UCE — 종을 가로지르는 zero-shot 단일세포 임베딩

F21·F22가 남긴 경계 — 종(species) 하나에 갇힌 임베딩

F21의 scGPT와 F22의 Geneformer는 모두 특정 종(주로 사람)의 유전자 목록을 어휘로 고정해 학습합니다. 그런데 실무에서는 사람 데이터와 마우스 모델 데이터를 같은 좌표계에서 비교하고 싶은 경우가 흔합니다. 유전자 이름과 개수 자체가 종마다 다른데, 어떻게 서로 다른 종의 세포를 하나의 임베딩 공간에 놓을 수 있을까요? UCE(Universal Cell Embedding, Stanford·CZ Biohub)는 이 문제를 유전자 이름이 아니라 유전자가 만드는 단백질을 매개로 우회합니다.

원리 — 단백질 임베딩과 염색체 문맥으로 유전자 정체성 표현하기

왜 유전자 이름으로는 종을 가로지를 수 없는가

F21·F22는 유전자를 어휘 항목(vocabulary entry)으로 취급했습니다. 사람 유전자 "TP53"과 마우스 유전자 "Trp53"은 같은 기능을 하는 상동 유전자(ortholog)이지만, 이름 문자열 자체는 다르고 어휘 매핑표를 종마다 별도로 관리해야 합니다. 종이 늘어날수록 이 매핑은 기하급수적으로 복잡해집니다.

$\text{유전자 이름 기반 어휘} \implies \text{종 수만큼 별도 매핑 필요}$

단백질 서열 임베딩을 다리로 삼기

UCE는 유전자를 이름 문자열이 아니라, 그 유전자가 만드는 단백질의 서열 임베딩으로 표현합니다. 공개 구현은 ESM-2 단백질 언어모델의 임베딩을 유전자 토큰의 출발점으로 쓰고, 유전자를 염색체별로 묶어 게놈 위치 순으로 정렬합니다.

$\text{유전자 } g \text{의 정체성} = \text{ESM}(\text{단백질 서열}_g) \in \mathbb{R}^{d}$

이렇게 하면 사람의 TP53과 마우스의 Trp53은 이름이 달라도, 단백질 서열이 진화적으로 유사하기 때문에 ESM 임베딩 공간에서 서로 가까운 위치에 놓입니다. 유전자 이름 매핑표 없이도 "기능적으로 상응하는 유전자"가 자동으로 가까워지는 것입니다.

$d(\text{ESM}(\text{TP53}),\ \text{ESM}(\text{Trp53})) \ll d(\text{ESM}(\text{TP53}),\ \text{ESM}(\text{임의 유전자}))$

세포 임베딩 조합하기

한 세포에서는 발현된 유전자를 발현량에 비례해 복원추출하고, 이 유전자 토큰을 염색체·게놈 위치 문맥과 함께 Transformer에 넣습니다. 최종 CLS 토큰 표현이 세포 벡터가 됩니다. 대략적인 구조는 다음과 같습니다.

$\vec{v}_{\text{cell}} = \text{Transformer}\big(\{(\text{ESM}(\text{단백질}_g),\ x_g) : g \in \text{발현 유전자}\}\big)$

핵심은 이 조합 과정이 명시적인 유전자 이름 대응표에 의존하지 않는다는 점입니다. 사람 세포든 마우스 세포든, 심지어 초파리 세포든 같은 파이프라인으로 임베딩을 얻을 수 있고, 그 결과가 하나의 공유된 좌표계 위에 놓이도록 학습합니다. 이는 모든 상동 관계를 자동으로 완벽히 복원한다는 뜻은 아닙니다.

손 계산 예제: 상동 유전자 임베딩 거리 비교

가상의 저차원(2차원) 예시로 감을 잡아봅시다. 사람 TP53 임베딩이 $(0.8, 0.6)$ , 마우스 Trp53 임베딩이 $(0.75, 0.65)$ , 관련 없는 유전자 임베딩이 $(-0.5, 0.2)$ 라면 유클리드 거리는

$d(\text{TP53, Trp53}) = \sqrt{(0.8-0.75)^2 + (0.6-0.65)^2} = \sqrt{0.005} \approx 0.071$ $d(\text{TP53, 무관 유전자}) = \sqrt{(0.8-(-0.5))^2 + (0.6-0.2)^2} = \sqrt{1.85} \approx 1.36$

상동 유전자 사이의 거리가 무관한 유전자와의 거리보다 압도적으로 짧습니다. 이 성질이 UCE가 종간 zero-shot 전이를 가능하게 하는 핵심 메커니즘입니다.

실습: 종이 다른 두 데이터셋의 세포 유형 zero-shot 매칭 (개념 코드)

python

# Colab T4, 무료 티어. 실제 UCE 사전학습 임베딩 추출은 공식 저장소의
# 파이프라인(단백질 임베딩 사전 계산 포함)을 그대로 따라야 합니다.

import numpy as np

def cosine_similarity(a: np.ndarray, b: np.ndarray) -> float:
    return float(np.dot(a, b) / (np.linalg.norm(a) * np.linalg.norm(b)))

# human_cell_emb, mouse_cell_emb는 각각 UCE로 얻은 세포 임베딩이라 가정합니다.
def zero_shot_label_transfer(query_emb, reference_embs: dict[str, np.ndarray]) -> str:
    """
    레이블이 없는 query 세포 임베딩을, 레이블이 있는 참조 세포 유형
    임베딩들과 비교해 가장 유사한 유형을 zero-shot으로 배정합니다.
    """
    best_label, best_score = None, -1.0
    for label, ref_emb in reference_embs.items():
        score = cosine_similarity(query_emb, ref_emb)
        if score > best_score:
            best_label, best_score = label, score
    return best_label

# 예: 사람 PBMC 참조 아틀라스로 레이블을 학습해두고,
# 마우스 비장 데이터의 세포 유형을 별도 재학습 없이 zero-shot으로 부여

이 접근이 실무적으로 강력한 이유는, 새로운 종·새로운 조직의 데이터가 들어와도 매번 처음부터 분류기를 다시 학습할 필요 없이 기존 세포 아틀라스(atlas)의 레이블을 그대로 전이할 수 있다는 점입니다.

CS 매핑

공유 임베딩 공간(shared embedding space): 서로 다른 도메인(종)의 개체를 하나의 공통 벡터 공간에 정렬하는 것은 다국어 자연어 처리에서 언어 간 공유 임베딩을 만드는 교차언어 전이(cross-lingual transfer)와 구조적으로 동일합니다.
간접 매핑을 통한 정합(indirect alignment): 유전자 이름을 직접 매핑하는 대신 단백질 서열이라는 중간 표현을 다리로 쓰는 전략은, 서로 다른 스키마를 가진 두 데이터베이스를 공통 식별자를 매개로 조인(join)하는 것과 유사한 설계 패턴입니다.
zero-shot 레이블 전이: 최근접 이웃 비교로 레이블 없는 데이터를 분류하는 방식은 k-최근접 이웃(k-NN) 분류와 근본적으로 같은 원리입니다.

자주 만나는 결함

상동 관계가 불분명한 유전자에 과신: 진화적으로 빠르게 분화한 유전자군은 단백질 임베딩 유사도가 낮게 나올 수 있어, 모든 유전자 쌍에서 종간 정렬이 똑같이 잘 작동한다고 가정해서는 안 됩니다.
zero-shot 레이블 전이 결과를 검증 없이 채택: 참조 아틀라스에 없는 새로운 세포 유형이 쿼리 데이터에 존재하면, 모델은 가장 가까운 기존 레이블을 억지로 배정할 수 있습니다. 마커 유전자 발현 확인 등 독립적인 교차 검증이 필요합니다.

더 깊게 파고 싶다면

본문은 BPD 연구진이 직접 재구성한 서술입니다. 원 논문과 공식 자료로 심화해봅시다.

UCE 원 논문: Rosen et al. (2026), Universal cell embedding provides a foundation model for cell biology, Nature. doi:10.1038/s41586-026-10689-z.
ESM 단백질 임베딩 배경: F11 (esm2-protein-language-embeddings).

다음 편(F24)에서는 사전학습된 대형 모델을 실제 실험실 규모 GPU에서 다루기 위한 LoRA·PEFT 미세조정 기법을 다룹니다.

BioPlayground

UCE: 종을 가리지 않고 세포를 하나의 좌표계에 놓기