¿Cuándo se vuelve letal mordisquear parte de una célula?

En el ovario de Drosophila, las células fronterizas migratorias arrancan y engullen fragmentos de las células nodrizas vecinas. Este estudio halló que las células fronterizas que expresan la variante constitutivamente activa RacG12V arrancan fragmentos mayores y provocan daño y muerte de las células nodrizas. Analizó los mecanismos celulares y moleculares por los que una fagocitosis parcial normalmente no letal se vuelve letal.

Rac es una pequeña GTPasa que regula la forma y la migración celular, la captación masiva de material circundante y la fagocitosis. Los investigadores explicaron que, a partir de su observación previa de que la expresión de RacG12V en células fronterizas de Drosophila hace que consuman células nodrizas vecinas, desarrollaron macrófagos de mamífero con receptor quimérico de antígeno y potenciados mediante Rac (RaceCAR-M). La pregunta central del artículo era cómo un pequeño número de células fronterizas mata células nodrizas mucho más grandes que ellas.

Tras los mordiscos mayores se propagaron señales de daño y muerte

Los investigadores confirmaron que las células fronterizas normales también arrancan y engullen partes de células vecinas al migrar entre las células nodrizas. Este comportamiento, en el que se desprende un fragmento sin engullir toda la célula, se denomina trogocitosis. Las células fronterizas que expresaban RacG12V arrancaron fragmentos mayores, y estos mordiscos causaron daños letales en las células nodrizas.

Tras los mordiscos mayores, la región de células germinales se contrajo rápidamente, los núcleos sufrieron daños y se activaron caspasas implicadas en la muerte celular. La activación de las caspasas se propagó por el sincitio formado por las células nodrizas conectadas por su citoplasma. Después, varias células foliculares somáticas cercanas también participaron en la fagocitosis de las células germinales moribundas. Así, un cambio iniciado en unas pocas células condujo al daño y la eliminación de una población celular mayor.

Rac y el receptor fagocítico Draper fueron fundamentales tanto para la trogocitosis no letal como para la letal. El análisis clonal, que examina grupos de células con cambios genéticos específicos, también reveló diferencias según el tamaño del grupo. Los grupos pequeños de células foliculares que expresaban RacG12V indujeron la activación de caspasas en células foliculares adyacentes, pero para causar la muerte de células germinales se necesitó un grupo mayor. El resumen proporcionado no indica el número de células de cada grupo, los tamaños del efecto ni los valores estadísticos.

Varias vías para matar células y preguntas pendientes para la investigación del cáncer

Las vías para matar células no se limitaron a la hiperactivación de Rac. El aumento de la expresión de Draper o de la actividad de JNK en las células fronterizas también provocó la muerte de células germinales de forma independiente de Rac. Los investigadores interpretaron este resultado como evidencia de que la capacidad de las células fronterizas para matar otras células puede activarse mediante varios mecanismos.

Estos hallazgos ofrecen una base para examinar conjuntamente el tamaño de los fragmentos retirados durante la fagocitosis parcial y las respuestas de las células circundantes. Conviene evaluar por separado si se observa el arrancamiento de una parte de la célula y si la célula diana realmente muere. El proceso que conduce al daño de las células circundantes y a una fagocitosis adicional también deberá examinarse en investigaciones posteriores.

El material revisado fue el resumen de un estudio del ovario de Drosophila; el desarrollo de RaceCAR-M de mamífero forma parte de los antecedentes de la investigación. Este material por sí solo no permite determinar si el proceso descrito en Drosophila también se reproduce en tumores de mamíferos ni si puede mejorar la seguridad o la eficacia de la terapia celular anticancerosa. Tampoco permite considerar los resultados como una demostración de beneficio terapéutico en pacientes.

Fuente: artículo de PNAS “Hyperactive Rac converts sublethal to lethal trogocytosis in vivo.” Registro bibliográfico y resumen de Europe PMC.