Algunos fármacos contra el VIH pueden causar una sobreestimación de la actividad de los anticuerpos en ensayos de neutralización de la COVID-19 basados en lentivirus
Interferencia farmacológica detrás de las lecturas altas de neutralización
Según un estudio, algunos fármacos antirretrovirales que toman las personas con VIH pueden interferir en los ensayos de neutralización de anticuerpos contra la COVID-19 y hacer que la actividad de los anticuerpos parezca mayor de lo que es. La interferencia se observó en ensayos con pseudovirus basados en lentivirus. Al comprobarlo mediante ensayos con SARS-CoV-2 auténtico y ensayos basados en el virus de la estomatitis vesicular (VSV), los niveles de anticuerpos neutralizantes en las personas con VIH fueron similares o algo menores que los del grupo de control. Los resultados no indican que los fármacos redujeran la eficacia preventiva real de las vacunas.
Publicado en Scientific Reports, el estudio examinó la interferencia en los ensayos junto con las diferencias en las características inmunitarias relacionadas con el VIH al analizar la respuesta inmunitaria tras la vacunación con vacunas de ARNm. Los investigadores estudiaron tanto la disminución de los linfocitos T CD4 como la relación entre las poblaciones de linfocitos T que responden a antígenos del VIH y la respuesta inmunitaria a la vacuna.
Análisis de muestras hasta 383 días después de dos dosis
Los investigadores analizaron plasma y células mononucleares de sangre periférica de una cohorte reclutada prospectivamente, formada por 22 personas con VIH y 30 controles sanos, todos vacunados con dos dosis de una vacuna de ARNm de Pfizer o Moderna. Se excluyó a quienes tenían antecedentes o evidencia serológica de COVID-19. Las muestras se agruparon según el tiempo transcurrido desde la finalización de la pauta de dos dosis: 21–150 días, 151–230 días y 231–383 días. De algunos participantes se obtuvieron muestras repetidas durante más de un año.
Todas las personas con VIH recibían tratamiento antirretroviral. Sus recuentos de linfocitos T CD4 oscilaban entre 13 y 1465 células por µL de sangre, lo que reflejaba una amplia variedad de estados inmunitarios. Los investigadores midieron los tipos y las funciones de los anticuerpos, así como las respuestas de los linfocitos T a la estimulación con antígenos de la espícula del SARS-CoV-2 y Gag del VIH-1. No se trató de un ensayo clínico que evaluara directamente la prevención de la infección o de la enfermedad grave.
La actividad inhibitoria persistió tras eliminar la IgG
En el ensayo de neutralización con pseudovirus basados en lentivirus, los títulos de anticuerpos neutralizantes medidos en las personas con VIH fueron más altos que los de los controles. Sin embargo, incluso después de eliminar los anticuerpos IgG del plasma, persistió actividad inhibitoria en las muestras de participantes que tomaban inhibidores de la transferencia de cadenas de la integrasa (INSTI). En el grupo de comparación que tomaba inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NNRTI), no se hallaron indicios de la misma actividad residual.
Entre los primates no humanos infectados con SIV y no vacunados contra la COVID-19, las muestras de los animales que recibían tratamiento antirretroviral también mostraron mayor actividad inhibitoria en el ensayo basado en lentivirus. En cambio, al evaluar muestras humanas mediante un ensayo de microneutralización con SARS-CoV-2 auténtico y un ensayo con pseudovirus basado en VSV, no se reprodujeron las lecturas más altas de neutralización del grupo con VIH. Esto muestra que la inhibición del sistema de ensayo por los fármacos presentes en las muestras puede interpretarse erróneamente como neutralización mediada por anticuerpos.
La respuesta inmunitaria no se debilitó de forma uniforme
En algunos momentos posteriores a la vacunación, el grupo con VIH presentó niveles más bajos de IgG total, IgG1 e IgG3 específicas de la espícula, así como menor fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (ADCP). La ADCP es una función que ayuda a las células a engullir las dianas reconocidas por los anticuerpos. En cambio, los niveles de IgA2 específica de la espícula fueron más altos. Entre los anticuerpos contra el dominio de unión al receptor (RBD) de la espícula, se observaron aumentos de IgG1 e IgA1 y una disminución de IgG3. La dirección del cambio dependía de la diana y de la subclase de anticuerpo.
Al principio, las respuestas de los linfocitos T CD4 reactivos a la espícula fueron similares en ambos grupos, pero se mantuvieron en menor medida con el tiempo en el grupo con VIH. Las respuestas de los linfocitos T CD8 reactivos a la espícula fueron similares en ambos grupos durante todo el periodo de observación. El análisis de redes identificó la proporción de linfocitos T CD4 como una variable clave que conectaba los indicadores de anticuerpos y de inmunidad celular, mientras que los linfocitos T específicos de Gag se asociaron con los indicadores de anticuerpos. Los análisis adicionales también hallaron asociaciones entre algunas poblaciones de linfocitos T específicos de Gag y las subclases de anticuerpos contra la espícula, pero estos hallazgos no establecen un mecanismo causal directo.
Retos pendientes para elegir ensayos y diseñar vacunas
Los investigadores propusieron considerar ensayos que eviten la interferencia farmacológica o aplicar un procesamiento adicional de las muestras, como eliminar los fármacos o aislar los anticuerpos. También señalaron la necesidad de tener en cuenta, en los estudios de diseño de vacunas, las características inmunitarias asociadas con la infección crónica por el VIH.
No obstante, la muestra fue pequeña; la mediana de edad era de 59 años en el grupo con VIH, frente a 37 años en el grupo de control, y los grupos también diferían en su composición por sexo y raza. No se evaluaron las coinfecciones por otros virus crónicos, y el análisis, centrado en la sangre, limita la posibilidad de determinar los mecanismos en los tejidos. Por tanto, estos resultados por sí solos no permiten decidir sobre un calendario de dosis adicionales ni sobre cambios en el tratamiento.
El diseño y los resultados del estudio pueden consultarse en el texto completo del artículo y en el registro bibliográfico y del resumen proporcionados.
People living with HIV infection (PLWH) often have attenuated responses to infections and vaccination. This study aimed to better understand how HIV-associated inflammation and chronic T-cell activation influenced the immune responses to mRNA vaccination or neutralization assay analyses. PLWH on ART or healthy donor controls were analyzed using systems serology and viral T-cell phenotyping to Spike or HIV-1 Gag peptide stimulation after primary mRNA COVID-19 vaccination. Neutralization assays using a lentiviral pseudovirus construct were compromised by the presence of integrase strand transfer inhibitor (INSTI) drugs in plasma from HIV + subjects taking certain ART. This combination of lentiviral pseudovirus reporter assays and INSTIs led to false positive neutralization results. Spike-specific IgG1, IgG3, IgA1, IgA2, and antibody-dependent cellular phagocytosis (ADCP) were altered post-vaccination in PLWH compared to controls. Network and multivariate analyses revealed post-vaccination outcomes were strongly correlated to CD4 immunodeficiency and Gag-specific T-cells, including effector CD8 T-cells and Th1 CD4 T-cells. Given the growing use of pseudovirus neutralization assays for serological evaluation and mRNA technology in novel vaccines that could be recommended for PLWH Pseudovirus neutralization assays need to be carefully selected to prevent ART drugs in patient samples from impacting results. Spike-specific antibody and CD4 T-cell phenotypes are influenced by both CD4 immunodeficiency and Gag-specific T-cell effector populations. This work has clinical relevance beyond COVID, with future considerations of pseudovirus assay evaluations and mRNA vaccine design for chronically infected hosts.
Para comparar la inmunogenicidad de las vacunas, hay que distinguir la inhibición del sistema de ensayo causada por los fármacos presentes en las muestras de la actividad neutralizante de los anticuerpos. Este estudio muestra que las lecturas altas de neutralización observadas en ensayos basados en lentivirus pueden no reproducirse con otros métodos. Aporta motivos para comprobar conjuntamente la medicación y los métodos de ensayo en estudios con personas con VIH, y para validar los resultados con otro tipo de ensayo de neutralización. También señala por qué conviene examinar, además del recuento de CD4, las subclases y las funciones de los anticuerpos y su relación con los linfocitos T específicos del VIH. Será necesario determinar en estudios posteriores si estos indicadores predicen la protección real frente a la infección o la protección a largo plazo.