Una revisión de sistemas de administración de siRNA contra el cáncer detalla los retos de la focalización tumoral, la liberación en el citoplasma y la seguridad
De la silenciación génica al efecto anticanceroso, la clave es la administración
En las terapias con siRNA que suprimen la expresión de genes relacionados con el cáncer, las nanopartículas pueden ayudar a reducir las barreras de administración, pero la focalización tumoral, la liberación en el citoplasma y la seguridad siguen siendo retos centrales. Una revisión publicada en International Journal of Molecular Sciences resumió diversas estrategias de administración de siRNA y los resultados y limitaciones de ensayos clínicos contra el cáncer. Se trata de una revisión de investigaciones previas, no de un experimento aislado ni de un ensayo clínico que haya evaluado directamente un nuevo efecto terapéutico.
El siRNA induce la degradación del ARN mensajero (ARNm) del gen diana mediante el complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC). Sin embargo, poder suprimir un gen específico y administrar una cantidad suficiente al tumor de un paciente son problemas distintos. Es necesario evitar la degradación en la sangre, la excreción renal y la eliminación por el sistema fagocítico mononuclear, y después salir de los vasos sanguíneos y atravesar el tejido tumoral. Incluso tras entrar en una célula, el siRNA debe escapar de los endosomas —vesículas intracelulares— y llegar al citoplasma. El escape endosomal es una barrera dentro de la célula, distinta de la eliminación en el torrente sanguíneo.
Retos de diseño entre la eficiencia de administración y la toxicidad
La revisión abordó nanopartículas lipídicas, poliméricas, inorgánicas y proteicas; vehículos híbridos que combinan varios materiales; y conjugados de siRNA. Un conjugado se obtiene al unir químicamente el siRNA a una molécula que facilita el reconocimiento de la diana o la administración. Estos enfoques buscan proteger el siRNA y regular su captación celular y liberación, pero no se garantiza el mismo rendimiento con todos los vehículos.
El diseño de los vehículos implica requisitos contrapuestos. La carga positiva puede facilitar la unión al siRNA, que tiene carga negativa, pero un exceso podría aumentar el riesgo de citotoxicidad o activación inmunitaria. El polietilenglicol (PEG) en la superficie se utiliza para reducir la adsorción de proteínas sanguíneas y la eliminación rápida. La acumulación de partículas que aprovecha la permeabilidad de los vasos tumorales puede ser desigual debido a la variabilidad de esa permeabilidad y a la presión dentro del tumor. Por ello, hay que evaluar tanto la eficiencia de captación celular de las partículas como su distribución por el organismo y su liberación en el citoplasma.
Resultados en modelos murinos y diferencias respecto de la evidencia en pacientes
Un estudio preclínico independiente citado en la revisión administró siRNA contra VEGF mediante nanopartículas lipídicas unidas a un anticuerpo dirigido contra PD-L1 mediante un péptido de unión a anticuerpos. En un modelo murino de glioblastoma, se informó que el peso tumoral final fue un 63% menor que en el grupo de siRNA contra VEGF, y no se observó pérdida de peso. Estos resultados respaldan la estrategia de administración dirigida en ese modelo, pero no demuestran una mejora de la supervivencia de los pacientes ni la seguridad en seres humanos.
Como ejemplo clínico, la revisión describió un ensayo de combinación de Atu027, una nanopartícula lipídica dirigida contra PKN3, con gemcitabina. Se asignó aleatoriamente a 23 pacientes con adenocarcinoma pancreático metastásico irresecable a dos pautas de administración. Se informó control de la enfermedad en 4 de los 11 pacientes del grupo que recibió Atu027 una vez por semana y en 7 de los 12 del grupo que lo recibió dos veces por semana. Como ambos grupos recibieron la combinación, esta comparación no permite determinar cuánto beneficio adicional aportó Atu027 frente a gemcitabina sola. La descripción correspondiente de la revisión tampoco indicó cuándo se evaluó el control de la enfermedad ni cuánto duró.
Confirmar la silenciación génica no garantiza el éxito terapéutico
La revisión señaló que las biopsias tumorales confirmaron la reducción del ARNm de MYC con DCR-MYC, una nanopartícula lipídica dirigida contra MYC, pero la supresión no fue suficiente para inducir una respuesta clínica significativa y se interrumpió su desarrollo. Este caso muestra que, incluso cuando se confirman la administración y la supresión del gen diana, hay que verificar por separado si se traducen en un efecto anticanceroso eficaz en los pacientes.
Los investigadores propusieron que el desarrollo futuro de vehículos debería reducir la citotoxicidad y la activación inmunitaria, y mejorar tanto la administración a tejidos distintos del hígado, incluidos los tumores, como el escape endosomal. También señalaron como retos para la traslación clínica la consistencia del proceso de fabricación, el control de calidad y la posibilidad de producir a gran escala. El hecho de que una estrategia llegue a ensayos clínicos no debe interpretarse por sí solo como prueba de seguridad o eficacia.
Los detalles de las estrategias de administración y los estudios citados están disponibles en la revisión completa; el tipo de estudio y el resumen del artículo pueden consultarse en el registro bibliográfico de Europe PMC.
siRNA, as a precise, specific, and highly effective gene-silencing therapy, has been extensively studied. Before reaching tumor cell targets, siRNA formulations must overcome multiple extracellular barriers, including clearance from the bloodstream, membrane impermeability, capture by the mononuclear phagocyte system (MPS), rapid renal excretion, endosomal escape, and precise recognition of target cells. These challenges limit siRNA's clinical application. Consequently, various modifications have been applied to siRNA to enhance transfection efficiency, while researchers continue to pursue improved siRNA-targeting delivery systems. Nanotechnology offers a rational technical approach to address siRNA delivery. Nanoparticles can increase transfection efficiency while exhibiting lower cytotoxicity and reduced off-target effects. Various matrices have been employed to construct nanoparticles for targeted therapeutic delivery. This review briefly discusses siRNA nanoparticle delivery strategies, illustrates examples of various siRNA nanodelivery systems, such as lipid nanoparticles, polymeric siRNA nanoparticles, inorganic nanoparticles, hybrid nanoparticles, and conjugate-siRNA delivery systems, and introduces clinical trials of siRNA-loaded nanoparticles for cancer treatment, which can provide valuable references for further research and clinical application of siRNA nanoparticle delivery systems.
La relevancia práctica de esta revisión es que presenta el desarrollo de fármacos contra el cáncer basados en siRNA como un problema interconectado que abarca la estabilidad en sangre, la distribución dentro del tumor, la liberación en el citoplasma, la toxicidad y la calidad de fabricación. Una alta captación celular o una elevada tasa de silenciación génica no bastan para concluir que un tratamiento beneficiará a los pacientes. Los investigadores deben comprobar el modelo y el grupo comparador de los resultados preclínicos y, en los ensayos clínicos, evaluar por separado si la supresión del gen diana se traduce en una respuesta tumoral real o una mejora de la supervivencia. En particular, la comparación entre las pautas de Atu027 no establece el beneficio adicional del fármaco. Los resultados de plataformas de siRNA dirigidas al hígado tampoco garantizan una administración eficaz a los tumores, por lo que se necesita evidencia sobre la administración a cada tejido y la seguridad.