Antecedentes

La enfermedad celíaca (celiac disease, CeD), una enfermedad del sistema digestivo, y la artritis reumatoide (rheumatoid arthritis, RA), una enfermedad articular crónica, se han clasificado tradicionalmente como enfermedades con órganos diana y manifestaciones clínicas completamente diferentes. La primera se caracteriza por la lesión de las vellosidades del intestino delgado provocada por la ingesta de gluten, mientras que la segunda tiene como lesiones principales la inflamación de la sinovia y la erosión ósea. A pesar de la brecha clínica, los investigadores de la inmunogenética han prestado atención desde hace mucho tiempo a la extraña similitud que existe entre ambas enfermedades. En ambos casos, los genes del antígeno leucocitario humano de clase II (HLA-II) actúan como el factor genético más importante que determina la susceptibilidad a la enfermedad. También se confirmó que los autoanticuerpos dirigidos contra productos de modificación postraduccional (PTM) de las proteínas corporales se detectan en grandes cantidades en el suero.

Hasta ahora, la comunidad científica ha investigado cada enfermedad por separado, centrándose en el descubrimiento de antígenos modificados específicos y autoanticuerpos. En la CeD, se identificó el proceso por el cual la transglutaminasa tisular 2 (TG2) desamida los péptidos de gluten; en la RA, se estableció el mecanismo por el cual la peptidil arginina deiminasa (PAD) citruliniza las proteínas. Sin embargo, no se había esclarecido por qué se producen simultáneamente grandes cantidades de autoanticuerpos contra la enzima misma y contra los péptidos sustrato modificados, ni cómo la interacción física entre la enzima modificada y el sustrato conduce a la ruptura de la tolerancia inmunológica. Esto se debía a que la hipótesis clásica de selección clonal presentada en los libros de texto de inmunología no era suficiente para explicar por completo la vía de combinación entre la reacción enzimática y la señal coestimuladora de las células T.

Hallazgo clave

El equipo de investigación del profesor Ludvig M. Sollid de la Universidad de Oslo, Noruega, ha publicado un estudio en el último número de PNAS, unificando ambas enfermedades en un modelo etiológico único. Los investigadores demostraron que la vía molecular en la que el complejo enzima-sustrato es capturado y procesado por las células B es el mecanismo central que desencadena la autoinmunidad tanto en la CeD como en la RA.

En la EC, las células B anti-TG2 reconocen la enzima transglutaminasa 2 (TG2) mediante su receptor de células B (BCR). Si la TG2 forma un complejo con los péptidos de gluten, la célula B ingiere tanto la enzima como el péptido extraño mediante endocitosis mediada por receptores. Tras la degradación del complejo en unidades peptídicas en los lisosomas intracelulares, la célula B presenta los fragmentos de gluten desamidado en sus moléculas HLA-DQ2 o HLA-DQ8. Las células T CD4+ específicas para el gluten modificado reconocen este complejo y envían señales de supervivencia y proliferación a las células B. Este mecanismo de cooperación induce la producción masiva de autoanticuerpos anti-TG2.

Los investigadores demostraron que este mismo esquema se cumple perfectamente en la sinovial articular de pacientes con RA. En el grupo de pacientes positivos para el epítopo compartido (shared epitope) del HLA-DRB1, un marcador genético de la AR, las enzimas PAD2 y PAD4 son los autoantígenos diana. Las células B anti-PAD capturan mediante su BCR los complejos de PAD unidos a proteínas estructurales articulares en el tejido sinovial. Los péptidos citrulinizados procesados dentro de la célula B se presentan en la superficie celular mediante moléculas HLA-DR. Posteriormente, las células T CD4+ reactivas a proteínas citrulinadas proporcionan la señal de ayuda para su activación, amplificando simultáneamente la producción de anticuerpos anti-PAD y de anticuerpos contra proteínas citrulinadas (ACPA). Se reveló que el eje central de la patogénesis es un acoplamiento físico (tipo enlace hapteno-transportador), donde las células B capturan la enzima, pero el antígeno que presentan a las células T es el péptido sustrato modificado químicamente por la enzima.

Significado y perspectivas

Este logro demuestra que las enfermedades autoinmunes que se producen en tejidos anatómicamente distintos comparten, de hecho, la misma vía de captación celular por endocitosis de complejos enzima-sustrato. Esto replantea la función patológica de las células B como células presentadoras de antígenos y ofrece un marco analítico universal para la investigación de otras enfermedades autoinmunes relacionadas con proteínas modificadas, además de la artritis reumatoide.

En términos de estrategia terapéutica, esto anuncia un cambio de paradigma. En lugar de los inmunosupresores o la eliminación de anticuerpos de amplio espectro actuales, los compuestos de molécula pequeña que bloquean la unión entre enzimas modificadoras específicas y su sustrato, o los inhibidores de la formación de complejos, emergen como objetivos de terapia de precisión. También será posible diseñar terapias dirigidas que inactiven selectivamente solo el sitio de unión enzimática en las células B.

No obstante, sigue siendo un reto determinar si la elucidación de los mecanismos moleculares a nivel de laboratorio coincide perfectamente con la dinámica de la enfermedad en las distintas etapas del desarrollo de la misma en el ser humano. Es necesario verificar mediante estudios clínicos longitudinales adicionales cuándo se expone por primera vez el sistema inmunitario a los complejos de la enzima PAD en tejidos extraarticulares, como los pulmones o el tejido gingival, durante las etapas iniciales de la RA. Asimismo, se requiere investigación paralela para asegurar una ventana de seguridad, de modo que los fármacos que inhiben la unión del complejo no afecten la función fisiológica original de la enzima.