멘델리안 랜덤화 완벽 이해 — 유전 변이로 인과관계를 추론하는 법

S48 변이를 봤으니, 이제 "정말 원인인가"를 묻습니다

지금까지 우리는 변이를 찾고(GWAS), 진짜 인과 변이로 좁히고(Fine-mapping), 그 변이가 어떤 유전자 발현을 바꾸는지(eQTL)까지 연결했습니다. 그런데 이 모든 분석은 여전히 관찰 연구입니다. "LDL 콜레스테롤이 높은 사람이 심장병에 잘 걸린다"는 상관관계를 관찰했다고 해서, LDL을 낮추면 심장병이 줄어든다고 바로 결론 내릴 수는 없습니다 — 흡연, 운동 부족, 식습관 같은 **교란 변수(confounder)**가 둘 다에 영향을 미쳤을 수 있기 때문입니다.

**멘델리안 랜덤화(MR, Mendelian Randomization)**는 이 문제를 유전학의 특별한 성질로 우회합니다. 부모로부터 어떤 대립유전자를 물려받는지는 수정(受精) 시점에 감수분열의 무작위 분리로 정해집니다 — 자연이 태어나기 전부터 해준 무작위 배정에 비유되곤 하는 이유입니다(다만 이 비유가 완벽한 것은 아니라는 점은 뒤에서 다시 짚습니다). 이 편에서는 유전 변이를 **도구변수(Instrumental Variable)**로 써서 인과관계를 추론하는 MR의 통계 원리를 유도하고, 마지막에는 약물 표적 유전학(drug-target MR)에 어떻게 적용되는지도 살펴봅니다.

도구변수 3대 가정과 역위험가중(IVW) 추정

도구변수가 성립하기 위한 3가지 가정

유전 변이 $G$ 를 노출 변수 $X$ (예: LDL 콜레스테롤)와 결과 변수 $Y$ (예: 심장병) 사이의 인과관계를 추론하는 도구변수로 쓰려면 다음 세 조건이 필요합니다.

관련성(Relevance): $G$ 는 $X$ 와 강하게 연관되어야 합니다( $\beta_{GX} \neq 0$ , GWAS에서 이미 확인된 조건).
독립성(Independence): $G$ 는 $X$ - $Y$ 관계를 교란하는 변수들과 무관해야 합니다. 감수분열의 무작위 분리가 이론적 근거가 되지만, 집단 구조화(population stratification), 배우자 선택(assortative mating), 부모 세대의 간접 유전 효과(dynastic effect), 생존·선택 편향 등으로 실제 데이터에서는 깨질 수 있어 별도 점검이 필요합니다.
배제 제약(Exclusion Restriction): $G$ 는 오직 $X$ 를 통해서만 $Y$ 에 영향을 미쳐야 합니다 — $G$ 가 $X$ 와 무관한 다른 경로로 $Y$ 에 직접 영향을 준다면(수평적 다면발현, horizontal pleiotropy) 이 가정이 깨집니다.

Wald 비율 추정량: 변이 하나로 인과 효과 추정하기

$X$ 에 대한 $G$ 의 효과 $\beta_{GX}$ 와 $Y$ 에 대한 $G$ 의 효과 $\beta_{GY}$ 를 각각의 GWAS에서 얻었다면, $X \to Y$ 인과 효과의 Wald 비율(Wald ratio) 추정값은 다음과 같습니다.

$\hat{\beta}_{XY} = \frac{\beta_{GY}}{\beta_{GX}}$

이는 $G$ 가 $X$ 를 한 단위 바꿀 때 $Y$ 가 얼마나 따라 바뀌는지를, $G$ 가 두 변수 각각에 준 효과의 비율로 역산하는 것입니다. 이때 $\beta_{GX}$ 와 $\beta_{GY}$ 를 서로 다른(독립적인) 표본에서 추정했다면 이를 이표본(Two-sample) MR이라 부릅니다. 요약 통계량만 있으면 계산할 수 있다는 것은 이 방법의 실무적 장점이지, "요약 통계량 사용 여부"가 이표본 설계의 정의는 아닙니다 — 같은 표본(one-sample)에서 얻은 요약 통계량으로도 MR을 할 수 있으며, 이 경우 표본 중첩에 따른 별도의 편향 문제가 남습니다.

여러 변이를 결합하는 역분산가중(IVW) 추정

변이 하나만으로는 추정이 불안정하므로, 서로 독립인(LD가 없는) 여러 도구변수 $G_1, \dots, G_J$ 의 Wald 비율을 결합합니다. 역분산가중(IVW, Inverse-Variance Weighted) 추정량은 원점을 지나는 가중최소제곱 회귀와 같습니다.

$\hat{\beta}_{IVW} = \frac{\sum_{j=1}^{J} w_j \, \hat{\beta}_{XY,j}}{\sum_{j=1}^{J} w_j}, \quad w_j = \frac{\beta_{GX,j}^2}{\text{se}(\beta_{GY,j})^2}$

가중치 $w_j$ 는 각 변이의 $X$ 에 대한 효과가 클수록, 그리고 $Y$ 효과 추정의 표준오차가 작을수록(즉 더 정밀할수록) 크게 매겨져, 신뢰도 높은 변이에 더 큰 발언권을 줍니다.

손 계산 예제: 3개 변이의 IVW 인과 효과 추정

세 SNP의 노출·결과 효과 크기가 다음과 같다고 합시다.

SNP	$\beta_{GX}$	$\beta_{GY}$	$\text{se}(\beta_{GY})$
1	0.20	0.08	0.020
2	0.15	0.06	0.030
3	0.30	0.11	0.025

각 SNP의 Wald 비율과 가중치를 구합니다.

$\hat{\beta}_1 = \frac{0.08}{0.20} = 0.400, \quad w_1 = \frac{0.20^2}{0.020^2} = 100$

$\hat{\beta}_2 = \frac{0.06}{0.15} = 0.400, \quad w_2 = \frac{0.15^2}{0.030^2} = 25$

$\hat{\beta}_3 = \frac{0.11}{0.30} \approx 0.3667, \quad w_3 = \frac{0.30^2}{0.025^2} = 144$

$\hat{\beta}_{IVW} = \frac{100(0.400) + 25(0.400) + 144(0.3667)}{100+25+144} = \frac{40 + 10 + 52.80}{269} \approx \frac{102.80}{269} \approx 0.382$

세 변이 각각의 비율(0.400, 0.400, 0.367)이 서로 크게 다르지 않으면서 IVW 추정치(0.382)로 수렴하는 것은 좋은 신호입니다 — 만약 한 SNP만 유독 동떨어진 비율을 보인다면, 그 SNP이 배제 제약을 위반한 다면발현 변이일 가능성을 의심해야 합니다.

MR-Egger: 다면발현을 감지하는 절편 검정

IVW는 배제 제약이 모든 변이에서 성립한다고 가정합니다. MR-Egger 회귀(Bowden et al., 2015)는 $\beta_{GY,j}$ 를 $\beta_{GX,j}$ 에 대해 (절편을 강제로 0으로 두지 않고) 회귀시켜, 절편이 0에서 유의미하게 벗어나는지 검정합니다. 절편이 0이 아니라면, 변이들이 평균적으로 $X$ 경로 바깥에서 $Y$ 에 직접 영향을 주고 있다는 신호 — 즉 **방향성 다면발현(directional pleiotropy)**의 증거입니다.

R 실습: IVW 추정 재현

# 앞의 3-SNP 손 계산 예제를 코드로 재현
beta_gx <- c(0.20, 0.15, 0.30)
beta_gy <- c(0.08, 0.06, 0.11)
se_gy   <- c(0.020, 0.030, 0.025)

wald_ratio <- beta_gy / beta_gx
weight <- beta_gx^2 / se_gy^2

ivw_estimate <- sum(weight * wald_ratio) / sum(weight)

cat("SNP별 Wald 비율:", round(wald_ratio, 4), "\n")
cat("SNP별 가중치:", round(weight, 2), "\n")
cat(sprintf("IVW 인과 효과 추정치: %.4f\n", ivw_estimate))

# MR-Egger 절편 검정: beta_gy ~ beta_gx (가중 최소제곱, 절편 포함)
# 주의: Egger 회귀의 가중치는 IVW의 ratio-scale weight(beta_gx^2/se_gy^2)가 아니라
# 1/se_gy^2를 씁니다 — 두 가중치를 혼동하지 않도록 별도 변수로 분리합니다.
# (또한 SNP 3개로 절편·기울기 2개를 추정하면 잔여 자유도가 1뿐이라,
#  이 예제의 절편 유의성 검정은 교육용 시연 이상의 의미를 갖기 어렵습니다.)
egger_weight <- 1 / se_gy^2
egger_fit <- lm(beta_gy ~ beta_gx, weights = egger_weight)
cat("MR-Egger 절편(다면발현 신호):", round(coef(egger_fit)[1], 5), "\n")

CS 매핑

도구변수 추정(Instrumental Variables): 교란 변수의 영향을 받지 않는 외생적(exogenous) 변수를 매개로 인과 효과를 역산하는 것은 계량경제학의 2단계 최소제곱법(2SLS)과 수학적으로 동일한 구조입니다.
가중최소제곱(Weighted Least Squares): IVW 추정량은 정밀도가 높은 관측치에 더 큰 가중치를 주는 회귀분석의 표준 기법을 원점을 지나는 회귀에 적용한 특수 사례입니다.
강건성 검정(Robustness Check): MR-Egger 절편 검정처럼, 핵심 가정이 깨졌을 때만 나타나는 신호를 별도로 검정해 주 추정치의 신뢰도를 교차검증하는 것은 소프트웨어 테스트에서 엣지 케이스를 별도로 검증하는 것과 같은 사고방식입니다.

자주 만나는 결함

약한 도구변수(Weak Instrument) 사용: $\beta_{GX}$ 가 통계적으로 유의하지만 F-statistic이 낮은(관례적으로 10 미만) 변이를 도구로 쓰면 약한 도구변수 편향(weak instrument bias)이 생깁니다. 편향 방향은 연구 설계에 따라 다릅니다 — 노출·결과 표본이 겹치는(one-sample) MR에서는 교란된 관찰 연관 방향으로 편향되는 경향이 있고, 노출·결과를 독립된 두 표본에서 추정하는(two-sample) MR에서는 대체로 귀무(null) 방향으로 약화되는 경향이 있습니다.
도구변수 간 LD 미확인: 서로 강하게 연관된(LD 높은) SNP를 독립 도구변수처럼 취급하면 같은 신호를 중복 계산해 분산을 과소추정합니다. 클럼핑(clumping)으로 독립적인 변이만 선별해야 합니다.
IVW 결과만 보고 민감도 분석 생략: MR-Egger, 가중 중앙값(weighted median), MR-PRESSO 같은 여러 민감도 분석 방법의 추정치가 서로 크게 다르면, 다면발현이 존재할 가능성이 높다는 뜻입니다. IVW 하나만 보고 결론 내리는 것은 위험합니다.

Drug-target MR: 약물 표적 유전학에 적용하기

지금까지 다룬 $X$ 가 LDL 콜레스테롤 같은 일반적인 노출 변수였다면, drug-target MR은 노출 자리에 특정 약물이 표적하는 단백질의 발현량·활성(예: eQTL·pQTL로 측정한 PCSK9 단백질 수준)을 넣습니다. 그 단백질을 낮추는 방향의 유전 변이가 결과 형질(예: 심장병 위험)에 미치는 인과 효과를 추정하면, 그 표적을 억제하는 약물이 임상시험 전에 효과를 낼 가능성이 있는지 미리 가늠할 수 있습니다 — 실제로 PCSK9 억제제 개발은 이런 유전학적 사전 증거가 뒷받침된 사례로 자주 인용됩니다. 다만 이 편의 IVW·MR-Egger 원리를 그대로 적용하되, 약물 표적 유전학에서는 다음이 추가로 중요합니다.

노출과 결과가 같은 인과 변이를 공유하는지 확인하는 colocalization(S45 참고) 없이 cis-window의 여러 SNP를 도구변수로 묶으면, 서로 다른 변이가 우연히 섞여 잘못된 인과 결론에 이를 수 있습니다.
평생에 걸친 유전적 변이의 누적 효과와, 성인기에 짧은 기간 약을 복용했을 때의 효과는 크기와 양상이 다를 수 있습니다 — MR 추정치를 "이 약을 먹으면 정확히 이만큼 효과가 있다"로 그대로 옮기면 안 됩니다.

더 깊게 파고 싶다면

본문은 BPD 연구진이 직접 재구성한 서술입니다. 원 논문과 공식 문서로 심화해봅시다.

MR 개념 정립 논문: Davey Smith & Ebrahim (2003), 'Mendelian randomization': can genetic epidemiology contribute to understanding environmental determinants of disease?, International Journal of Epidemiology.
IVW 방법론 논문: Burgess, Butterworth & Thompson (2013), Mendelian Randomization Analysis With Multiple Genetic Variants Using Summarized Data, Genetic Epidemiology.
MR-Egger 원 논문: Bowden, Davey Smith & Burgess (2015), Mendelian randomization with invalid instruments: effect estimation and bias detection through Egger regression, International Journal of Epidemiology.
MR-Base/TwoSampleMR 플랫폼: Hemani et al. (2018), The MR-Base platform supports systematic causal inference across the human phenome, eLife.

유전 변이 하나하나의 인과 효과를 추론하는 법을 배웠습니다. 이제 이를 확장해, 수십만 개 변이의 효과를 모두 합산한 하나의 점수로 개인의 질병 위험을 예측하는 실전 응용으로 넘어갑니다.

다음 편 S50에서는 System S2 티어의 마지막 편, **다유전자 위험 점수(PRS, Polygenic Risk Score)**의 원리와 임상 응용을 다룹니다.

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멘델리안 랜덤화: 유전 변이를 자연의 무작위 배정 실험으로 쓰기