区別できるのでしょうか？この質問に対する答えは、アクセルとバックによって発見された組み合わせコードです。
これをCSのフレームワークに翻訳すると、嗅覚は次のように機能します。単一の臭気分子は、350個の受容体のうちの複数に、それぞれ異なる強さで部分的に結合します。各受容体は、結合の強さを脳に報告します。その結果、350次元のベクトルが得られます。このベクトルは、単一の臭気の指紋です。異なる臭気は異なるベクトルを持ち、似た臭気は似たベクトルを持ちます。脳の嗅球パターンは、このベクトルに一致させて、特定の臭気を認識します。1,000個の遺伝子が1兆の組み合わせを生み出すという計算は、このベクトル空間の指数関数的な拡大の答えです。各受容体の状態が、オンまたはオフの二進状態のみを考慮しても、2^350は、人間が想像できるすべての可能な臭気の数よりもはるかに大きくなります。
この原則は、CSの世界における特徴ハッシュやブルームフィルターに驚くほどよく似ています。単一の入力は、複数のハッシュ関数を通過し、ベクトルの複数の位置に信号を残し、このベクトルがアイテムの指紋として機能します。進化が感覚ハードウェアにこのアーキテクチャを発見し、21世紀の情報検索と機械学習がソフトウェアでそれを再発見したという事実は、情報処理の原則が、シリコンとニューロンの両方で収束している強力な証拠です。
当時の状況：弾劾、津波、インターネットサービスの再編
2004年、韓国は憲政史において前例のない出来事から始まりました。3月12日、国会は盧武鉉大統領に対する弾劾決議を可決し、彼の大統領としての職務は、憲法裁判所の決定が出るまでの2か月間停止されました。5月14日、憲法裁判所は弾劾を棄却し、4月15日の総選挙では、参与政府党が政権与党としての地位を回復しました。政治的に激動の年でした。9月には、ザイトゥン部隊がイラクへの派遣を開始し、ソウルのマンション価格の高騰が深刻な社会問題となりました。クレジットカード危機の余波は終わりを迎え、韓国経済はIMF危機以来の2番目の大きな調整期を経験していました。
世界では、ジョージ・W・ブッシュが11月2日に再選され、イラク戦争の長期化が確実となりました。4月には、アブ・グラブ刑務所の虐待事件が明らかになり、アメリカの道徳的リーダーシップに大きな傷跡を残しました。そして、12月26日には、インド洋津波が発生し、スマトラ沖の地震が引き金となり、インドネシア、タイ、スリランカ、インドを含む14カ国で約22万人が死亡しました。これは、人類史上最悪の自然災害の1つとして記録されています。
インターネットの世界では、その年にサービスの再編が行われました。2月4日、マーク・ザッカーバーグはハーバード大学の寮の部屋からFacebookを立ち上げました。4月1日、GoogleはGmailを立ち上げ、当初はエイプリルフールのジョークだと思われていた1GBのメールボックスは、実際に利用できるサービスとなりました。翌年、YouTubeが立ち上げられる直前、これらの2つのサービスは、ユーザーとデータの流れを完全に変える流れの先駆けとなりました。匂いのコーディングと、この時代のデータの流れの再編が関連性がないわけではないことは、後で明らかになります。この頃には、特徴ハッシュがウェブ検索とスパムフィルターのための標準的なツールになり始めていました。
個人的な物語：分子生物学の大家と、若き博士研究員
リチャード・アクセル（1946年生まれ）は、ニューヨークのブルックリンで生まれた。彼はユダヤ系の移民家庭で育ち、コロンビア大学で学士号、ジョンズ・ホプキンス大学医学部で医学博士号を取得し、その後コロンビア大学に戻り、そこでキャリアを全うした。彼は1970年代に組換えDNA技術の初期のパイオニアの一人であり、DNAトランスフォーメーションのためのいくつかの方法論を開発した。これらの方法論は、後に遺伝子治療や遺伝子改変マウスの作成の標準となった。アクセルの研究室は、さまざまな神経科学の問題に取り組んでおり、嗅覚はその一つであった。彼は、学生や博士研究員が自由に探求できるよう、手を緩めたスタイルで知られていた。
**リンダ・バック（1947年生まれ）**は、ワシントン州のシアトルで生まれた。彼女はワシントン大学で心理学と微生物学の学士号、テキサス大学で免疫学の博士号を取得した。彼女は1980年代初頭にアクセルの研究室に博士研究員として参加し、嗅覚の研究を始めた。彼女は特に、嗅覚の分子基盤が30年以上も未解決のままだったという事実に魅力を感じた。
問題はこうだった。心理学と電気生理学は嗅覚受容体の存在を確立したが、誰もその受容体の遺伝子を特定していなかった。受容体は少量しか発現せず、嗅上皮にのみ発現し、わずかに異なる複数の遺伝子が存在すると予想されていたが、クローニング法は確立されていなかった。バックは3つの仮説から始めた。第一に、嗅覚受容体はGタンパク質共役受容体（GPCR）ファミリーに属する。第二に、複数の類似した遺伝子がスーパーファミリーを形成する。第三に、これらの遺伝子は嗅上皮にのみ発現する。
これらの3つの仮説に基づいて、バックは変性PCRと呼ばれる技術を利用した。彼女は、GPCRの保存された配列において複数のバリエーションを可能にする一連のプライマーを設計し、マウスの嗅上皮RNAから類似した遺伝子ファミリーを一度に増幅した。結果は驚くべきものであった。単一の実験で、数十種類の新しいGPCR遺伝子が検出され、ゲノムスケールでスクリーニングしたところ、マウスの嗅覚受容体遺伝子の数は約1,000個であることがわかった。これはマウスゲノムにおける最大の遺伝子ファミリーであった。1991年にCell誌に発表されたこの論文は、嗅覚の分子時代の幕開けとなった。
その後、アクセルとバックは協力して研究を進めるとともに、それぞれ独立して研究を行い、**「1つの受容体-1つのニューロンの法則」と「組み合わせコーディングの原理」**を実証した。バックは1990年代後半にフレッド・ハッチソンがん研究センターに移り、独自の研究室を設立した一方、アクセルはコロンビア大学でショウジョウバエの嗅覚に関する研究を継続した。ノーベル賞は、この2人に共同で授与された。それは、それぞれのやり方でその分野をリードした、指導者と指導を受ける者という関係だった。
主要な成果：コンピューターサイエンスの枠組みにおける組み合わせコーディング
嗅覚系の情報処理パイプラインをステップごとに描くと、次のようになります。
- 入力： 臭い分子（コーヒーのカフェオール、バラのゲラニオールなど）が鼻に入り、嗅上皮の粘液に溶解します。
- 受容体レベル： 各嗅覚ニューロンの表面には、1種類の嗅覚受容体（1つの受容体-1つのニューロンの法則）のみが発現しています。臭い分子がこの受容体に部分的に結合します。結合の強さは、分子構造と受容体の結合部位の相補性によって決まります。
- シグナル伝達： 結合が発生すると、受容体は、標準的なGPCR経路を通じて、cAMPを増加させ、ニューロンを興奮させます。
- 空間コーディング（球根レベル）： 注目すべき原理：同じ種類の受容体を発現するニューロンは、すべて嗅球の同じ球根に軸索を送ります。 その結果、嗅球の表面は、350個（人間の場合）の球根で再構成されたマップとして再構築されます。各球根は、受容体のタイプを表すピクセルとして機能します。
- パターンマッチング（皮質レベル）： 臭い分子が複数の受容体を活性化すると、嗅球の複数の球根がさまざまな強度で活性化されます。この活性化パターンは、臭いのベクトルフィンガープリントです。嗅覚皮質と扁桃体は、このベクトルパターンと一致させて、特定の臭い、記憶、感情に関連付けます。
このパイプラインの本質は、組み合わせコーディング＋空間マッピングです。各ニューロンは、特定の種類のフィーチャーのみを検出するハードウェアノードとして機能し、これらのノードは空間的に特定の場所にマッピングされるため、脳は「どのノードが活性化され、どの程度活性化されているか」というマップを読み取ることができます。コンピューターサイエンスの世界では、これはCNNの最初の畳み込み層に似ています。各フィルター（ニューロン）は、特定のフィーチャー（受容体）に反応し、複数のフィルターの活性化パターンが次の層で組み合わされて、より高度なフィーチャーが作成されます。
このアナロジーの限界についても述べる必要があります。嗅覚のパターンマッチングは、CNNの純粋な畳み込みとは異なり、強力な記憶と感情回路に直接接続されています。 嗅覚情報は、視床を通らずに扁桃体と海馬に直接到達する唯一の感覚経路です。これが、単一の匂いが数十年前の記憶全体を呼び起こす理由です（プルースト現象）。これを純粋な信号処理アーキテクチャとしてのみ理解しようとすると、感情と記憶とのつながりを説明することはできません。感覚ハードウェアと感情システムの絡み合いは、嗅覚のユニークな特徴であり、それが香料業界が存在する理由でもあります。
なぜ重要なのか：パンデミックによって再評価された嗅覚
感覚神経科学における新たな原理として、 組み合わせ符号化は嗅覚を超えて広がりました。味覚も同様の仕組みで機能し、ほとんどのフェロモン受容体とフェロモンに依存しない化学感覚システムは、GPCRスーパーファミリーに属します。アクセルとバックのアプローチ、つまり変性PCRを使用して、広大なGPCRスーパーファミリーを一度にクローニングする、という手法は、さまざまな感覚システムにおける遺伝子を発見するための標準的な技術となりました。
香水、化粧品、食品産業は、この物語の商業的な結末と言えます。組み合わせ符号化の原理を理解したことで、新しい香りをデザインするには、どのような受容体組み合わせを活性化させるべきかを分子レベルで決定し、目的とする印象を作り出すというアプローチが用いられます。AIベースの香りのデザインも最近急速に発展しています。嗅覚受容体とにおい分子の間の結合強度を予測するように学習したニューラルネットワークを使用して、実験を行うことなく、新しい分子の香りを事前に予測することができます。21世紀において、嗅覚研究は、アクセルとバックが行った実験の上に深層学習を追加することで、さらに発展しています。
COVID-19パンデミックは、嗅覚の重要性を再認識させました。 無症状または軽度の感染者であっても、突然の嗅覚消失（アノスミア）を経験し、これは早期診断の指標となりました。新型コロナウイルスが嗅覚に影響を与える理由を理解するためには、アクセルとバックによって明らかにされた嗅覚上皮の構造が重要でした。ACE2受容体は、嗅覚ニューロン自体ではなく、それらをサポートする支持細胞（sustentacular cells）に発現しており、これらの細胞が感染することで、間接的に嗅覚ニューロンが損傷することがわかりました。嗅覚ニューロンは、成人期でも新たに生成され続ける数少ないニューロンの一種であるため、感染からの回復後に嗅覚が回復する可能性があります。
アルツハイマー病の早期診断における嗅覚テストの再評価も、この物語の延長線上にあると言えます。アルツハイマー病の初期病理は嗅覚神経系で始まるという観察が蓄積されており、嗅覚のわずかな変化が、認知症状が現れる前に早期の警告サインとして役立つかどうかについて研究が行われています。嗅覚を失うことは、加齢脳の健康状態を知るための窓口になり得るという考え方です。
最後に、進化の物語として、人間は他の哺乳類と比較して、より多くの嗅覚受容体遺伝子を失った種です。マウスは約1200個の活性嗅覚受容体遺伝子を持ち、犬は約900個ですが、人間は約350個です。残りの遺伝子は擬遺伝子であり、変異によって機能を失い、私たちのゲノムに残っているものです。視覚の進化は、嗅覚の能力を低下させました。 私たちの霊長類の祖先が三色型視覚を発達させたとき、嗅覚遺伝子への投資は減少しました。それにもかかわらず、私たちは今でも1兆種類の異なるにおいを識別することができ、このシステムは350個の受容体の組み合わせベクトルに基づいて機能しています。
21世紀の4番目の生理学・医学のノーベル賞は、感覚の符号化の原理を称えました。その後のRNA干渉、iPS細胞、テロメア、脳内のグリッド細胞といった発見も、遠くない未来に現れるでしょう。
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