## 배경 난임 부부가 늘어나면서 체외수정(In Vitro Fertilization, IVF)을 비롯한 보조 생식 기술(Assisted Reproductive Technology, ART)의 중요성이 나날이 커지는 추세다. 그러나 수정란 중 상당수는 자궁 착상 전 단계인 포배기(blastocyst)까지 자라지 못한 채 발달을 멈추고 만다. 실제로 체외에서 배양된 영장류 수정란이 포배 단계에 무사히 도달하는 비율은 절반 수준에 불과한 것으로 조사됐다. 절반은 시험관 안에서 사멸한다. 난임 시술 성공률이 오랫동안 정체된 원인이다. 기존 학계는 배아 발달 실패의 원인을 난자 자체의 유전적 결함이나 노화에 따른 염색체 수 이상에서 주로 찾았다. 수정 후 배아가 스스로 분열하는 과정에서 발생하는 분자 수준의 물리적 오류는 베일에 싸여 있었다. 살아있는 배아 내부의 동역학을 실시간으로 추적하기가 기술적으로 까다로웠던 탓이다. 대부분의 연구가 고정된 배아 세포를 염색해 분석하는 간접적인 방식에 머물렀기에 분열 순간의 정밀한 이상 궤적을 확인하기란 불가능에 가까웠다. ## 핵심 발견 중국 국가생명과학연구소(NIBS)의 소춘(Chun So) 박사와 린게(Ge Lin) 박사가 이끄는 공동 연구진은 최첨단 형광 생세포 현미경 기술로 인간과 게잡이원숭이(Cynomolgus monkey) 배아 발달의 초기 120시간을 실시간 관찰했다. 관찰 대상 할구(blastomere) 분할 사건만 2,000회가 넘는다. 분석 결과, 배아 발달 정지의 원인이 시기별로 완전히 다르다는 사실이 확인됐다. 수정 후 1~3일 사이에 찾아오는 초기 발달 정지는 중심체 오류가 핵심 원인이다. 2세포기 할구가 두 번째 분열을 시작할 때 중심체 오류가 빈번하게 관찰됐다. 중심립(centriole)이 무작위적으로 과다 복제(stochastic centriole overduplication)된 결과다. 이로 인해 정상적인 2극 방추체 대신 다극성 방추체(multipolar spindles)가 형성된다. 다극성 방추체는 유전 물질을 제멋대로 분할해 염색체 분리 이상과 미세핵 형성을 유발하며 배아의 조기 사멸을 불렀다. 연구진은 중심체 조립을 주도하는 인산화효소 'PLK4(Polo-like kinase 4)'를 표적으로 삼았다. 그리고 2세포기 할구 분열 단계에 맞춰 PLK4 억제용 저분자 화합물인 '센트리논(centrinone)'을 배양액에 일시 투입하는 실험을 진행하기에 이른다. 효과는 즉각적이었다. 약물 처리를 거친 배아에서는 중심체 오작동이 눈에 띄게 차단된다. 정상적인 중심체 개수를 갖춘 배아 비율이 기존 40%에서 80%로 두 배 상승한 것이다. 반면, 수정 후 4일째인 상실배(morula) 단계에서 나타나는 후기 발달 정지는 다른 원인으로 발생한다. 염색체 분리나 방추체 오류와는 무관했다. 이 시기 배아 세포는 염색체가 정상인데도 소포체(Endoplasmic Reticulum, ER) 스트레스 반응이 과도하게 활성화되면서 성장이 멈춘다. 단백질 생산이 교란되자 포배 형성에 필수적인 밀착 연접 및 세포 극성 단백질 발현이 저하됐다. 결국 세포는 구조를 완성하지 못한 채 붕괴하고 만 것이다. ## 의미와 전망 이번 연구는 인간의 착상 전 배아가 발달에 실패하는 경로가 시기별로 완전히 독립되어 있음을 처음으로 규명했다. 배아 초기에는 유전체 분리를 돕는 중심체 안정화가 필수적이다. 반면 후기 상실배기에는 단백질 생산 공장인 소포체의 스트레스 관리가 관건이라는 구체적인 방향성을 제시한다. 시기별 원인을 세분화해 표적 치료 가능성을 입증한 사례는 극히 드물다. 보조 생식 의학계는 PLK4 조절 기전이 난임 치료의 성공률을 끌어올릴 새로운 실마리가 될 것으로 기대하는 분위기다. 물론 실제 임상 적용을 위해서는 선결 과제들을 해결해야 한다. 단기적인 중심체 정상화가 태아 유전체의 장기적 안정성을 보장하는지는 아직 알 수 없다. 철저한 안전성 검증이 필수적이다. 이와 함께 상실배기 ER 스트레스를 유발하는 모체 환경의 요인을 규명하고 이를 제어할 화합물을 찾아내는 후속 연구 역시 요구된다.