2017年ノーベル生理学・医学賞：ホール、ロズバッシュ、ヤングが体の時計の仕組みを発見
この記事で学ぶこと
2017年のノーベル生理学・医学賞は、我々の体が外部からの刺激がなくても24時間サイクルを維持する方法である、概日リズムの分子時計を解明した3人のアメリカ人科学者に授与されました。ジェフリー・ホールとマイケル・ロズバッシュは、1984年にショウジョウバエでPeriod (PER) 遺伝子を最初にクローンしました。マイケル・ヤングは、ロックフェラー大学で1990年代にTimeless (TIM) や Doubletime (DBT) などのその後の遺伝子を発見しました。3つの研究室による共同の研究は、体の時計は自己振動性オシレーターであり、負のフィードバックループで動作することを明らかにし、これは睡眠、代謝、ホルモン、免疫、認知におけるリズムの分子基盤となります。今日のジェットラグ、夜勤の健康リスク、クロノセラピーなどの実用的な議論はすべて、この発見に基づいています。
常識を超えて：体の時計は太陽ではなく、遺伝子によって作られている
「我々の体の24時間サイクルは日照によるもの」という一般的な考え方は、半分だけ正しいのです。実際には、人間が完全に暗い場所や一定の光にさらされた状態に置かれても、約24時間のリズムが維持されます。睡眠、体温、ホルモン分泌、認知機能はすべて、外部からの刺激とは独立して、独自のサイクルを維持します。これは、体内に自己振動性オシレーターが存在することを意味し、20世紀後半まで、このオシレーターの性質は謎のままでした。
3人の受賞者は、このオシレーターの分子回路を明らかにしました。少数の時計遺伝子が互いに調節する負のフィードバックループを作り出し、約24時間の自己振動性リズムを生み出します。日中にはPERタンパク質が合成され、夜になると蓄積されます。夜になると、PERは自身の遺伝子の転写を阻害し、自身の産生を停止します。PERが分解されると、遺伝子は再び活性化され、新しいサイクルが始まります。この自己調節ループが、約24時間のサイクルを生み出します。
これをCSのフレームワークで考えると、これはハードウェアクロックオシレーターの自然な対比です。水晶発振器が自己振動によってクロックサイクルを生み出すのと同じように、時計遺伝子とそのタンパク質も自己振動によって24時間のサイクルを生み出します。体内の他のすべてのリズム（睡眠-覚醒サイクル、コルチゾールリズム、体温リズム、消化リズム）は、このマスタークロックと同期しています。日照は、単にクロックをリセットさせる外部の同期信号であり、クロックそのものではありません。
時代の空気：キャンドルデモ政府の始まりと#MeToo運動の爆発
2017年、韓国ではキャンドルデモの結果が始まりました。3月10日、憲法裁判所は朴槿恵大統領の弾劾を決定し、5月9日には文在寅氏が予期せぬ選挙で当選し、5月10日に就任しました。これは「キャンドルデモ政府」の始まりであり、検察改革、汚職の撲滅、所得主導型成長が政府の優先事項となりました。12月には、慰安婦問題に関する合意を検証するタスクフォースがその結果を発表し、韓国と日本の関係に新たな変数が生まれました。
同時に、中国による「THAAD（サッド）報復」（韓国文化への制限）が継続され、K-POP、ドラマ、観光産業に深刻な影響を与えました。ロッテは、THAADの設置場所を提供したため、中国での事業で大きな困難に直面しました。北朝鮮のミサイル発射は急増し、米国と北朝鮮の関係は最高レベルの緊張状態となり、トランプ氏とキム・ジョンウン氏は激しい非難を続けました。
世界では、トランプ氏の就任1年目が始まりました。彼は、パリ協定からの離脱を発表し、イラン核合意を脅し、反移民に関する大統領令を発令するなど、これまでの国際規範に挑戦する行動を継続しました。10月1日、ラスベガスでの銃乱射事件では59人が死亡し、米国史上最悪の銃乱射事件となり、銃規制に関する議論が再燃しました。
10月、ニューヨーク・タイムズはハーヴェイ・ワインスタインのセクハラ事件を暴露し、#MeToo運動が世界中に広まりました。映画、メディア、政治など、さまざまな分野でセクハラに関する告発が相次ぎ、これは21世紀後半の女性の権利運動における決定的な転換点となりました。
テクノロジーの世界では、iPhone Xが11月に発売され、Face IDとホームボタンの廃止により、スマートフォンインターフェースの新しい基準が確立されました。12月には、ビットコインが2万ドルを超え、最初の主要な暗号通貨ブームの始まりとなりました。10月には、DeepMindがAlphaGo Zeroをリリースし、人間のゲームデータなしで自己学習を通じて世界最強になったシステムを公開し、強化学習の新たな地平を切り開きました。
科学界では、この賞は世代間の興味深い物語でした。3人の受賞者はすべて、1970年代にショウジョウバエの遺伝学を始め、40年以上このテーマに専念してきた人々でした。ノーベル賞が他の分野に移る可能性が高まる時代において、彼らは単一の問題に人生を捧げた人々の例としてよく引用されます。
物語：ショウジョウバエと40年、三つの研究室の歯車
シーモア・ベンザーは、この物語の重要な人物です。1970年代初頭、彼のカリフォルニア工科大学の研究室は、ショウジョウバエの行動遺伝学の扉を開きました。彼の学生であるロン・コノプカは、1971年に周期が異常な三種類のショウジョウバエの変異体、すなわち周期が短いもの、長いもの、そして周期性がないものをスクリーニングしました。これら三つの変異体はすべて、Period（per）と呼ばれる単一の遺伝子の異なるバリエーションであることが確認されましたが、実際にその遺伝子をクローニングする技術は存在せず、その遺伝子の正体は10年以上謎に包まれたままでした。
**ジェフリー・ホール（1945年生まれ）**は、アメリカのニューヨーク州で生まれました。彼はベンザーの研究室で博士号を取得し、ブランダイス大学に落ち着きました。**マイケル・ロズバッシュ（1944年生まれ）**は、アメリカのカンザスシティで生まれました。彼はブランダイス大学のロズバッシュの研究室で研究を始めました。二人は同じ大学の同僚であり、共同研究を始めました。
**マイケル・ヤング（1949年生まれ）**は、アメリカのマイアミで生まれました。彼はウィスコンシン大学で博士号を取得し、ロックフェラー大学に自身の研究室を設立し、そこで生涯を過ごしました。
1980年代初頭から、三つの研究室は、実際にper遺伝子をクローニングするための競争を開始しました。遺伝学は、遺伝子の位置を大まかに示すことができますが、遺伝子の実際の配列を得るためには、DNAライブラリーから物理的に抽出して遺伝子をクローニングする必要があります。1984年、ブランダイスのホールとロズバッシュの研究チーム、そしてロックフェラーのヤングの研究チームは、ほぼ同時にper遺伝子をクローニングし、その二つの論文はまとめて発表されました。
しかし、per遺伝子だけでは、時計の仕組みを完全に説明することはできませんでした。PERタンパク質のレベルが昼間は低く、夜は高いという観察結果が蓄積されるにつれて、問題は**「この振動を生み出すメカニズムは何なのか？」**というものになりました。1990年代初頭、ホールとロズバッシュの研究チームは、PERが自身の遺伝子の転写を阻害することを報告しました。つまり、自己を制御するネガティブフィードバックループです。この観察結果は、時計回路の基本的な構造を確認するものでした。
ヤングの研究室は、その後の構成要素を発見しました。1994年に、PERに結合して安定化させるパートナータンパク質であるTimeless（TIM）遺伝子。1998年に、リン酸化によってPERの分解時期を調節するキナーゼであるDoubletime（DBT）。これらの構成要素によって、時計回路の細かい歯車が徐々に組み上がっていきました。昼間のPER合成→夜間のPER-TIM結合と安定化→PER-TIMが核に移動し、自身の転写を阻害→PERの分解と阻害の解除→新しいサイクルが明らかになりました。
その後、同様の遺伝子群がマウスで見つかりました。ヒトには、PER1、PER2、PER3、CRY1、CRY2、BMAL1、CLOCKなどの時計遺伝子があり、これらがショウジョウバエと驚くほど似た回路を形成しています。**人間の脳にある視交叉上核（SCN）**は、主要な時計であり、SCNのニューロンは、この時計遺伝子回路を通じて自己振動を維持します。また、体内のほぼすべての細胞も独自の時計を持っており、SCNと同期しています。
主要な成果：CSフレームワークにおける24時間発振器
もし、生体時計の分子回路をパイプラインとして描くと、以下のようになります。
- 朝の段階： CLOCK-BMAL1ヘテロ二量体が核内のPER遺伝子とCRY遺伝子のプロモーターに結合し、それらの転写を活性化します。PERタンパク質とCRYタンパク質は、細胞質内でゆっくりと合成され始めます。
- 夕方の段階： PERタンパク質とCRYタンパク質が細胞質に蓄積します。この時、DBT（カゼインキナーゼ1）がPERをリン酸化し始め、分解までのカウントダウンを開始します。しかし、TIMやCRYが結合すると、この分解が遅延し、蓄積が続きます。
- 夜の段階： PER-CRY複合体が核に移動し、CLOCK-BMAL1に結合して、自身の遺伝子の転写を阻害します。ネガティブフィードバックループの閉鎖。この状態は数時間維持されます。
- 明け方の段階： PERタンパク質とCRYタンパク質は、リン酸化と蓄積によって分解し始めます。阻害が徐々に減少するにつれて、CLOCK-BMAL1が再活性化され、新しいサイクルが始まります。
この回路の性質は、自己遅延ネガティブフィードバック発振器です。重要な原則は、転写、翻訳、分解間の時間遅延です。遺伝子がオンにされても、タンパク質が生成され、蓄積され、分解されるまでに数時間かかり、この遅延が振動の周期を決定します。CSの言葉で言えば、これは遅延ベースの発振器またはリラクゼーション発振器であり、ハードウェア時計回路の古い設計原理に完全に一致します。
光誘発同期は、このシステムを調整するメカニズムです。朝の太陽光が網膜に届くと、信号がSCNに送られ、この信号がCRYタンパク質を活性化し、時計の位相を調整します。そのため、夕方以降の人工光は、この同期を妨げることがあります。
ただし、このアナロジーには限界があることに注意することが重要です。純粋なハードウェア発振器とは異なり、分子時計は大きなノイズと柔軟性を持っています。個々の細胞の時計はそれほど正確ではありませんが、SCN内の数千のニューロンが互いに同期することで、安定した主要な時計が作られます。さらに、この時計は、温度、睡眠、食事、運動など、さまざまな環境信号に反応して位相を調整する柔軟性を持っており、これは純粋な決定論的なハードウェア時計には見られません。
なぜ重要なのか：睡眠医学、クロノセラピー、そして夜勤の危険性
まず、睡眠医学の分子基盤が確立されました。「家族性前倒し睡眠相症候群」は、ヒトのPER2遺伝子の特定の変異によって引き起こされることが発見され、人間の睡眠パターンが遺伝子レベルで調節されていることを明確に証明しました。その後、遅延睡眠相症候群や不規則な睡眠-覚醒リズム症など、他のいくつかの睡眠障害もクロック遺伝子の変異と関連していることが確認されました。
**次に、クロノセラピーの臨床応用につながりました。**薬物が投与される時間帯によって、その効果と副作用が大きく異なるという観察結果が蓄積されました。例えば、様々な抗がん剤、抗高血圧薬、抗炎症薬は、特定の時間帯に投与することで、より良好なベネフィット・リスク比を示すことが示されています。これは、標的組織自身のクロックと薬物代謝のリズムによるものです。21世紀初頭から、クロノセラピーはいくつかの臨床試験において正式な変数として扱われ、いくつかのガイドラインにもその内容が反映されています。
**第三に、夜勤の健康リスクに関する分子的な理解が深まりました。**2007年、WHO IARCは「夜勤」をグループ2Aの発がん性物質（ヒトに対して発がん性がある可能性がある）に分類しました。疫学的な観察から、夜勤労働者は乳がん、前立腺がん、心血管疾患、代謝症候群のリスクが高まることが示されており、これはクロック遺伝子のリズムが継続的に乱れることが原因であることがわかっています。このことは、社会労働政策に関する議論にも影響を与えています。
**第四に、時差ぼけの管理に関する実践的な知識が広まりました。**体の主要なクロックが新しいタイムゾーンに適応するには、約1つのタイムゾーンあたり1日かかり、その過程で、認知能力、睡眠の質、消化機能が低下します。いくつかの研究により、「メラトニンの補給」、「光曝露のタイミングの調整」、「食事時間の調整」などの介入が、時差ぼけへの適応を促進することが確認されており、国際的な旅行者やプロスポーツチームがこれを利用しています。
第五に、代謝および心血管の健康との強い関連性が明らかにされました。「間欠的断食」や「時間制限のある食事」が代謝の健康を改善するのに有効であるという観察の分子基盤は、クロックシステムにあります。肝臓、筋肉、脂肪組織の各細胞には、それぞれ独自のクロックがあり、このクロックは、代謝遺伝子の発現を時間帯に応じて調節します。食事時間がこのリズムと同期していない場合、代謝が混乱するという考え方です。
**第六に、加齢とクロックシステムの低下との関係が強調されました。**いくつかの研究により、加齢に伴い、視交叉上核（SCN）におけるクロック遺伝子の振幅が減少し、位相が乱れることが確認されています。高齢期のいくつかの睡眠障害、代謝の低下、認知機能の低下は、このクロックシステムの低下と関連しており、クロックシステムを標的とすることが、抗老化介入のための新しい研究の方向性となっています。
**「ショウジョウバエにおける短期間および長期間の変異体」から始まった研究は、40年間の実験を経て、人間の睡眠、代謝、健康に対する理解の根幹となっています。**この賞のポイントは、私達の体内にはすでにクロックがあり、今ではその歯車の名前がわかっているということです。
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