2025年 ノーベル生理学・医学賞 — ブルーンコ、ラムズデル、佐々木：免疫系の自己寛容回路を解明

本稿で学ぶこと

2025年ノーベル生理学・医学賞は、私たちの免疫系が自身の組織を攻撃しない仕組み、すなわち末梢性免疫寛容の分子回路を解明した3名に授与されました。大阪大学の佐々木 隆氏は、1995年に制御性T細胞（Treg）という、自己抗原に対する免疫攻撃を抑制する特殊なT細胞の存在を明らかにしました。アメリカのシアトルにあるCellStoreで共同研究を行っていたメアリー・ブルーンコ氏とフレッド・ラムズデル氏は、2001年に、ヌードマウスやヒトのIPEX症候群の原因がFOXP3遺伝子であり、この遺伝子が制御性T細胞の主要な制御因子であることを明らかにしました。これらの3つの発見は組み合わされることで、免疫系のホワイトリスト管理システムを確立し、自己免疫疾患、移植拒絶反応、がん免疫療法、胎児寛容の理解と治療の基盤となりました。

常識を超えて — 免疫系は自己のホワイトリストを維持する

「免疫系は外部からの侵入者を攻撃する」という一般的な理解は、免疫系が自己と非自己をどのように区別するのかという根本的な問題を覆い隠しています。T細胞は遺伝的組み換えによってランダムに抗原受容体を生成するため、理論的には自己抗原を認識するT細胞が多数存在します。なぜこれらの自己反応性T細胞は、体の自身の組織を攻撃しないのでしょうか？

20世紀後半の答えは、2つの要素から構成されていました。1つは中枢性寛容であり、これは胸腺において自己抗原に強く反応するT細胞を除去するシステムです。しかし、このシステムだけでは不十分でした。胸腺で完全に除去されなかった自己反応性T細胞の多くが末梢に移行し、これらの細胞がなぜ自己免疫を引き起こさないのかという疑問は残されていました。

末梢性寛容の答えは、制御性T細胞です。Tregは、他のT細胞の活性を抑制する特殊なT細胞であり、特に自己抗原に反応するT細胞の活性を抑制することで、自己免疫を防ぎます。Tregが存在しない、または機能が低下すると、自己免疫が発生し、Tregが過剰に活性化すると、病原体に対する応答が弱まります。この微妙なバランスが、正常な免疫恒常性の鍵となります。

これをCS（コンピューターサイエンス）のフレームワークに翻訳すると、Tregはホワイトリスト管理者です。防御システム（免疫システム全体）は危険シグナルを検出し、攻撃を開始しますが、体の自身の組織はホワイトリストに登録され、攻撃対象から除外されます。Tregは、このホワイトリストを維持および管理する能動的なプロセスであり、FOXP3は、ホワイトリスト設定ファイルとして機能する主要な制御因子です。Tregが機能しないか、FOXP3に欠陥がある場合、ホワイトリストが無効になり、防御システムが体の自身の組織を攻撃し始めます。これが自己免疫疾患で起こることです。

時代の背景 — 弾劾決定と貿易戦争の年

2025年、韓国は12月3日の戒厳令と前年の弾劾危機の後、年を迎えました。大統領の弾劾に対する憲法裁判所の決定と、それに続く早期の大統領選挙は、年初に起こった主要な出来事であり、政治状況に大きな変化をもたらしました。

世界的には、トランプ政権の初期に開始された貿易戦争が激化しました。中国、メキシコ、カナダ、ヨーロッパを含むいくつかの国に対して関税が課され、グローバルな貿易秩序が根本的に再構築されました。米中関係は新たな段階に入り、これはグローバルサプライチェーンとインフレに大きな影響を与えました。

ウクライナ戦争は3年目に入り、ロシアとウクライナの間でさまざまな方向で交渉が試みられましたが、決定的な打開策は得られませんでした。イスラエル・ガザ戦争は継続し、国際的な人道問題の中心にありました。

AIの普及が深まりました。いくつかのGPT-5レベルの大規模言語モデルがリリースされ、コードエージェントがソフトウェア開発における主要なトレンドになり始めました。急速な自動化のペースは、さまざまな業界の労働市場を大きく変えており、このトレンドの社会的な影響について世界中で議論が行われています。

科学界では、この受賞は免疫療法の時代を完全に理解する一歩となりました。2018年のノーベル生理学・医学賞は、アリルソンと本庶佑が免疫チェックポイント阻害剤に関する研究を行ったことで授与され、免疫調節はがん治療の重要な要素となり、Tregのストーリーは、自己免疫寛容を維持する反対側の基本的な発見です。2つのアプローチ、免疫チェックポイント阻害剤によるT細胞活性の増強と、逆に自己免疫疾患におけるTregの増強が、この物語の中で統合されています。

個人的な物語 — 大阪からの観察とシアトルからの遺伝学

**坂口志文（1951年 - ）**は、日本の滋賀県で生まれました。京都大学で医学博士と理学博士号を取得し、いくつかの大学で職を歴任した後、大阪大学に落ち着きました。彼は当初から、免疫寛容のメカニズムに焦点を当てた研究を行っていました。

1980年代、彼の研究室では、新生マウスから胸腺を除去する実験を行い、驚くべき観察結果を得ました。胸腺を完全に除去されたマウスは、非常に少ないT細胞しか持たないにもかかわらず、様々な自己免疫疾患を発症しました。これは、T細胞が自己免疫を引き起こす可能性がある一方で、逆に自己免疫を抑制するT細胞も存在することを示唆しています。仮説は、これらの抑制性T細胞も胸腺を除去する際に除去され、その結果、自己免疫が発生するというものでした。

1995年、坂口の研究チームは、この仮説を裏付ける重要な論文を発表しました。彼らは、マウスからCD25（IL-2受容体のα鎖）を発現するCD4+ T細胞のサブセットを分離し、このサブセットが自己免疫抑制活性を持つことを明らかにしました。これらのCD25+細胞を除去し、残りのT細胞をマウスに移植すると、自己免疫が発生しましたが、CD25+細胞を同時に移植すると、自己免疫は抑制されました。この時、CD4+CD25+制御性T細胞が、明確に異なる細胞集団として確立されました。

その後、この発見は学術界で徐々に認められるようになりましたが、CD4+CD25+細胞の正体と、主要な制御遺伝子は未だに解明されていませんでした。

メアリー・ブルンコ（1961年 - ）とフレッド・ラムスデル（1960年 - ）は、アメリカのシアトルにあるCellStore（後にいくつかの企業に社名が変更）で遺伝学研究を主導した2人の研究者でした。彼らの関心は、自然に発生する変異マウス系統であるヌードマウスにありました。これらのマウスは、重度の自己免疫反応を起こし、出生後数週間で死亡するという奇妙な表現型を持っており、原因遺伝子は不明でした。

2001年、ブルンコ・ラムスデルの研究チームは、ヌードマウスにおける原因遺伝子を特定しました。これは、新しい転写因子遺伝子であり、彼らはこれを**FOXP3（フォークヘッドボックスP3）**と名付けました。驚くべきことに、すぐにこの遺伝子のヒト版も、**IPEX症候群（免疫機能不全、多内分泌障害、腸症、X連鎖症候群）**と呼ばれる重度の自己免疫症候群の原因であることが確認されました。この症候群は、男性にのみ発症します。

これらの3つの発見が結びついたのは、数年後のことでした。複数の研究室との共同実験を通じて、FOXP3が、坂口によって発見されたCD4+CD25+制御性T細胞（Treg）の主要な制御転写因子であることが確認されました。TregはFOXP3を発現する細胞であり、FOXP3が発現すると、これらのT細胞は抑制機能を獲得します。ヌードマウスとIPEX患者は、FOXP3が欠損しているため、Tregが生成されず、自己免疫を発症します。

これらの3つの発見 — 坂口のTreg、ブルンコとラムスデルのFOXP3遺伝子 — は、末梢寛容の分子回路を確立しました。2025年のノーベル賞は、この統合を評価しました。

主要な成果 — CSフレームワークにおけるホワイトリスト管理システム

末梢免疫寛容のパイプラインを描くと、以下のようになります。

• Tregの生成（Tregの分化）: 胸腺において、自己抗原に対して中程度の強さで反応する一部のT細胞は、FOXP3を発現し、制御性T細胞に分化します。これらのTregは**胸腺由来Treg（tTreg）**と呼ばれます。
• 末梢での増殖: 末梢において、CD4+ T細胞は、特定の条件下（TGF-β、IL-2、特定の抗原への暴露）でFOXP3を発現することにより、Tregになるように誘導されます。これらは**末梢由来Treg（pTreg）**と呼ばれます。
• 監視: Tregは、体全体で他のT細胞の活性を監視します。自己抗原に反応するT細胞を検出すると、さまざまなメカニズムを通じてそれらを抑制します。
• 抑制メカニズム: Tregは、他のT細胞を抑制するために、さまざまなメカニズムを使用します。
  • CTLA-4の発現による抗原提示細胞の共刺激の阻害（2018年のノーベル賞を受賞したCTLA-4もここに登場します）。
  • IL-10やTGF-βなどの抑制性サイトカインの分泌。
  • IL-2の消費による他のT細胞の活性の阻害。
  • 直接的な細胞傷害性抑制など。
• 自己免疫の防止: この抑制は、自己組織に対するT細胞の応答を制御し、自己免疫を防ぎます。

このシステムの核心は、積極的なホワイトリスト管理です。防御システム（免疫システム全体）は、危険信号に反応し、攻撃に備えますが、Tregは自己組織に対する反応を継続的に抑制し、ホワイトリストを維持します。FOXP3は、Tregのアイデンティティを定義するマスター構成ファイルであり、この構成が損傷すると、ホワイトリスト全体が無効になります。

疾患状態におけるこのシステムの失敗は、2つの方向に発生します。

• Tregの欠乏/機能不全: ホワイトリストが無効になり、自己免疫につながります。Tregの機能不全は、1型糖尿病、多発性硬化症、ループス、関節リウマチなどのさまざまな自己免疫疾患の発症要因の一つです。
• Tregの過剰活性/機能不全: ホワイトリストが広すぎ、病原体や腫瘍に対する正常な応答を抑制します。慢性感染症、免疫不全症、および腫瘍微小環境における免疫回避がその例です。典型的な例として、腫瘍がT細胞の攻撃を抑制するために、Tregをその微小環境に動員することが挙げられます。

また、Tregは完全に安定した状態ではないことに注意する必要があります。特定の条件下では、Tregは抑制機能を失ったり、他のT細胞の状態に変化したりすることがあり、この柔軟性は、病理的および正常な調節の両方に関与します。静的なホワイトリストとは異なり、動的な調節システムであり、これは純粋な構成ファイルのアナロジーの限界です。

なぜ重要なのか：自己免疫疾患、移植、癌、および胎児寛容性

第一に、自己免疫疾患に対する新しい治療法を提供します。 Treg機能の強化を目指す戦略が、いくつかの方向性で開発されています。低用量IL-2—IL-2の特性を利用し、低濃度でTregを優先的に刺激するアプローチ—は臨床試験段階に入り、Treg細胞療法—患者自身のTregを体外で増やし、再注入するアプローチ—は、1型糖尿病やクローン病などの疾患で試験されています。

第二に、臓器移植における拒絶反応の管理に対処します。 免疫抑制剤（例：シクロスポリン）は、移植された組織に対する免疫攻撃を抑制するために長年使用されてきましたが、これらの薬剤は全身の免疫システムを抑制するため、感染症のリスクを著しく高めます。Tregを用いて抗原特異的な寛容性を誘導することが、この問題に対する有望な解決策として注目されており、いくつかの臨床試験が進行中です。この分野での成功は、臓器移植を受けた患者の生活の質を大幅に向上させます。

第三に、腫瘍微小環境に対する理解を深め、癌治療への新しいアプローチを提供します。 腫瘍は、Tregを自身の微小環境に引き寄せ、T細胞の攻撃を回避する戦略を使用します。腫瘍Tregを特異的に阻害するためのいくつかの方法が検討されており、免疫チェックポイント阻害剤との併用療法が開発されています。興味深いことに、CTLA-4阻害剤（イピリムマブ、2018年のノーベル賞の主要な薬剤）の作用機序の一部は、腫瘍微小環境におけるTregの減少によって説明されます。

第四に、胎児寛容性に関する洞察を提供します。 妊娠中、母親の免疫システムは、胎児を半同種移植として認識しているにもかかわらず、拒絶反応を起こしません。Tregが胎盤で増殖し、この寛容性を維持することが確認されており、反復性流産や子癇などの妊娠関連の病理を理解するための新しい枠組みが生まれています。

第五に、アレルギーおよび喘息に対する新しい治療法を提供します。 障害されたTreg機能が、アレルギーおよび慢性炎症に関与していることが明らかになり、Tregを強化するためのアプローチが、アレルゲン免疫療法の新しい方向性として研究されています。

第六に、IPEX症候群およびまれな遺伝性疾患の正確な診断と治療を可能にします。 FOXP3遺伝子の変異を持つIPEX患者は、早期診断と造血幹細胞移植によって治療が可能であり、最近では、遺伝子療法を用いてFOXP3を回復させる試みがなされています。

第七に、免疫療法の包括的な理解を提供します。 20世紀後半から21世紀初頭の免疫学的発見—自然免疫（2011年）、免疫チェックポイント阻害剤（2018年）、およびTreg（2025年）—は、人間の免疫システムの統合的なマップを完成させます。このマップ上で、各疾患に特異的な精密な免疫療法の開発が、21世紀後半の医学における主要な焦点となります。

第八に、日本の免疫学における継続的な成果を表しています。 坂口氏のノーベル賞は、日本の免疫学および基礎生物学における継続的なノーベル賞の傾向の一部であり、大村氏（2015年）、小澤氏（2016年）、本庶氏（2018年）に続きます。大阪と京都を中心とした日本の免疫学の蓄積された強みが、国際的に再確認されました。

第九に、発見からノーベル賞までの25年間の道のりを語っています。 坂口氏は1995年にTregの存在を実証し、ブロンショウドとランベは2001年にFOXP3を同定しました。これらの発見がノーベル賞で認められるまでに20〜30年かかりました。その間、自己免疫の理解と臨床応用が徐々に成熟し、免疫チェックポイント阻害剤の成功により、免疫調節が癌治療の標準となり、それによって寛容性の反対のシステムが重要視されました。

私たちの体が自分自身を攻撃しないのには理由がありました。 この物語の核心は、その理由が、能動的なホワイトリスト管理システム—制御性T細胞およびFOXP3—であるということです。21世紀の第25回生理学・医学のノーベル賞は、このシステムにその名を刻み、この基盤の上に、自己免疫、移植、癌、および妊娠の理解が、21世紀後半も継続していきます。

第9期完了：新世紀における25年間のノーベル賞の物語

2001年に細胞周期から始まった、新世紀における生理学・医学分野のノーベル賞シリーズは、2025年に25回目を迎えました。過去25年間に人類が明らかにした主要な発見は以下の通りです。

• 細胞の基本的なプログラム: 細胞周期（2001年）、アポトーシス（2002年）、オートファジー（2016年）、小胞輸送（2013年）、細胞リプログラミング（2012年）
• 感覚の物理的基盤: MRI（2003年）、嗅覚の組み合わせコード（2004年）、温度と触覚（2021年）、脳のGPS（2014年）、概日時計（2017年）
• 感染と免疫: ヘリコバクター・ピロリ（2005年）、HPVとHIV（2008年）、自然免疫と樹状細胞（2011年）、C型肝炎（2020年）
• 癌と免疫療法: チェックポイント阻害剤（2018年）、制御性T細胞（2025年）
• 遺伝学と進化: ノックアウトマウス（2007年）、テロメア（2009年）、ヒトゲノム（2022年）、miRNA（2024年）、RNA干渉（2006年）
• 再生と治療: 体外受精（2010年）、mRNAワクチン（2023年）、低酸素感知（2019年）
• 発展途上国における感染症: イベルメクチンとアルテミシニン（2015年）

これらの25の発見は、21世紀初頭における人類の理解の地図を塗り替えました。それぞれの発見は互いに関連しており、全体として一つの大きな物語として捉えると、25年間のトレンドの方向性が明らかになります。それは、観察から操作へ、生物から細胞へ、細胞から分子へ、そして分子から個別化治療へと移行しているということです。

新世紀における25年間のノーベル賞の物語は、ここで完結します。次の25年間の物語は続き、その基盤の上に、人類は自己理解を深めていくでしょう。

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