CRISPRoff suprime la expresión de genes hepáticos y mejora los lípidos sanguíneos y las lesiones ateroscleróticas en ratones
Antecedentes: una estrategia para mantener el efecto sobre el control de los lípidos
CRISPRoff, que suprime la expresión de genes específicos del hígado, redujo los lípidos sanguíneos y mejoró indicadores relacionados con las lesiones ateroscleróticas en ratones. Publicado en Journal of Genetics and Genomics, este estudio de prueba de concepto mostró en experimentos con animales el potencial de la edición del epigenoma, que no modifica la secuencia del ADN.
La hipercolesterolemia es uno de los principales factores que favorecen la aterosclerosis. Los tratamientos hipolipemiantes existentes también mejoran considerablemente los niveles de lípidos sanguíneos, pero el equipo investigador buscó una estrategia de control más duradera, segura y eficiente. Su enfoque fue la edición del epigenoma para suprimir de forma prolongada la expresión de genes relacionados con enfermedades sin alterar la secuencia del ADN.
Hallazgos principales: disminución de los lípidos sanguíneos en dos modelos de ratón
El equipo utilizó virus adenoasociados (AAV) o nanopartículas lipídicas (LNP) para administrar la plataforma CRISPRoff y suprimir in vivo la expresión de los genes Hmgcr o Pcsk9 en el hígado. Esta tecnología regula la expresión de genes específicos; no debe interpretarse como una forma de desactivar la función global de las células hepáticas.
En los experimentos se utilizaron ratones de tipo silvestre C57BL/6J y ratones deficientes en ApoE. En ambos modelos se observó una supresión intensa y sostenida de la expresión de los genes diana, y el equipo informó de reducciones del colesterol total en sangre, el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) y los triglicéridos. Estos indicadores corresponden a los lípidos sanguíneos y no implican una reducción de la grasa corporal.
En los ratones deficientes en ApoE, la supresión de Pcsk9 también produjo cambios relacionados con las lesiones ateroscleróticas. Disminuyó la acumulación de lípidos en el hígado y la raíz aórtica, al igual que la formación de núcleos necróticos en las lesiones y la infiltración de macrófagos. También se informó de una mejora de la estabilidad de las placas. Estos resultados indican una mejora de varias características de las lesiones junto con los niveles de lípidos sanguíneos. Sin embargo, el resumen presentó estos resultados relacionados con las lesiones únicamente para la supresión de Pcsk9 en ratones deficientes en ApoE.
Significado y perspectivas: resultados preclínicos pendientes de verificar su duración y seguridad
Los resultados muestran que la supresión epigenética de genes diana en el hígado puede mejorar el control de los lípidos y las lesiones ateroscleróticas en ratones. El equipo investigador interpretó los hallazgos como una prueba de concepto de un enfoque para suprimir de forma estable dianas relacionadas con enfermedades cardiovasculares. El resumen proporcionado no incluye una comparación directa que demuestre una eficacia superior a la de los fármacos existentes.
El material disponible es un resumen, por lo que no permite verificar la magnitud del efecto, el periodo de observación, el tamaño de la muestra, el número de administraciones, la dosis ni los resultados detallados de seguridad. La mención de una «supresión sostenida» por sí sola no permite concluir que el efecto sea permanente o se consiga con una sola administración. Este estudio en ratones no permite determinar si el enfoque reduce los eventos cardiovasculares en personas o si podría sustituir los tratamientos existentes. El desarrollo posterior deberá evaluar específicamente cuánto dura la supresión, las condiciones de administración y la seguridad.
Fuente: Registro bibliográfico y resumen indexados en Europe PMC.
Atherosclerotic cardiovascular disease remains the leading cause of global mortality, with hypercholesterolemia serving as a critical driver of atherogenesis. Although current lipid-lowering therapies substantially improve circulating lipid profiles, strategies that provide more durable, safe, and efficient control of lipid metabolism are still needed. Epigenome editing offers a promising approach for long-lasting repression of disease-modifying genes without altering the underlying DNA sequence. Here, we develop CRISPRoff platforms delivered by adeno-associated virus or lipid nanoparticle to epigenetically silence hepatic Hmgcr or Pcsk9 in vivo. In both C57BL/6J wild-type and ApoE
Los investigadores que desarrollan estrategias candidatas para controlar los lípidos pueden usar estos resultados para diseñar experimentos preclínicos que evalúen conjuntamente la supresión de genes diana en el hígado, los cambios en los lípidos sanguíneos y las lesiones ateroscleróticas. En particular, los resultados de la supresión de Pcsk9 en ratones deficientes en ApoE aportan una base para estudiar la relación entre la reducción de los lípidos sanguíneos y la mejora de las características de las lesiones. Durante el desarrollo será necesario comprobar cuánto dura la supresión, las condiciones de administración y la seguridad. Para desarrollar un tratamiento aplicable a pacientes, también deberán evaluarse la eficacia y la seguridad en personas; los resultados actuales aportan evidencia de experimentos con animales que respalda esa dirección de desarrollo.