## 배경 ### 운동 신경 세포의 파괴와 유전적 원인 근위축성 측삭 경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS), 이른바 루게릭병은 운동 신경세포가 선택적으로 사멸하며 몸이 마비되는 치명적인 퇴행성 신경계 질환이다. 환자 중 일부 유전적 원인으로 과산화물 소화효소 1(Superoxide Dismutase 1, SOD1) 유전자 변이가 꼽힌다. 변이된 SOD1 단백질이 세포 내에 뭉치며 신경 독성을 일으키는 탓이다. ### 유전자 억제 요법의 등장과 기존의 기술적 난관 이를 막고자 안티센스 올리고뉴클레오타이드(Antisense Oligonucleotide, ASO) 기반 치료제인 토퍼센(tofersen)이 개발되어 시장에 진입했다. 하지만 잦은 투여 주기는 환자에게 큰 고통이었다. 실제 약효 지속 기간이 비교적 짧아 매번 고용량 척수강 주사를 맞아야 하는 한계가 존재한다. 유전자 침묵 효과가 더 강한 소형 간섭 RNA(Small Interfering RNA, siRNA)는 친수성이 강해 뇌척수액 장벽을 넘지 못하는 전달 장벽에 오랜 기간 가로막혀 있었다. ## 핵심 발견 ### SCAD 플랫폼과 신약 후보물질 RAG-17의 탄생 중국 락티젠 테라퓨틱스(Ractigen Therapeutics) 연구팀은 siRNA의 약물 전달력을 높인 치료 후보물질 'RAG-17'의 첫 임상 1상 결과를 국제 학술지 '네이처 메디신(Nature Medicine)' 7월 15일 자에 게재했다. 이 물질은 siRNA 끝에 생체 내 단백질 결합을 유도하는 짧은 조력 올리고뉴클레오타이드(Accessory Oligonucleotide, ACO)를 결합한 '화학 조력 전달(Smart Chemistry-Aided Delivery, SCAD)' 플랫폼 기술에 뿌리를 둔다. ### 동물 모델과 인체 임상 1상에서 증명된 효능 전달체 성능은 동물 실험에서 증명됐다. 비인간 영장류에 RAG-17을 척수강 내로 단 1회 투여하자 약물이 뇌와 척수 전반에 골고루 분포하며 72일이 지난 뒤에도 표적인 SOD1 mRNA 발현을 최대 91%까지 억제하는 효과가 나타났다. 질병 후기 단계의 쥐 모델에서도 성과가 이어졌다. 중증 루게릭병 마우스 모델(SOD1G93A) 실험의 경우, 생존 기간이 대조군 대비 최대 75.8% 연장되는 결과를 낳았다. 첫 인체 임상 결과도 긍정적이다. 환자 6명이 참여한 임상 1상 반복 투약 단계에서는 약물과 관련된 심각한 이상반응이 단 한 건도 관찰되지 않았다. 환자들의 뇌척수액(Cerebrospinal Fluid, CSF) 속 SOD1 단백질 수치는 평균 최대 69% 감소했으며, 신경세포 손상 바이오마커인 혈장 뉴로필라멘트 경쇄(Neurofilament light chain, NfL) 농도도 최대 81% 줄어들며 뚜렷한 치료 효능을 증명했다. ## 의미와 전망 ### 약효의 장기 지속성과 복약 편의성 증진 RAG-17의 성과는 우수한 약효 지속성으로 루게릭병 환자의 삶의 질을 대폭 끌어올릴 실마리를 마련했다. 투여 빈도가 크게 낮아져 잦은 척수강 내 침습적 시술에 따른 환자들의 신체적, 정신적 부담을 경감하는 데 이바지할 전망이다. 확장성도 기대할 만하다. SCAD 전달 플랫폼은 표적 염기서열을 교체하는 방식으로 파킨슨병이나 헌팅턴병 같은 다른 희귀 중추신경계 질환의 치료 물질 전달에도 폭넓게 확장할 수 있다. ### 극복해야 할 남은 과제와 향후 임상 계획 해결해야 할 과제 또한 상존한다. 이번 시험은 환자 6명만을 대상으로 안전성과 바이오마커의 초기 변화만을 탐색한 소규모 임상 1상이다. 따라서 신체 기능 저하 지연 같은 궁극적인 임상 치료 효과를 규명하려면 향후 다수의 환자가 참여하는 임상 2상과 3상 시험에서 재차 검증이 요구된다. 장기 투여에 의한 잠재적 신경 독성 유무도 모니터링해야 할 부분이다.