F07 La siguiente pregunta — No solo DeepMind juega este juego

Hemos cubrido la familia AlphaFold (2, 3, Multimer) y ESMFold de Meta, Boltz-2 del MIT desde F02 hasta F07. En este punto surge naturalmente una duda: cuando AlphaFold2 mostró un rendimiento abrumador en CASP14, ¿por qué los demás laboratorios no se quedaron de brazos cruzados? En realidad, ocurrió exactamente lo contrario. El laboratorio Baker (Baker Lab) de la Universidad de Washington siguió de cerca con una arquitectura propia; la Universidad de Columbia reimplementó desde cero AlphaFold2 como código abierto para ampliar la reproducibilidad y accesibilidad; y el MIT resolvió un problema adyacente, el acoplamiento molecular, de una manera completamente nueva. En esta sección comparamos lado a lado estas tres vías: RoseTTAFold2, OpenFold y DiffDock.

Principios — Qué hizo diferente cada una de las tres vías

RoseTTAFold y RoseTTAFold2: distinguir el prototipo de triple pista del modelo posterior

La idea principal presentada por RoseTTAFold (2021) del laboratorio Baker es la red de triple pista, que fluye información simultáneamente en tres representaciones.

$\text{1D (secuencia)} \longleftrightarrow \text{2D (distancia y ángulo entre pares de residuos)} \longleftrightarrow \text{3D (coordenadas atómicas)}$

Cada pista procesa la información de forma independiente mientras intercambia información con las demás. La pista 1D se encarga del contexto de la secuencia, la pista 2D de las relaciones entre pares de residuos y la pista 3D de las coordenadas. No se debe usar RoseTTAFold2 como sinónimo del prototipo de 2021. El modelo posterior hereda el linaje del original pero cambió significativamente su diseño, incorporando inferencia estructural equivariante a SE(3) y representaciones todo-átomo. Por lo tanto, la explicación de la triple pista en esta sección corresponde al núcleo del artículo original de RoseTTAFold, no es un resumen completo de toda la arquitectura de RoseTTAFold2.

OpenFold: por qué reconstruir la misma arquitectura

OpenFold (Universidad de Columbia, AlQuraishi Lab) no propone una nueva arquitectura. En su lugar, reimplementa desde cero la arquitectura de AlphaFold2 en PyTorch y también hace público el código de entrenamiento. ¿Por qué es esto importante? DeepMind publicó el código para inferencia y los pesos preentrenados de AlphaFold2, pero no publicó el código completo necesario para reproducir todo el pipeline de entrenamiento. Para que un investigador pueda verificar "qué ocurre si volvemos a entrenar AlphaFold2 desde cero con nuestros datos", el propio proceso de entrenamiento debe estar disponible como código abierto.

$\text{código de inferencia público} \neq \text{pipeline de entrenamiento público} \neq \text{reproducibilidad completa (Reproducibility)}$

OpenFold llena este tercer paso, reproduciendo un rendimiento equivalente al de AlphaFold2 y proporcionando una base sobre la cual la comunidad de investigación pueda modificar y reentrenar la arquitectura.

DiffDock: Re-definiendo el acoplamiento mediante modelos de difusión

El acoplamiento tradicional (como AutoDock Vina, que se tratará en F09) aborda el problema como un problema de búsqueda, evaluando una por una las poses que puede adoptar el ligando en el sitio de unión mediante una función de puntuación predefinida para encontrar la solución óptima. DiffDock (MIT, 2023) cambia esto radicalmente a un marco diferente. Considera los grados de libertad que determinan la pose del ligando — traslación, rotación y ángulos de torsión interna del enlace — como un espacio de distribución de probabilidad y muestrea directamente sobre ese espacio mediante modelos de difusión, tal como se analizó en F03 y F07.

$\text{espacio de poses} = \mathbb{R}^3_{\text{translation}} \times SO(3)_{\text{rotation}} \times \mathbb{T}^m_{\text{torsion}}$

$SO(3)$ es el grupo de rotación tridimensional, y $\mathbb{T}^m$ representa el espacio toroidal (torus) de $m$ ángulos de enlace rotacionales. Se define un proceso de difusión para cada uno de estos espacios, entrenando al modelo para converger hacia poses de unión cada vez más plausibles partiendo del ruido. En lugar de evaluar una por una mediante una función de puntuación, el cambio clave radica en la aproximación de "muestrear directamente desde una distribución de poses plausibles".

Ejemplo de cálculo manual: Diferencias en el espacio de búsqueda

Si asumimos que el acoplamiento tradicional realiza una búsqueda en cuadrícula con un paso de $10°$ para los ángulos de rotación, el número de candidatos a explorar por cada grado de libertad rotacional es de $360/10 = 36$. Para un ligando flexible con $m=5$ ángulos de torsión interna, solo en este eje el número de candidatos aumenta exponencialmente:

$36^5 = 60{,}466{,}176$

Al multiplicar por los tres grados de libertad de traslación y rotación, el espacio de búsqueda en cuadrícula se vuelve prácticamente inmanejable. El software de acoplamiento real no explora toda esta cuadrícula, sino que reduce la búsqueda mediante heurísticas como algoritmos genéticos o Monte Carlo; sin embargo, persiste la estructura fundamental de que el costo de búsqueda crece combinatoriamente a medida que aumentan los grados de libertad. El enfoque basado en modelos de difusión evita esta búsqueda combinatoria y, en su lugar, extrae un pequeño número de muestras (por ejemplo, entre 10 y 40) de la distribución aprendida para reducir los candidatos, mostrando así una escalabilidad fundamentalmente diferente.

Práctica: Comparación de la instalación y el punto de entrada de inferencia de tres herramientas

# RoseTTAFold2 — repositorio oficial de Baker Lab (se recomienda instalar en local/servidor; requiere descargar pesos grandes)
git clone https://github.com/baker-laboratory/RoseTTAFold2
# Para la instalación detallada, sigue el archivo de entorno conda del README. El nivel gratuito de Colab tiene limitaciones de disco y memoria.

# OpenFold — ofrece una demostración de inferencia compatible con Colab
git clone https://github.com/aqlaboratory/openfold

# DiffDock — permite ejecutar directamente una demostración de docking en Colab
git clone https://github.com/gcorso/DiffDock
%cd DiffDock
!pip install -q -r requirements.txt
!python -m inference --protein_path example_protein.pdb --ligand example_ligand.sdf \
  --out_dir results/ --num_samples 10
# Al aumentar num_samples, el proceso de difusión muestrea candidatos de pose de unión más diversos.

RoseTTAFold2 es un modelo grande, por lo que podría ser más adecuado utilizar un servidor GPU local o el entorno de disco más generoso de Kaggle en lugar del plan gratuito de Colab. OpenFold y DiffDock ofrecen demos de inferencia relativamente ligeras, por lo que vale la pena intentar ejecutarlas incluso con una T4 de Colab.

Mapeo CS

• Valor de la reimplementación de código abierto (Open Reimplementation): El caso de OpenFold ilustra directamente el principio de la ingeniería de software que establece que la reproducibilidad científica no está completa con solo "artículo + código de inferencia", sino que se requiere una reproducción independiente del pipeline de entrenamiento para lograr una verificación verdadera.
• Fusión multimodal de representaciones (Multi-branch Fusion): La estructura de tres vías de RoseTTAFold2 pertenece a la misma categoría de diseño de redes neuronales multimodales que procesa diferentes representaciones (secuencia 1D, relación 2D, coordenadas 3D) en ramas separadas y las fusiona periódicamente.
• De búsqueda a generación (Search to Generation): La redefinición del docking como un problema de generación por parte de DiffDock representa un patrón general reciente en AI4Science, donde los algoritmos tradicionales de optimización combinatoria evaden espacios de búsqueda que crecen exponencialmente mediante modelos generativos aprendidos.

Defectos comunes

• Malentendido de que la entrada de bolsillo (pocket) es obligatoria para DiffDock: La configuración principal de DiffDock es el docking ciego, que toma la proteína completa como entrada. Afirmar que se requieren coordenadas de bolsillo por separado contradice su diferenciación clave. Sin embargo, aún son necesarias la validación de la confianza de la pose y la validez física, así como el rescoring posterior.
• Comparar las tres herramientas solo por rendimiento: RoseTTAFold2, OpenFold y AlphaFold2 se desarrollaron con diferentes conjuntos de datos de entrenamiento, momentos y propósitos. Para una comparación justa, primero debe considerarse "para qué fue creado" (reproducibilidad de la investigación, experimentación de arquitectura, precisión práctica) en lugar de comparar simplemente los números de los puntos de referencia.
• Reducir arbitrariamente el número de muestras de DiffDock: num_samples Si se reduce excesivamente, el proceso de difusión no explorará suficientemente diversas posturas de unión, lo que podría llevar a malinterpretar la falta de encontrar la solución óptima como una conclusión de "unión débil".

Para profundizar más

El texto ha sido reconstruido directamente por el equipo de investigación BPD. Profundice consultando los artículos originales y los materiales oficiales.

• Artículo original de RoseTTAFold: Baek et al. (2021), Accurate prediction of protein structures and interactions using a three-track neural network, Science 373(6557).
• Repositorio oficial de OpenFold: github.com/aqlaboratory/openfold — Detalles para la reproducción del pipeline de aprendizaje.
• Artículo original de DiffDock: Corso et al. (2023), DiffDock: Diffusion Steps, Twists, and Turns for Molecular Docking, ICLR 2023.

En el próximo capítulo F09, profundizaremos en el acoplamiento molecular desde una perspectiva más práctica, analizando directamente las funciones de puntuación de tres herramientas de acoplamiento: AutoDock Vina, Glide y Rosetta.