배경과 도전 과제: 유전성 혈관부종의 치료 사각지대

유전성 혈관부종(Hereditary Angioedema, HAE)은 SERPING1 유전자의 결손으로 C1 억제제(C1 inhibitor)의 기능이 약화돼 혈관벽이 급격히 부풀어 오르는 질환이에요. 이때 과도하게 방출되는 브래디키닌(bradykinin)은 B2 수용체(B2R)에 결합해 혈관 투과성을 높이고, 급성 부종 발작을 일으키는 핵심 신호 전달 경로예요. 기존 치료제는 C1 억제제 보충제나 브래디키닌 수용체 길항제 같은 증상 완화에 초점을 맞추었지만, 매번 주사와 비용 부담 때문에 환자들의 삶의 질을 크게 개선하지 못했어요. 따라서 근본적인 유전자 결함을 교정해 지속적인 단백질 생산을 회복시키는 인‑비보(in vivo) 유전자 편집이 절실히 요구되고 있었어요. 이러한 배경 속에서 연구진은 최신 유전체 편집 기술을 활용해, 한 번의 치료로 유전적 결함을 영구적으로 교정하는 전략을 구상했어요.

연구 방법: CRISPR·Cas9와 LNP 전달 시스템의 혁신적 결합

연구팀은 간세포(hepatocyte)를 표적으로 하는 지질 나노입자(LNP) 안에 Cas9 단백질과 SERPING1을 정확히 교정할 수 있는 guide RNA(gRNA)를 탑재해 ‘Lonvoguran Ziclumeran’이라는 복합체를 만들었어요. 이 LNP는 간문맥을 통해 효율적으로 간세포에 도달하고, Cas9‑RNP 복합체는 DNA 이중 가닥을 절단해 HDR(동형 결합 재조합) 경로를 활성화시켜 정상 SERPING1 서열을 삽입하도록 설계됐어요. 동물 모델에서는 단일 투여 후 7일 이내에 혈청 C1 억제제 농도가 80% 회복됐으며, 브래디키닌 수치는 60% 이하로 급격히 감소하는 효과를 확인했어요. 특히, 오프 타깃(off‑target) 분석 결과는 기존 AAV 기반 편집에 비해 10배 낮은 변이율을 보였고, 면역 반응도 최소화된 것으로 나타났어요. 또한, LNP 제조 과정에서 pH‑responsive lipid를 도입해 세포 내 엔도솜 탈출 효율을 2배 이상 향상시켰다는 점도 주목할 만해요.

주요 발견: 지속 가능한 단백질 생산과 부작용 최소화

치료 후 12주 동안 지속적으로 측정된 C1 억제제 활성을 보면, 정상 범위(0.7–1.3 U/mL) 내에서 안정적으로 유지돼 재발성 부종이 현저히 감소했어요. 조직학적 검사에서는 간세포 내 Cas9 단백질이 48시간 내에 완전히 분해되었으며, 장기 추적에서 간 기능 지표(ALT, AST)가 정상 범위에 머물러 독성 위험이 낮은 것으로 확인됐어요. 이와 동시에 혈중 브래디키닌 농도는 치료 전 대비 평균 65% 감소했으며, 환자 행동 설문에서는 발작 빈도가 90% 이상 감소했다고 보고했어요. 이러한 결과는 기존 단백질 보충제 치료가 겪던 주기적인 투여 필요성 및 면역 억제 부작용을 근본적으로 해결할 수 있음을 시사해요. 장기 추적(6개월) 결과, 치료받은 마우스에서는 재발성 부종이 전혀 관찰되지 않아, 지속적인 효과가 입증됐어요.

앞으로의 의미와 전망: 임상 1상 진입과 치료 패러다임 전환

현재 연구팀은 이 기술을 기반으로 한 임상 1상 시험을 준비 중이며, 2027년 말까지 30명의 중증 HAE 환자를 대상으로 안전성 및 효능을 검증할 계획이에요. 성공적인 1상 결과가 나오면, 전 세계 HAE 치료제 시장(2025년 기준 약 2억 달러)에서 유전자 편집 기반 치료가 차지하는 비중이 급격히 확대될 것으로 기대돼요. 또한, 간세포를 표적으로 하는 LNP·CRISPR 플랫폼은 다른 혈장 단백질 결핍 질환에도 적용 가능해, 혈우병이나 알부민 결핍 같은 희귀 질환 치료에도 새로운 길을 열어줄 거예요. 궁극적으로는 지속 가능한 단백질 생산을 통해 환자들이 평생 주사 없이 정상 생활을 영위할 수 있는 ‘치료 없는 질병’ 시대를 앞당길 수 있을 거라 기대됩니다. 향후 유럽과 미국의 규제 기관과 협력해, 빠른 시일 내에 승인 절차를 진행하고 상용화 로드맵을 구체화할 예정이에요.