## 배경 오토페를린(otoferlin) 유전자 OTOF의 양쪽 대립유전자 돌연변이는 상염색체 열성 난청 9형(DFNB9)을 일으킨다. 내유모세포(inner hair cell)의 시냅스 소포 방출에 필수적인 이 단백질이 결핍되면, 와우 구조는 정상임에도 소리 신호가 청신경으로 전달되지 않는다. 보청기는 근본적 해결이 되지 못하고, 인공와우 이식이 유일한 선택지였으나 자연 청력 복원과는 거리가 있었다. 아데노 연관 바이러스(adeno-associated virus, AAV) 벡터를 이용한 유전자 치료가 2023년부터 임상에 진입하면서 상황이 바뀌기 시작했다. 그러나 한쪽 귀에 AAV를 투여하면 체내에 중화항체(neutralizing antibody, NAb)가 형성되어, 반대쪽 귀에 같은 벡터를 재투여할 수 있는지가 핵심 쟁점으로 남아 있었다. 양측 청력 회복 없이는 소리의 방향 인지와 소음 환경에서의 어음 변별이 어렵기 때문이다. ## 핵심 발견 2026년 7월 Nature Medicine에 게재된 Nicola Strenzke의 논평은 두 편의 대규모 임상 결과를 조명한다. Jiang L 등은 Nature에 발표한 다기관 임상시험에서 0.8~32.3세 DFNB9 환자 42명에게 AAV1-hOTOF를 투여하고 최대 2.5년간 추적했다. 청성뇌간반응(auditory brainstem response, ABR) 역치는 투여 전 97 dB 이상에서 1년 시점 54 dB, 2.5년 시점 42 dB로 지속적으로 개선됐다. 행동청력검사 역치 역시 96 dB 이상에서 37 dB까지 회복되었고, 참여자의 90%에서 청력이 회복됐다. 0.5~18세 군이 성인보다 우수한 반응을 보였으며, 기저 시점 변조이음향방사(DPOAE) 수가 많고 비절단형(non-truncated) OTOF 변이를 보유한 환자에서 예후가 좋았다. Fan X 등은 같은 Nature Medicine에 발표한 단일군 시험에서 한 발 더 나아갔다. 이미 한쪽 귀에 AAV1-hOTOF를 투여받아 NAb 역가 1:135~1:3,645를 보유한 2.2~3.4세 환자 4명의 반대쪽 귀에 동일 벡터를 재투여한 것이다. 26주 후 두 번째 귀의 ABR 역치는 43~80 dB로 개선됐으며, 용량 제한 독성(dose-limiting toxicity)은 없었다. 이상반응은 대부분 1~2등급이었고, 3등급 호중구 감소 1건 외에 중대 이상반응은 보고되지 않았다. 내이가 혈액-미로 장벽(blood-labyrinth barrier)으로 전신 면역 반응과 격리된 면역특권 환경이라는 점이 재투여 성공의 열쇠였다. ## 의미와 전망 이 결과는 AAV 기반 유전자 치료의 가장 큰 난제 중 하나인 재투여 문제가, 내이라는 특수한 해부학적 조건 덕분에 해결 가능함을 보여준다. 전신 투여가 필요한 혈우병이나 근이영양증과 달리, 내이 국소 주입은 기존 NAb의 영향을 크게 받지 않는다. 다만 과제도 남아 있다. 현재 재투여 데이터는 4명에 불과하며, NAb 역가가 높은 환자에서 효과가 다소 낮은 경향이 관찰됐다. 성인 환자에서의 효능 격차, 최적 투여 시기와 용량, 그리고 2.5년을 넘어서는 장기 안전성도 확인해야 한다. DB-OTO(CHORD 연구)와 SENS-501 등 경쟁 파이프라인이 각각 NEJM과 Molecular Therapy Advances에 임상 데이터를 보고하면서 DFNB9 유전자 치료 분야는 빠르게 다극화되고 있다. 42명 다기관 시험에서 90% 청력 회복이라는 수치와, 순차 양측 투여의 안전성 입증은 선천성 난청 유전자 치료가 실험실 개념 증명 단계를 넘어 표준 치료로 진입하는 전환점에 서 있음을 가리킨다.