## 배경 치매를 일으키는 알츠하이머병(Alzheimer's disease, 이하 AD)과 파킨슨병(Parkinson's disease, 이하 PD)은 현대 고령화 사회에서 환자와 가족에게 가장 큰 사회경제적 부담을 지우는 퇴행성 뇌 질환이다. 그동안 학계는 이들 질환의 발병을 억제하거나 진행을 늦출 수 있는 조절 가능한 위험 인자를 찾는 데 주력해 왔다. 최근 들어 구강 내 만성 염증성 질환인 치주염이 유력한 위험 요인으로 떠오르는 추세다. 하지만 치주염이 어떻게 멀리 떨어진 뇌 조직의 퇴행성 변화를 유도하는지 구체적인 분자 수준의 연결 고리는 명확히 규명되지 못한 실정이다. 기존 연구들은 대개 역학적 연관성을 보여주거나 전신 염증 반응의 간접적 영향만을 제시하는 한계가 있었다. 이번 연구진은 치주염을 유발하는 핵심 세균인 포르피로모나스 진지발리스(Porphyromonas gingivalis, 이하 P. gingivalis)가 분비하는 특이 단백질 분해 효소인 진지페인(gingipain)에 주목해 뇌신경계 퇴행을 유도하는 직접적인 경로를 밝혀낸 셈이다. ## 핵심 발견 연구진이 대규모 메타분석을 실시한 결과, 치주염 환자는 일반인보다 AD와 PD 발병 위험이 최소 1.2배에서 최대 3.5배까지 높은 것으로 확인됐다. 실제로 사후 분석된 AD 및 PD 환자의 뇌 조직 중 85~90% 이상에서 진지페인 독소가 검출되었으며, 이는 타우(tau) 단백질 및 알파시누클레인(α-synuclein)의 이상 축적과 뇌염증 반응, 신경세포 사멸을 동반하는 양상이다. 세포 및 동물 모델 연구에서는 진지페인이 뇌로 침투하여 신경 퇴행을 촉진하는 구체적인 분자 기전이 명확히 드러났다. 우선 진지페인이 세포 사이의 밀착연접(tight junction) 단백질을 분해해 혈액뇌장벽(Blood-Brain Barrier, 이하 BBB)의 결합력을 무너뜨린다는 분석이다. 장벽이 무너지면서 뇌로 유입된 진지페인은 미세아교세포와 성상교세포를 자극하여 NF-κB 및 NLRP3 염증조절복합체 경로를 활성화했고, 결국 만성적인 뇌염증 상태로 이어졌다. 독소의 파괴력은 여기서 멈추지 않는다는 평가다. 진지페인은 아밀로이드 베타(amyloid-beta, 이하 Aβ)와 알파시누클레인의 응집을 촉진하는 촉매 역할을 수행하는 것으로 확인됐다. 아울러 타우 단백질의 비정상적인 절단과 과인산화를 유도하는 동시에 미토콘드리아에 산화적 손상을 일으킴으로써 신경 독성의 악순환을 유발한다는 설명이다. 진단 기술 분야에서도 주목할 만한 성과가 도출됐다. 타액 내 진지페인의 활성도를 측정하는 검사법은 간편함과 높은 감도를 동시에 만족하는 차세대 바이오마커 후보라는 평가다. 연구진은 해당 검사법이 초기 증상이 나타나는 단계에서 기존 혈액이나 뇌척수액 기반의 분석보다 더 우수한 조기 위험 예측 능력을 보여줄 것으로 기대했다. ## 의미와 전망 이번 메커니즘 규명은 단순한 질병 예방을 넘어 구강 질환 치료로 뇌신경계 퇴행을 지연시키는 새로운 신약 개발 전략으로 이어진다. 이미 임상 현장에서는 진지페인을 억제하려는 저분자 화합물 치료제 개발이 활발히 진행 중이다. 일차 약물인 아투자기스타트(atuzaginstat, 개발명 COR388)는 임상 2/3상 GAIN 연구에서 1차 평가변수를 충족하지 못했으나, P. gingivalis 양성 환자 군에서 인지 기능 저하를 늦추는 유의미한 효과를 거뒀다. 현재는 약효를 개선한 차세대 억제제 LHP588이 임상 2상 SPRING 연구에서 효능을 검증받는 단계이며, 치료제 전달 효율을 높이기 위한 첨단 기술 융합도 함께 시도되는 중이다. 대표적으로 나노기술을 접목해 뇌혈관장벽 투과율을 극대화하거나, 유전자가위(CRISPR) 기술로 P. gingivalis의 독성 유전자를 원천 제거하는 연구를 꼽을 수 있다. 다만 임상에서 실질적인 치료 효과를 입증하려면 독소 분비 차단과 신경 세포 보호 사이의 정밀한 작용 시점을 설정해야 하는 과제가 남는다. 고령 환자들의 구강 환경이 저마다 다르고 전신 염증 상태도 복합적이라는 점 역시 향후 극복해야 할 임상적 걸림돌이라는 분석이다.