Antecedentes

Las serpientes marrones (Pseudonaja textilis) y los taipanes (Oxyuranus scutellatus), que habitan en el continente australiano, se consideran los reptiles con el veneno más letal del planeta. Cuando el veneno de estas serpientes de la familia Elapidae se inyecta en los vasos sanguíneos de la presa, el sistema de coagulación interno colapsa rápidamente y se produce una coagulación intravascular diseminada. Es el mecanismo por el cual la sangre se coagula de forma incontrolada dentro de los vasos sanguíneos, provocando un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular agudo. A medida que los factores de coagulación intravascular en todo el cuerpo se agotan rápidamente, esto conduce a una hemorragia interna fatal.

Se ha considerado durante mucho tiempo una cuestión pendiente cómo se formó esta toxina de coagulación sanguínea tan sofisticada y feroz. En la comunidad de la biología evolutiva, prevalecía la aceptación de la hipótesis de Susumu Ohno, según la cual un gen se duplica primero en dos copias y luego una de las copias adquiere una nueva función a través de mutaciones. Sin embargo, la resolución de los análisis genómicos existentes era insuficiente para revelar las sutiles diferencias filogenéticas entre el tejido glandular y el tejido del veneno.

Hallazgos clave

Los investigadores reconstruyeron el proceso de evolución molecular de los análogos del complejo de protrombina mediante una comparación precisa de genomas completos y transcriptomas de glándulas venenosas de alta resolución de 28 especies de serpientes de la familia Elapidae en Australia. Los resultados del análisis confirmaron que las toxinas de coagulación sanguínea no son el producto de un único evento, sino el resultado de dos vías genéticas independientes que se entrelazan con precisión.

La primera vía consiste en la nueva adquisición de factores de coagulación normales del organismo. Los genes que codifican el factor X (FX), el factor V (FV) y el factor VII (FVII) de la coagulación sanguínea, que anteriormente eran secretados por el hígado al torrente sanguíneo, comenzaron a expresarse de forma ectópica en el tejido del veneno. El hecho decisivo es que dicha variación funcional ya se había desencadenado en el estado de copia única (single-copy) previo a la duplicación génica. Al aumentar las proteínas de coagulación mal secretadas por las glándulas de veneno la tasa de éxito en la caza, actuó una fuerte selección natural, y posteriormente, tras la duplicación segmental, se asentó firmemente el locus génico exclusivo de las glándulas de veneno. La mutación que adquirió la función subsiguiente modificó la estructura de la proteína para mantener la enzima en un estado constitutivamente activo, es decir, siempre encendido, sin necesidad de iones de calcio ni de cofactores de la membrana celular.

La segunda ruta consiste en la transición funcional del gen de neurotoxina que se encontraba en el antiguo pozo de agua. La fosfolipasa A2 (PLA2) del grupo I, que anteriormente ejercía una acción destructiva sobre las membranas, y la toxina de tipo Kunitz, que era un inhibidor de enzimas celulares, han experimentado neofuncionalización y se han transformado en cofactores que desencadenan la agregación plaquetaria. La combinación de la enzima clave derivada de las proteínas del hígado y el cofactor modificado a partir de una neurotoxina da lugar, por fin, al cóctel de toxinas multiméricas que exhibe una actividad de coagulación sin precedentes.

Significado y perspectivas

Este estudio demostró que, cuando surge una nueva arma bioquímica, la transición de expresión entre tejidos y las mutaciones en un solo gen pueden prevalecer sobre la duplicación génica, lo que invierte el largo tiempo dogma de la evolución molecular. Se considera un logro por haber restaurado perfectamente el proceso paso a paso mediante una narrativa molecular del modo en que los genes reguladores del metabolismo se transforman en armas letales mortales.

La estrategia estérica de las toxinas que mantienen una actividad enzimática maximizada al desviarse del control normal inspira nuevas ideas para la ingeniería de proteínas artificiales y el diseño de formulaciones hemostáticas de próxima generación. No obstante, se señala que debe completarse por completo la validación de la dinámica físico-química mediante la reconstrucción de secuencias ancestrales (ancestral sequence reconstruction) tras la reconstrucción filogenética bioinformática. Asimismo, garantizar la seguridad del control molecular para limitar el efecto de coagulación ultrarrápida únicamente a ciertas regiones constituye un desafío clave que los investigadores deberán abordar en futuras investigaciones.