Evo 2로 BRCA1 변이 zero-shot 병원성 예측 실습

F19의 이론을 손으로 확인할 시간

F19에서 Evo 2가 자기회귀 로그우도로 변이 서열의 "자연스러움"을 점수화할 수 있다는 원리를 봤습니다. 이 편에서는 그 원리를 실제로 임상적 의미가 있는 사례, BRCA1 유전자의 변이 병원성 예측에 적용해봅니다. BRCA1은 유방암·난소암 위험과 직결된 유전자로, 변이 병원성 판정이 실제 임상 결정에 영향을 주는 대표적인 사례입니다.

원리 — 실험 없이 병원성을 가늠한다는 것의 의미

zero-shot이 뜻하는 것

F14에서 AlphaMissense나 ESM1v를 다룰 때도 등장했던 zero-shot이라는 표현을 다시 짚어봅시다. 여기서 zero-shot은 "BRCA1 변이 병원성 예측"이라는 과제에 대해 별도의 지도학습(supervised fine-tuning)을 전혀 거치지 않은 채, 오직 사전학습만으로 얻은 로그우도 점수를 그대로 병원성 신호로 재활용한다는 뜻입니다.

$\text{병원성 점수}(v) \approx -\log P_{\text{Evo2}}(\text{변이 서열 } v \mid \text{주변 문맥})$

로그우도가 낮을수록(모델이 그 서열을 "부자연스럽다"고 판단할수록) 진화적으로 보존된 정상 기능을 해칠 가능성이 높다는 가정에 기반합니다. 이 가정은 진화적 보존이 곧 기능적 중요성이라는 오래된 통찰(F19·F14에서도 반복 등장)의 연장선입니다.

F14의 AlphaMissense와 무엇이 다른가

F14의 AlphaMissense는 단백질 서열·구조 수준에서 학습된 모델이고, Evo 2는 DNA 서열 자체를 원시 입력으로 다룹니다. 이 차이는 실무적으로 중요합니다. Evo 2는 단백질 코딩 영역뿐 아니라 인트론·스플라이스 부위·조절 영역에 놓인 비코딩 변이도 같은 서열 점수 틀로 후보 순위화할 수 있습니다. 다만 각 영역·질환·평가 과제에서 그 점수가 임상적으로 유효한지는 별도 검증이 필요합니다. 반면 AlphaMissense는 단백질을 바꾸는 missense 변이에 특화되어 있습니다.

$\text{AlphaMissense 적용 범위} \subset \text{단백질 코딩 영역}$ $\text{Evo 2의 서열 점수화 대상} = \text{코딩·비코딩을 포함한 DNA 문맥}$

이 차이 때문에 두 도구는 경쟁 관계라기보다 상호 보완적인 검증 수단으로 함께 쓰는 것이 실무적으로 안전합니다.

손 계산 예제: 로그우도 차이를 확률비로 해석하기

Evo 2가 참조 서열에 로그우도 $-2.1$ 을, 특정 변이 서열에 $-5.8$ 을 매겼다고 합시다. 두 로그우도의 차이는

$\Delta \log P = (-5.8) - (-2.1) = -3.7$

이를 우도비(likelihood ratio)로 환산하면

$\frac{P(\text{변이})}{P(\text{참조})} = e^{-3.7} \approx 0.0247$

즉 모델 기준으로 이 변이 서열이 나타날 "자연스러움"이 참조 서열의 약 2.5%에 불과하다는 뜻입니다. 이 값 자체가 임상적 병원성 확률은 아니지만, 여러 변이를 상대적으로 순위화(ranking)하는 데는 유용한 신호가 됩니다.

실습: BRCA1 변이 후보를 ClinVar와 대조해 검증하기

python

# 실제 Evo 2 추론은 대형 GPU/API가 필요하므로, 여기서는 실습의 뼈대와
# 검증 로직을 재현합니다. 실전에서는 공식 Evo 2 데모/API의 현재 사용법을
# 그대로 따르고, 아래 채점 함수 자리에 실제 모델 호출을 연결합니다.

import pandas as pd

def evo2_pathogenicity_rank(variants: list[dict], score_fn) -> pd.DataFrame:
    """
    variants: [{"id": "BRCA1_c.68_69delAG", "ref_seq": "...", "alt_seq": "..."}]
    score_fn: (seq) -> float, Evo 2류 모델의 로그우도 계산 함수
    """
    rows = []
    for v in variants:
        ll_ref = score_fn(v["ref_seq"])
        ll_alt = score_fn(v["alt_seq"])
        rows.append({
            "variant_id": v["id"],
            "delta_log_likelihood": ll_alt - ll_ref,
        })
    df = pd.DataFrame(rows).sort_values("delta_log_likelihood")
    return df  # 값이 낮을수록(더 음수일수록) 모델이 더 파괴적이라 판단한 변이

# ClinVar의 공개 병원성 라벨과 대조해, 모델 순위가 실제 임상 분류와
# 얼마나 일치하는지(AUROC 등)를 계산하는 것이 검증의 핵심 단계입니다.
# ClinVar 데이터는 NCBI 공식 FTP에서 무료로 내려받을 수 있습니다.

이 검증 절차 — 모델 점수와 ClinVar의 명확한 검토 상태를 가진 병원성/양성 라벨을 대조하고, 상충·미해결 분류는 별도로 다루는 것 — 는 어떤 새로운 zero-shot 도구를 실무에 들이기 전에 반드시 거쳐야 할 단계입니다.

CS 매핑

이상 탐지로서의 병원성 예측: 정상 분포(진화적으로 보존된 서열)에서 벗어난 정도를 점수화해 이상치를 찾는 방식은 이상 탐지(anomaly detection) 알고리즘의 핵심 논리와 동일합니다.
순위화(ranking)와 임계값 튜닝: 절대 점수보다 상대적 순위를 신뢰하고, 실제 배치 전 라벨 데이터로 임계값(threshold)을 튜닝하는 절차는 머신러닝 분류기 검증의 표준 관행입니다.
다중 도구 앙상블: F14의 AlphaMissense와 F20의 Evo 2를 함께 참고하는 것은, 서로 다른 가정 위에서 학습된 여러 모델의 신호를 종합하는 앙상블(ensemble) 전략과 같은 논리입니다.

자주 만나는 결함

로그우도 점수를 임상 확률로 오해: Evo 2의 zero-shot 점수는 임상적으로 검증된 확률값이 아니라 상대적 순위 신호입니다. 실제 임상 해석은 ACMG/AMP 가이드라인 등 확립된 변이 분류 체계와 함께 이루어져야 합니다.
단일 도구 점수만으로 결론: 특히 BRCA1처럼 임상적 파급력이 큰 유전자는 AlphaMissense, ClinVar 축적 증거, 기능 실험 결과를 함께 대조해야 합니다. Evo 2 단독 점수로 병원성을 확정해서는 안 됩니다.

더 깊게 파고 싶다면

본문은 BPD 연구진이 직접 재구성한 서술입니다. 원 논문과 공식 자료로 심화해봅시다.

Evo 2 및 BRCA1 zero-shot 벤치마크: Brixi et al. (2026), Genome modelling and design across all domains of life with Evo 2, Nature 649, 749–758. doi:10.1038/s41586-026-10176-5; Arc Institute의 공식 모델·코드 자료와 함께 확인.
ClinVar: Landrum et al., ClinVar: improving access to variant classifications and supporting evidence, Nucleic Acids Research. NCBI 공식 무료 데이터베이스.
ACMG/AMP 변이 분류 가이드라인: Richards et al. (2015), Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants, Genetics in Medicine.

F1.4(DNA/RNA 파운데이션 모델, F16～F20)를 마쳤습니다. 다음 다섯 편(F21～F25)에서는 시선을 유전체 서열에서 단일세포 전사체(single-cell transcriptomics)로 옮겨, 세포 자체를 언어모델로 다루는 scGPT부터 살펴봅니다.

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Evo 2 실습: BRCA1 변이를 실험 없이 zero-shot으로 가늠하기