2023年の生理学・医学のノーベル賞：mRNAワクチンのためのヌクレオシド修飾を先駆的に研究したカリコとワイスマン
本稿で学ぶこと
2023年の生理学・医学のノーベル賞は、mRNAを安全かつ効果的な治療ツールに変革した画期的な発見を表彰しました。ハンガリー出身のカタリン・カリコと、アメリカのペンシルベニア大学に所属するドリュー・ワイスマンの2人が受賞者です。彼らの2005年の論文は、この業績の基礎となっています。彼らは、非常に洗練された化学的メカニズムを発見しました。それは、mRNA中のウリジンをシュードウリジン（Ψ）に置き換えることで、体の生来の免疫系がこのmRNAを危険信号として認識するのを防ぎ、その結果、細胞はmRNAを正常に翻訳し、目的とするタンパク質を大量に生成するということです。この発見がなければ、COVID-19 mRNAワクチン（ファイザー・ビオンテック社のコミナティ、モデナ社のスパイクバックス）は存在せず、パンデミックへの対応はまったく異なるものになっていたでしょう。30年にわたる献身的な基礎研究が、21世紀最初のパンデミックにおいて重要な武器となり、がんmRNAワクチン、希少疾患に対する遺伝子治療、個別化医療への道を開きました。
パラダイムシフト：体は細胞外mRNAを危険信号として認識する
「mRNAは遺伝情報を運ぶ分子である」という一般的な理解は、細胞内の通常のプロセスのみを考慮しています。しかし、細胞外で生成されたmRNAを細胞内に導入すると、状況は大きく変わります。体の生来の免疫系は、細胞外mRNAをウイルス感染の危険信号として認識し、そのmRNAを破壊するための強力な免疫応答を引き起こします。これは、進化的に発達した抗ウイルス防御システムの正常な機能ですが、治療目的でmRNAを細胞内に送達しようとする試みにとって、重大な障害となりました。
生来の免疫受容体（TLR3、TLR7、TLR8など）は、mRNAが細胞の内外でこれらの受容体と接触すると活性化されます。その結果、強力な炎症反応、mRNAの迅速な分解が生じ、最終的にはmRNAによってコードされたタンパク質の生成が失敗します。20世紀後半には、多くの研究室がmRNAを細胞内に導入してタンパク質を生成することを試みましたが、ほとんどがこの免疫応答のために失敗しました。
カリコとワイスマンは、この問題に対するエレガントな解決策を明らかにしました。**天然の細胞内の特定の種類のRNA（特にtRNAやrRNA）は、すでにさまざまな化学修飾を受けており、これらの修飾は、生来の免疫系がそのRNAを危険信号として認識するのを防ぎます。**これらの修飾が人工mRNAに取り込まれると、体はそれを天然のRNAと見なし、危険信号として認識しなくなります。
概念的なフレームワークの文脈で考えると、これはペイロードの署名と見なすことができます。細胞のファイアウォール（生来の免疫系）は、署名がないか、無効な署名が付いたペイロードをブロックします。ヌクレオシド修飾は、ペイロードに有効な署名を付ける方法であり、ファイアウォールを通過させることができます。シュードウリジンの置換は、一種の偽装であり、「このコードは安全で、自己RNAである」というシグナルを送ります。この偽装により、ペイロード（コード化されたタンパク質配列）の正常な実行が可能になります。
当時の状況：生成AIの隆盛とパンデミック後の世界
2023年、世界は生成AIの爆発的な成長から始まりました。3月にGPT-4がリリースされ、大規模言語モデルの機能が飛躍的に向上し、ChatGPTは数か月で世界で最も急速に成長するサービスになりました。画像生成AI（Midjourney、Stable Diffusion、DALL-E）とともに、著作権、創造性、教育に関する根本的な問題が社会的な議論の中心となりました。11月に、サム・アルトマンがOpenAIの取締役会から解任され、その後再任されたという出来事は、AI開発の安全性と商業化の間の緊張を象徴的に示しました。
10月7日、ハマスがイスラエルに対して奇襲攻撃を仕掛け、イスラエル・ハマス戦争が始まりました。その後、イスラエルはガザ地区への大規模な侵攻を開始し、深刻な人道危機と数か月にわたる国際的な議論を引き起こしました。ウクライナでの戦争は2年目を迎え、西側の支援疲れが議論の中心的な問題となりました。
韓国は、今年後半に波乱万丈の年を迎えました。8月24日、福島第一原子力発電所の処理水の放出が、政治的および環境的な論争を引き起こし、野党や市民団体が抗議活動を行いました。8月に開催されたニューソンド国際都市ワールドスカウトジャンボリーは、熱波への対応の失敗、施設の不足、安全管理上の問題により、国際的な失態となり、早期に中止されました。9月27日、民主党の党首である李在明に対する逮捕状が却下され、野党は政治的な勢いを回復し、その後の政治情勢に影響を与えました。
技術および経済の世界では、3月にシリコンバレーバンク（SVB）が破綻し、スタートアップのエコシステムに衝撃を与え、その後、他のいくつかの地方銀行にも波及しました。8月、インドのチャンドラヤーン3号が月の南極に着陸し、インドの宇宙プログラムにとって象徴的な瞬間となりました。
科学界では、この賞は、パンデミックへの対応において不可欠であった技術を表彰するものです。COVID-19 mRNAワクチンは、わずか10か月で開発され、一般に投与されました。これは、人類史上最も迅速なワクチン開発であり、カリコとワイスマンによる20年以上にわたる基礎研究の蓄積がなければ、不可能だったでしょう。ノーベル委員会がこの発見を迅速に表彰したことは、その影響がどれほど迅速かつグローバルであったかを示すものです。
人間の物語：30年にわたる献身と、病院の廊下で起きた偶然の出会い
カタリン・カリコ（1955年生まれ）は、ハンガリーの地方の村で生まれました。 彼女の幼少期の物語はよく知られています。彼女は母親の精肉店を手伝いながら育ち、セゲド大学で生物学を学びました。彼女の関心は、最初からRNAの治療的可能性にありました。ソビエト連邦崩壊後、ハンガリーの研究資金は減少し、1985年に彼女は夫と幼い娘と共にアメリカに移民しました。彼女は密かに、娘の人形を売って稼いだ900ポンド（約400キログラム）を運びました。
アメリカでの彼女の道のりは困難でした。彼女はテンプル大学、ジョンズ・ホプキンス大学、ペンシルベニア大学で研究を続けましたが、彼女のmRNA治療のアイデアには、かなりの懐疑的な見方が存在しました。 彼女は何度も研究資金の申請を却下され、1990年代にはペンシルベニア大学で助教授の地位を剥奪され、講師として残ることになりました。それにもかかわらず、彼女はmRNA研究に献身し続け、小さな研究室と数人の学生を維持しました。
ドリュー・ワイスマン（1959年生まれ）は、マサチューセッツ州ボストンで生まれました。 彼はボストン大学で学士号を取得し、ボストン大学医学部でM.D.-Ph.D.を取得し、フェア・ラボラトリーで博士研究員としてトレーニングを受けました（そこで彼は後に国立衛生研究所（NIH）でアンソニー・ファウチと出会いました）。彼は、ワクチンの開発という観点からmRNAに関心を持った臨床研究者でした。
二人は1990年代後半に、ペンシルベニア大学の廊下で出会いました。 カリコはコピー機の前で待っていると、ワイスマンが短い会話を始めました。カリコは、細胞にmRNAを送り込んでタンパク質を生成する技術を開発しており、ワイスマンは、この技術がHIVワクチンの開発に役立つかどうかに関心を持っていました。二人の共同研究が始まり、当初は、細胞にmRNAを導入すると、激しい免疫反応を引き起こすという問題に直面しました。
重要な洞察は、カリコの観察から得られました。 自然の細胞にあるいくつかの種類のRNA、特に細胞内で生成されるtRNAは、化学的に修飾された多くのヌクレオシドを持っています。 これらの修飾が存在する理由、そしてそれが免疫認識と関連しているかどうかというアイデアが、この瞬間に生まれました。二人は、さまざまなヌクレオシドの修飾をmRNAに組み込む実験を行い、シュードウリジン置換が決定的な効果をもたらすことを発見しました。
2005年の『イミュニティ』誌に発表された論文は、この発見を世界に広めました。 ウリジンをシュードウリジンに置換したmRNAは、生来の免疫認識を回避し、通常のmRNAよりもはるかに強力かつ持続的にタンパク質を生成します。この論文の影響は、すぐに認識されたわけではありませんでした。しかし、徐々に懐疑的な学術界に浸透し、少数のスタートアップ企業がこの原理を利用してmRNA治療薬の開発を開始しました。2010年に設立されたModernaと、2008年に設立されたBioNTechは、この技術の商業化において重要な役割を果たし、カリコは2013年にBioNTechに副社長として入社しました。
2020年、COVID-19のパンデミックは、この20年間の献身を世界に知らしめました。 わずか数か月で、ファイザー・BioNTechのComirnatyとModernaのSpikevaxが開発され、緊急使用許可が与えられ、両方のワクチンは、カリコとワイスマンのシュードウリジン原理に基づいていました。3年後、ノーベル賞は、この物語のクライマックスとなりました。
ノーベル賞の講演で、カリコは自身の道のりを振り返りました。移民、繰り返される拒絶、講師としての長年のキャリア、そして廊下での偶然の出会い。 20世紀後半に、移民の女性科学者の献身が、21世紀初頭のパンデミックにおいて重要な武器となるという物語は、ノーベル賞の歴史の中で最も感動的な物語の一つです。
主要な成果：概念的な枠組みにおけるペイロード署名
mRNA治療パイプラインを図で表すと、以下のようになります。
- 設計: 目的とするタンパク質の（例えば、SARS-CoV-2スパイクタンパク質）アミノ酸配列を決定します。これを逆翻訳してmRNAコドンに変換し、人工mRNA配列を設計します。
- 合成: このmRNAを大量にin vitroで合成します。この段階で、ウリジンをシュードウリジンに置き換え、ヌクレオシド修飾mRNAを生成します。また、細胞内の天然mRNAを模倣するために、5'キャップと3'ポリAテールも付加されます。
- 送達: mRNAを**脂質ナノ粒子（LNP）**に封入します。LNPは、細胞膜と融合することによりmRNAを細胞内に送達する、別の重要な技術です。この技術は、20世紀後半からいくつかの研究室で開発されてきました。
- 翻訳: 細胞内に取り込まれると、mRNAはリボソームによって翻訳され、目的のタンパク質（スパイク）が生成されます。シュードウリジン置換のおかげで、このmRNAは生来の免疫系によって認識されず、翻訳は数日間続きます。
- 免疫応答: 生成されたスパイクタンパク質は細胞表面に提示され、T細胞とB細胞によって認識されます。抗体とT細胞の応答が誘導され、体が実際のウイルス感染から身を守る準備が整います。
このパイプラインの本質は、細胞内でカスタムの遺伝コードを安全に送達し、実行するためのアーキテクチャです。シュードウリジン置換はペイロード署名、LNPはコンテナ、そしてmRNA配列はペイロードそのものです。これらの3つの層が組み合わさることで、機能的なシステムが実現されます。
mRNAワクチンの特別な特徴は次のとおりです。
- 迅速性: ワクチン候補は、病原体の配列を入手してから数日で設計できます。COVID-19ワクチンは、SARS-CoV-2配列が公開されてから数日で設計され、数週間以内に臨床試験が開始されました。
- 柔軟性: 新しいワクチンは、配列を変更するだけで作成できます。これにより、変異株、新しい病原体、および個別化された癌抗原ワクチンに対するワクチンを開発することが可能になります。
- 安全性: mRNAはDNAとは異なり、ゲノムに統合されず、数日後に分解されます。これにより、有利なバイオセーフティプロファイルが得られます。
- 製造の拡張性: 化学合成プロセスに近いことから、大規模な製造が比較的迅速に行えます。
このアナロジーの限界についても指摘しておくことが重要です。mRNAワクチンのペイロードは短く、一時的です。 mRNAは数日後に分解され、タンパク質の生成が停止するため、持続的な効果を得るためには、繰り返し接種が必要です。これは、抗体応答を誘導するワクチンに適していますが、持続的なタンパク質補充が必要な遺伝子治療には、異なるアプローチが必要です。この制限を克服するために、さまざまな拡張された形態のmRNA治療法が開発されています。
なぜ重要なのか：パンデミックへの対応、個別化医療、そして献身の価値
まず、これはCOVID-19パンデミックへの対応において極めて重要な技術でした。 ファイザー・ビオンテックとモデルナのmRNAワクチンがなければ、パンデミックの推移は全く異なっていたでしょう。これらの2つのワクチンは数ヶ月以内に開発され、緊急使用が承認され、その後数十億回投与され、世界的な死亡率を大幅に低下させました。これは20世紀のどのワクチン開発よりも速く、このスピードはカリコーとワイスマンによる20年間の基礎研究の蓄積によって可能になりました。
次に、mRNAワクチンをがん治療に応用する道が開かれました。 患者ごとの腫瘍には、その患者に特有のユニークな変異であるネオ抗原が存在します。mRNA技術により、これらの個々の抗原をコードするワクチンを数日で設計および製造することが可能になり、個別化がんワクチンが臨床試験に入っています。初期の臨床結果は、黒色腫、膵臓がん、およびその他のがんにおいて有望であり、このアプローチは21世紀後半においてがん治療の主要な柱となる可能性があります。
第三に、これは希少な遺伝性疾患の治療における新しいアプローチです。 特定のタンパク質が不足している遺伝性疾患において、mRNAを使用してそのタンパク質を細胞に送ることが可能になりました。mRNA治療薬の臨床試験は、プロトポルフィリン症やメチルマロン酸血症などの代謝性疾患に対して行われており、成功すれば、これらの希少疾患の治療法に大きな変化をもたらすでしょう。
第四に、ワクチン開発のための新しいインフラが確立されました。 インフルエンザ、RSウイルス、HIV、およびヘルペスなど、いくつかのワクチンがmRNA技術を使用して開発されています。特に、インフルエンザmRNAワクチンは、年間変異への対応速度を大幅に改善する可能性があり、パンデミック対策の主要な要素となるでしょう。
第五に、これは移民および女性科学者の貢献を称える象徴的な価値があります。 カリコーの人生は、20世紀後半における移民科学者の献身の物語であり、長年学術界から見過ごされてきた彼女は、パンデミック中に劇的に評価されるようになりました。彼女のノーベル賞は、多くの国の女性科学者や移民科学者に強力な象徴的なメッセージを送り、また、ノーベル委員会が多様性を認識していることの指標としても挙げられています。
第六に、基礎科学を支援することの重要性を再確認します。 カリコーは長年、講師の地位にとどまり、彼女のmRNA研究は繰り返し資金提供を拒否されました。しかし、彼女は研究を続け、その成果は20年後にパンデミックへの対応において重要な武器となりました。直接的な実用性がないように見える基礎研究を継続的に支援することの価値は、この物語によって再確認され、多くの国の科学政策の議論において引用されています。
第七に、これは個別化医療の時代への移行を意味します。 mRNA技術により、単純に配列を変更するだけで、新しい治療薬を作成できます。これにより、患者ごとのユニークな遺伝情報に基づいてカスタマイズされた治療を行うためのインフラが提供されます。ゲノムシーケンスのコストが低下するにつれて、21世紀後半は真の個別化医療の時代を迎え、mRNAはその主要な技術の一つとなるでしょう。
第八に、これはパンデミック対策のための国際協力を具体化します。 WHOは、将来のパンデミックにおいてワクチンのアクセス格差を縮小することを目的として、南半球の低所得国および中所得国へのmRNA技術の移転を拡大する計画を推進しています。南アフリカやブラジルなどの国でmRNAワクチン製造拠点が設立されており、このインフラは次回のパンデミックにおいて重要な役割を果たす可能性があります。
移民科学者の30年間の献身が、パンデミックにおいて重要な武器となりました。 この物語には、21世紀初頭における科学政策、移民政策、そして女性科学者の地位に関する強力なメッセージが含まれています。新しい世紀の23番目の生理学・医学のノーベル賞は、この物語に贈られ、その後のmRNA時代のさまざまな応用は、カリコーとワイスマンによる洗練されたシュードウリジン化学に基づいています。
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