## 배경 ### 전통적 치료제의 한계와 말초 면역계의 재조명 알츠하이머병 치료제 개발은 오랫동안 뇌 속 아밀로이드 베타(Amyloid-beta, Aβ) 단백질을 직접 표적하는 방식에 집중해 왔다. 최근 승인된 레카네맙(Lecanamab)이나 도나네맙(Donanemab)이 대표적이나 이들은 뇌 부종이나 미세 출혈을 유발하는 아밀로이드 관련 영상 이상(Amyloid-Related Imaging Abnormalities, ARIA) 위험을 동반한다. 게다가 약물을 지속적으로 투여해야 하므로 환자의 신체적, 재정적 부담이 가중되는 한계가 있었다. 이스라엘 와이즈만 연구소(Weizmann Institute of Science) 미칼 슈왈츠(Michal Schwartz) 교수 연구팀은 지난 25년간 말초 면역계가 뇌 건강 유지와 손상 복구에 필수적인 역할을 한다는 사실을 규명했다. 연구진은 뇌 내부를 직접 건드리는 대신 뇌 밖의 면역 세포를 활성화해 독성 물질을 제거하는 우회 전략을 세웠다. 이러한 기전을 바탕으로 개발한 항체 신약 후보물질이 바로 IBC-Ab002다. 이 물질은 면역 세포의 활성을 막는 단백질인 programmed death-ligand 1(PD-L1)을 표적하여 체내 면역 세포가 뇌로 유입되도록 유도한다. ## 핵심 발견 ### 단수명 항체의 안전성과 바이오마커 개선 흐름 학술지 네이처 메디신(Nature Medicine)에 실린 임상 1b상(IBC-01-01) 연구 결과를 보면 초기 알츠하이머병 환자에서 IBC-Ab002의 안전성과 내약성을 확인할 수 있다. 영국, 이스라엘, 네덜란드의 11개 기관에서 진행한 이번 이중맹검 임상시험에는 경도인지장애나 초기 치매를 앓으며 뇌척수액(Cerebrospinal Fluid, CSF) 분석으로 아밀로이드 축적이 확인된 환자 40명이 참여했다. 이들은 3 대 1 비율로 실제 약물 투여군과 위약(Placebo) 대조군에 무작위 배정됐다. 임상 연구진은 환자들을 5개 코호트(Cohort)로 나누어 1, 3, 6, 15, 30 mg/kg으로 용량을 증량하며 부작용 여부를 관찰했다. 환자들은 12주 간격으로 총 4회의 정맥 주사를 투여받았다. 분석 결과, 최고 용량인 30 mg/kg 투여군에서도 약물과 관련된 심각한 이상 반응이나 ARIA 사례는 단 한 건도 발생하지 않은 것으로 나타났다. 기존 면역항암제가 나타내는 자가면역 부작용을 피하기 위해 연구진은 약물의 반감기를 약 4일로 단축하고 세포 독성을 유발하는 Fc 작동체(Fc effector) 기능을 제거했다. 이러한 분자 설계 덕분에 말초 면역계는 지속적인 자극 없이 일시적으로만 활성화된다. 아울러 30 mg/kg의 최고 용량을 투여받은 환자군에서는 시냅스 손상을 나타내는 뉴로그라닌(Neurogranin) 수치와 신경세포 손상 지표인 총 타우(t-Tau) 및 인산화 타우 181(pTau181) 수치가 감소하는 경향을 나타냈다. ## 의미와 전망 ### 새로운 표적 전략의 가능성과 잔존 과제 이번 임상 연구는 알츠하이머병 치료의 새로운 패러다임을 보여준다. 뇌 혈관 장벽을 통과하기 어려운 거대 항체를 뇌 안으로 밀어 넣는 대신 말초 면역세포를 훈련시켜 뇌로 진입하게 만드는 기전은 안전성 측면에서 강점을 지닌다. 반감기가 짧은 항체를 간헐적으로 투여함으로써 만성적인 면역 활성화로 인한 정상 조직 손상 우려를 덜었다. 다만 임상 1b상은 환자 규모가 40명으로 제한적이며 약물의 치료 효능을 확증하는 단계는 아니다. 인지 기능 저하를 실제로 늦추거나 멈출 수 있는지 확인하려면 더 많은 환자를 대상으로 장기적인 추적 관찰을 수행하는 임상 2상과 3상 시험을 거쳐야 한다. 향후 임상 연구는 환자의 면역 상태에 따른 개별적 반응성 차이를 극복하는 방향으로 전개될 전망이다.