## 배경 구강 편평세포암(Oral Squamous Cell Carcinoma, OSCC)은 구강에 발생하는 악성 종양 중 가장 흔하고 사망률도 높은 편으로 분류된다. 조기 진단이 쉽지 않고 주변 조직으로 침윤이 빨라 환자들의 예후는 대개 불량하다. 게다가 암세포가 기존 표적 치료제에 저항성을 획득하는 경우가 많기 때문에 새로운 치료법 발굴은 시급한 과제였다. 최근 암세포의 대사 재편성(metabolic reprogramming)이 암의 성장과 전이를 촉진하는 핵심 동력으로 주목을 받고 있다. 암세포는 정상 세포와 달리 산소가 충분한 환경에서도 포도당을 젖산으로 분해해 빠르게 에너지를 얻는 독특한 대사 경로에 의존한다. 이러한 대사 경로를 차단해 암세포를 제어하려는 시도가 이어졌으나, 우회 경로 이용이나 특정 효소 차단만으로는 암 진행을 완전히 막지 못하는 한계에 부딪혔다. OSCC 환자의 대사 특성을 규명하고 실질적으로 종양 성장을 제어할 수 있는 표적 대사 단백질을 선별하는 체계적인 접근법이 요구되는 시점이다. ## 핵심 발견 연구진은 환자 유래 데이터와 유전자 스크리닝 기술을 연계해 OSCC 세포의 대사적 취약성을 파헤치기 위해 나섰다. 우선 미국 국립암연구소 암유전체지도(The Cancer Genome Atlas, TCGA)의 OSCC 코호트 전사체 데이터 분석으로 예후 예측 유전자 조합을 추려냈다. 뒤이어 이를 암 의존성 지도(Cancer Dependency Map, DepMap)의 대규모 크리스퍼 유전자 가위(CRISPR-Cas9) 의존성 데이터와 연계해 종양 생존에 핵심적인 대사 표적을 좁히는 데 성공하는 결과를 얻었다. 이 과정을 거쳐 당분해 효소인 알돌라아제 A(Aldolase A, ALDOA)와 포스포글리세레이트 키나아제 1(Phosphoglycerate Kinase 1, PGK1)이 OSCC의 유력한 표적 단백질로 밝혀졌다. 실제 OSCC 환자 생존 데이터 분석 결과, ALDOA와 PGK1의 발현량이 높은 환자군은 발현량이 낮은 대조군에 비해 전반적인 생존 기간이 짧은 양상을 보였다. 이 두 단백질이 암세포 생존과 예후 악화에 결정적으로 기여한다는 실증적 증거인 셈이다. 유전자 침묵 기술로 ALDOA나 PGK1의 발현을 억제하자 암세포의 당분해 활성이 감소하는 양상이 나타났다. 이는 암세포의 젖산 분비 지표인 세포외 산성화율(Extracellular Acidification Rate, ECAR) 감소 현상으로 명확히 규명되었다. 대사 차단은 시험관 내 암세포 증식을 저해하는 데 그치지 않고 동물 실험 모델에서도 종양 성장을 더디게 만들었다. 나아가 연구진은 두 당분해 효소를 동시에 저해할 때 나타나는 상승 작용을 깊이 파고들었다. ALDOA 저해제 알도메타닙(Aldometanib)과 PGK1 저해제 CBR-470-1을 병용하자 Bliss 독립성 분석(Bliss independence analysis)에서 뚜렷한 약성 시너지가 확인됐다. 마우스 제노그라프트(xenograft) 모델을 활용한 동물 실험에서도 병용 투여군은 단독 투여군보다 월등히 높은 종양 억제율을 기록하는 성과를 거두었다. ## 의미와 전망 이번 연구 성과는 당분해 경로의 여러 지점을 입체적으로 타격함으로써 암세포의 대사 우회로를 사전에 차단할 수 있음을 입증했다. 기존 단일 표적 대사 치료제 개발이 마주했던 내성 유발과 불완전한 효능이라는 장벽을 이중 차단 전략으로 넘어설 수 있다는 평가를 받는다. 대사 치료 요법이 지닌 임상적 적용 범위를 획득하고 기존의 치료 패러다임을 넓히는 계기가 될 전망이다. 다만 실제 임상 진입까지는 해결해야 할 장애물이 몇 가지 존재한다. ALDOA와 PGK1이 암세포뿐만 아니라 정상 세포의 포도당 대사에도 관여하기 때문에 전신 독성에 대처하는 방안이 확보되어야 한다. 아울러 동물 모델에서의 치료 효능이 인체 내에서도 안전하게 발현되는지 확인하는 대규모 검증 절차 역시 향후 극복해야 할 과제다.