1989年ノーベル生理学・医学賞：ビショップとヴァーマス、体内に存在する癌遺伝子を発見
この記事で学ぶこと
癌が外部からの侵入ではなく、我々の遺伝子に由来するという事実がどのように明らかになったのかを理解します。J. マイケル・ビショップとハロルド・ヴァーマスは、UCSFで、ラウス肉腫ウイルスの癌を引き起こす遺伝子srcが、実は正常な細胞にも存在することという驚くべき発見をしました。つまり、癌は、外部の遺伝子が細胞に侵入して操作することによって引き起こされるのではなく、本来我々の体内に存在する遺伝子の機能不全によって引き起こされるのです。この発見は、今日の標的型抗癌剤（グリベック、ハーセプチン、オシメルチニブ）、遺伝子検査、個別化癌治療の基礎を築きました。その発見と歴史的背景について解説します。
常識とは異なる物語：癌を引き起こす遺伝子は、すでに我々の体内で活動していた
1966年、ペイトン・ラウスは、特定のウイルス（ラウス肉腫ウイルス、RSV）が鶏に腫瘍を誘発することを発見し、20世紀の腫瘍学における重要な疑問を提起しました。ウイルスはどのようにして正常な細胞を癌細胞に変えるのでしょうか？ その後、1975年に、ボルチモア、ドルベッコ、テミンは逆転写酵素を発見し、レトロウイルスが自身のRNAを宿主のゲノムにDNAとして挿入することを示しました。しかし、癌の発生の正確なメカニズムは依然として謎でした。
1976年、ビショップとヴァーマスは、学界を揺るがす答えを提示しました。RSVに存在する癌遺伝子src（肉腫）—細胞に導入すると癌を引き起こす遺伝子—が、正常な鶏のDNAにも存在することが明らかになったのです。これは予期せぬ結果であり、当初は実験の誤りであると疑われました。その後、同様の遺伝子が、キジ、アヒル、牛、マウス、サケなどにも見出されました。ウイルスの癌を引き起こす遺伝子は、もともと動物細胞の正常な遺伝子でした。ウイルスは、過去の感染時にこの遺伝子を盗み、自身のゲノムに組み込んだと考えられています。
この発見には、3つの重要な意味がありました。
第一に、癌に対する新しい理解。癌は外部の遺伝子によって引き起こされるのではなく、プロトオンコゲンがオンコゲンに変化し、活性化されることによって引き起こされるのです。放射線、化学物質、紫外線、複製エラーなどの要因が、これらの変異を引き起こす可能性があります。
第二に、プロトオンコゲンの正常な機能の理解。これらの遺伝子のほとんどは、正常な細胞における成長、分裂、分化を調節する役割を担っているのです。srcはチロシンキナーゼ、mycは転写因子、rasはGTPaseシグナル伝達分子であり、これらはすべて、正常な細胞の成長を調節する上で重要な構成要素です。これらの構成要素が変異すると、「常にオン」の状態になり、細胞が制御不能に増殖します。
第三に、癌の発生における多段階、多遺伝子モデル。癌は、プロトオンコゲンにおける単一の変異によって発生するのではなく、正常な細胞が癌細胞になる前に、複数の遺伝子で複数の変異が蓄積されることによって発生するのです。この見解は、後に、大腸癌の発生におけるフォゲルシュタインの多段階モデル（1988-1990）として確立されました。
CSの観点から言えば、これは正常な機能におけるバグと表現できます。プロトオンコゲンは、細胞の成長調節APIにおける正常な機能です。これらの機能は、正常なライフサイクルを持っています。すなわち、シグナルを受信すると活性化され、シグナルがなくなると非活性化されます。変異が発生すると、機能が常に活性化された状態になったり、正常な終了ロジックが無視されたり、シグナルが間違った方向に増幅されたりするようになります。その結果、細胞はキルシグナルを無視するゾンビプロセスのようになります。
この視点から見ると、癌治療は、バグが発生した機能を標的とし、阻害する精密な介入となります。これが、今日の標的型抗癌療法の概念的な根幹です。
時代：冷戦終結の決定的な年、そしてインターネットの夜明け
1989年は、20世紀後半において最も重要な年の一つでした。
世界史において、11月9日にベルリンの壁が崩壊しました。28年間、東西ドイツを隔てていたコンクリートの壁は、市民たちの手によって崩れ去り、その様子は世界中に放送されました。これは冷戦終結の象徴的な出来事となりました。6月4日には、天安門事件が発生しました。中国の学生や市民による民主化要求が、武力によって鎮圧されました。これらの二つの出来事は、社会主義陣営が辿った異なる道を明らかにしています。2月15日、ソ連はアフガニスタンからの撤退を完了しました。これは、10年間に及んだ戦争の終結であり、ソ連崩壊への重要な一歩となりました。6月には、ポーランドで円卓会議の結果、自由選挙が実施され、東欧における共産主義体制の実質的な崩壊が始まりました。
技術史においては、3月12日に、ティム・バーナーズ＝リーがCERNにワールド・ワイド・ウェブ（WWW）の提案書を提出したという、極めて重要な出来事が起こりました。これが、今日のウェブの基礎となる文書です。最初のウェブサーバーは1990年に稼働を開始しました。7月31日には、任天堂ゲームボーイが日本で発売され、携帯型ゲームの時代が始まりました。スーパーマリオとテトリスはこの携帯ゲーム機で世界を席巻しました。8月25日には、ボイジャー2号が海王星を通過し、人類は太陽系の外惑星の精密な観測を完了しました。
韓国の歴史において、3月25日にムン・イクファン牧師が北朝鮮を訪問し、7月にはイム・スギョンがピョンヤン世界青年学生祭に参加しました。統一問題が国内政治の焦点となりました。盧泰愚政権の北方政策により、ハンガリー（2月）およびポーランド（11月）との外交関係が樹立され、冷戦終結の傾向が活用されました。サムスンの会長である李秉喆は、シベリア開発について協議するため、ソ連を訪問しました。国内では、カラーテレビの普及が完了し、プロスポーツがより普及しました。
冷戦の終結を告げるこの年に、ノーベル委員会は、癌の根本原因を解明した2人の科学者を称えました。国際政治の古い壁が崩れつつある中で、癌の原因を外部ではなく内部に求めるという、2人の科学者の発見は認められました。
J・マイケル・ビショップとハロルド・E・ヴァーマス：田舎の牧師の息子と学者両親の息子
**J・マイケル・ビショップ（1936年生まれ）**は、アメリカの分子生物学者です。1962年にハーバード大学で医学博士号を取得し、1964年から1967年までNIHの研究者として勤務した後、1968年にUCSF（カリフォルニア大学サンフランシスコ校）の教授となりました。ノーベル賞を受賞した後、UCSFの学長を務めました。
ハロルド・E・ヴァーマス（1939年生まれ）も、アメリカの分子生物学者です。1966年にコロンビア大学で医学博士号を取得し、1970年から1993年までUCSFの教授として勤務し、そこでビショップと共にノーベル賞を受賞する発見を行いました。彼のキャリアパスは、少し異色です。彼は1993年から1999年まで、米国立衛生研究所（NIH）の所長を務めました。その後、1999年以降、スローン・ケタリング癌センターの所長を務め、世界有数の臨床腫瘍学研究機関を率いています。ノーベル賞を受賞した後も、米国の科学政策において中心的な役割を果たし続けている数少ない人物の一人です。
二人の背景は、非常に異なっています。ビショップは、21歳になるまで都市で暮らしたことはほとんどありませんでした。彼は、ルーテル教会の牧師と主婦の両親のもと、平和な環境で育ち、彼の通っていた小学校には、たった2つの教室しかありませんでした。彼の高校の卒業生は、わずか80人でした。
ヴァーマスは、その逆です。彼は、ハーバード大学とウェスリアン大学の両方で教授を務めていた両親のもとに生まれ、優れた教育施設と屋外活動で知られる都市にある名門高校に通いました。
対照的な背景を持つにもかかわらず、二人はUCSFで出会い、親友となり、2人とも比較的遅い時期に学界に入ったという共通点があることに気づきました。二人の協力関係は、15年以上に及びました。
決定的な実験：DNAハイブリダイゼーションによる正常細胞におけるsrcの発見
ビショップとヴァーマスが提起した疑問は明確でした。**RSVのsrc遺伝子はどこから来たのか？**それはウイルスが最初から持っていた遺伝子なのか、それともどこかから獲得したものなのか？
彼らが使用した方法論的なツールはDNAハイブリダイゼーションでした。2つのDNA断片に類似した配列がある場合、それらは互いに結合します（ハイブリダイズします）。この原理を利用して、彼らは正常な鶏のDNAの中にRSVのsrc遺伝子に類似した配列が存在するかどうかを調べることができました。
彼らは逆転写酵素を使用して、ウイルスのRNA（src領域を含む）をDNAに変換し、このDNAを放射性プローブとして標識しました。次に、彼らはこのプローブを正常な鶏から分離したDNAに結合させました。
結果は驚くべきものでした。鶏のDNAの特定の領域で、srcプローブが結合することがわかりました。正常な鶏のDNAには、srcに非常に類似した遺伝子がすでに存在していました。この結果は1976年に論文として発表されました。
この観察から、次の疑問が生じました。他の動物はどうでしょうか？実験が進むにつれて、srcに類似した遺伝子が他の鳥類（キジやアヒルなど）にも見つかり、そして1978年には、牛、マウス、鮭など、さまざまな脊椎動物にも見つかりました。プロトオンコゲンの概念が確立されました。
RSVはもともと鶏からsrcを盗み、自身のゲノムに組み込み、この盗まれたsrcが強力な発現制御下に置かれ、常に活性化されることによって、がんを引き起こしていました。つまり、ウイルスの発がん遺伝子は、もともと私たちのものだったものが歪んだコピーであるのです。
この発見が確立されると、その後、他のいくつかのプロトオンコゲンが発見されました。myc、ras、erbB、sis、jun、fosなどです。今日では、約100個のプロトオンコゲンが特定されており、それらそれぞれが正常細胞における成長、分裂、分化、および死の特定の軸を制御することがわかっています。
CSフレームワーク：正常な機能におけるバグとゾンビプロセス
プロトオンコゲンの概念は、CSの用語で次のように再構築できます。
正常な機能＝プロトオンコゲン：srcは、チロシンリン酸化を介して成長シグナルを伝達する正常細胞の正常な機能です。mycは、細胞分裂遺伝子の発現を調節する転写因子です。rasは、成長シグナルをオン/オフにするGTP結合スイッチです。
正常な機能のライフサイクル：正常なプロトオンコゲンは、シグナルを受信したときにのみ活性化され、活性化後に自動的に非活性化され、不要になったときに分解されます。これは、正常な機能の取得/実行/解放のライフサイクルです。
変異＝機能のバグ：
- 点変異：機能のシグネチャがわずかに変化し、誤作動します（ras G12V変異）。
- 遺伝子増幅：機能インスタンスの数が過剰になり、継続的に実行されます（myc増幅）。
- 染色体転座：機能が異なる制御下に置かれ、常に活性化されます（BCR-ABL、慢性骨髄性白血病のフィラデルフィア染色体）。
- プロモーター変異：機能の呼び出し条件が誤って活性化されます（c-myc転座を伴うバーキットリンパ腫）。
ゾンビプロセス：正常な細胞は、成長シグナルを受信しなくなると成長を停止し、重度の損傷を受けた場合はアポトーシス（プログラムされた細胞死）を起こします。しかし、オンコゲンが活性化された細胞は、これらの指示を無視し、無制限に増殖します。Linuxの用語で言うと、これはSIGKILLを無視するゾンビプロセスです。
多段階のがん＝複数のバグの蓄積：単一の機能のバグだけでは、細胞が完全な癌細胞になることはありません。成長促進機能、腫瘍抑制機能、および細胞死回避機能など、いくつかのコンポーネントが蓄積して、正常細胞を癌細胞に変化させる必要があります。これは、多層防御の失敗パターンであり、システムは一連の安全対策を順番に通過する必要があります。
標的型がん治療＝正確なパッチ：特定のオンコゲンを標的とする薬剤は、今日の標的型がん治療です。イマチニブ（グリベック）はBCR-ABLのチロシンキナーゼを阻害し、トラスツズマブ（ハーセプチン）はHER2/neu受容体を遮断し、オシメルチニブ（タグリッソ）はEGFR T790M変異を標的とします。これは、バグの正確な場所を特定し、正確なパッチを適用することです。
このアナロジーは完全ではありません。細胞には、並行して機能し、互いに補完し合う複数のシグナル伝達経路があり、堅牢なシステムとなっています。特定の機能を標的としたとしても、バイパス経路が活性化され、耐性が生じる可能性があります。これが、標的型がん治療の実際の臨床使用における耐性の問題です。
科学的インパクト：標的型がん治療の夜明け
この発見に続いて、腫瘍学の分野は分子指向のアプローチへと根本的な転換を遂げました。
研究とインフラの再構築： 米国国立がん研究所（NCI）は、プロトオンコ遺伝子と腫瘍抑制遺伝子の研究に大規模な投資を行いました。南カリフォルニア大学、MIT、NIH、UCSFは、腫瘍遺伝子研究の拠点となりました。韓国では、ソウル大学、延世大学、ソウル峨山病院にも、この時代に遺伝子腫瘍学研究室が設立されました。
腫瘍抑制遺伝子の発見： **腫瘍抑制遺伝子（成長抑制機能）**の概念が確立され、プロトオンコ遺伝子（成長促進機能）と対比されました。RB（1986年に発見）→p53（1990年代に詳細な解明）→BRCA1/BRCA2（1994年と1995年）。p53は「ゲノムの守護者」として知られ、50％以上のヒトがんに見られる変異です。
標的型がん治療の時代：
- 1997年：リツキシマブ - CD20を標的とする抗体
- 1998年：トラスツズマブ（ハーセプチン） - HER2を標的とし、乳がん治療の様相を変えた
- 2001年：イマチニブ（グリベック） - BCR-ABLを標的とし、慢性骨髄性白血病の5年生存率を30％から90％に向上
- 2003年：ゲフィチニブ - EGFRを標的とし、肺がんに使用
- 2011年：イピリムマブ - 最初の免疫チェックポイント阻害剤（CTLA-4）
- 2014年：ペンブロリズマブとニボルマブ - PD-1を阻害する免疫チェックポイント阻害剤
- 2015年：オシメルチニブ - EGFR T790M耐性変異を標的とする
個別化がん治療： 患者の腫瘍遺伝子をシークエンシングし、特定された変異に合った薬剤を選択することが、現在の精密腫瘍学の標準となっています。乳がんにおけるHER2状態およびエストロゲン受容体状態、肺がんにおけるEGFR、ALK、ROS1、BRAF状態、および大腸がんにおけるKRAS、NRAS、BRAF状態の検査は、治療を決定するための標準となっています。
遺伝子診断の進歩： PCR、DNAシーケンシング、マイクロアレイ、次世代シーケンシング（NGS）が進歩し、プロトオンコ遺伝子および腫瘍抑制遺伝子の変異の臨床検査が可能になりました。現在では、遺伝子検査は、肺、乳房、大腸、前立腺、白血病を含むほとんどのがんの診断に含まれています。
がんゲノムプロジェクト： TCGA（The Cancer Genome Atlas、2005～2018年）とICGC（International Cancer Genome Consortium）は、数万人の患者の腫瘍細胞のゲノムをシーケンスし、がん遺伝学の包括的な地図を作成しました。現在の標的型がん治療戦略は、この地図に基づいて構築されています。
韓国の継続と現在
この系譜の影響は、韓国でも広く及んでいます。1990年代から、ソウル大学、延世大学、サムスンソウル病院、ソウル峨山病院、聖マリア病院で、遺伝子腫瘍学研究室が積極的に運営されてきました。韓国の肺がん患者におけるEGFR活性化変異の頻度が、欧米の集団よりも高い（30〜40％）という事実が、韓国でのゲフィチニブとオシメルチニブの広範な使用につながっています。
ハンミ製薬のオラスタチン（2015年） - 国内で開発された最初の新規抗がん剤。標的指向アプローチの一例であり、HDAC阻害剤ファミリーに属します。
韓国の乳がんおよび大腸がん遺伝子検査： BRCA1/2遺伝子検査、HER2検査、およびK-RAS/EGFR検査が、大学病院および地域病院に拡大し、個別化がん治療の標準化が進んでいます。国内の診断会社（MacroGen、EONE Testing、SeeGeneなど）が、この検査市場を担っています。
韓国特有の遺伝子： ソウル大学、サムスンソウル病院、峨山病院で、大腸がんのK-RAS G12V変異や乳がんの特定のBRCA1変異など、韓国特有の遺伝子プロファイルに関する研究が行われています。これは、民族特異的な精密腫瘍学の例です。
なぜ重要なのか
ビショップとヴァーマスが残したものは、**「がんの原因は、私たち自身の体内の正常な遺伝子の機能不全である」**という確立された概念です。
がんという概念そのものが変化しました。 以前は、がんが外部から侵入するものでした。しかし、この発見の後、それは私たち自身の遺伝子に蓄積された変異の結果として理解されるようになりました。この概念的な変化は、今日の標的型のがん治療時代の根源です。
**「私たち自身の体内に存在するがんを引き起こす遺伝子」**という概念は、人々の病気に対する心理的な認識を変えました。病気の原因が外部ではなく私たち自身の中にあるという認識は、予防、スクリーニング、早期診断の重要性を劇的に高めます。これが、今日の国家がん検診プログラムの確立につながる概念的な背景です。
異なる背景、同じ目標: 農村の牧師の息子であるビショップと、学者である両親を持つヴァーマスの協力は、学問への献身が、背景に関係なく最大の成果につながるという一例です。2人が15年以上UCSFで協力した軌跡は、それ自体が20世紀後半のアメリカ科学の代表的な成功事例です。
この賞の後、腫瘍学の流れは次のように続きました。
- 1990年代：p53の詳細な解明 - ゲノムの守護者
- 1994年と1995年：BRCA1とBRCA2 - 遺伝性乳がんおよび卵巣がん
- 2001年：イマチニブ（グリベック） - 最初の成功した標的型抗がん剤
- 2005年から2018年：TCGA - ヒトがんゲノムマップ
この発見の臨床的な確立：
- HER2標的療法： トラスツズマブ、ペルツズマブ、ラパチニブ（乳がん）
- EGFR標的療法： ゲフィチニブ、エルロチニブ、オシメルチニブ（肺がん）
- BCR-ABL標的療法： イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ（白血病）
- BRAF標的療法： ベムラフェニブ（メラノーマ）
- PD-1免疫チェックポイント： ペムブロリズマブ、ニボルマブ（さまざまながん）
- 遺伝子検査の標準化： BRCA、K-RAS、EGFR、ALKなど
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