Antecedentes

Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) se han consolidado como una herramienta clave para identificar factores genéticos en enfermedades complejas. Sin embargo, más del 80% de la investigación genómica moderna se ha centrado en datos de ascendencia europea. Las poblaciones latinoamericanas, con una compleja mezcla de ancestros indígenas americanos, europeos y africanos, poseen una gran diversidad genética, pero han sido investigadas de manera insuficiente.

Al analizar rasgos complejos en poblaciones mixtas, es frecuente que se produzcan distorsiones estadísticas graves. Esto se debe a que la estructuración de las poblaciones, el entorno socioeconómico y las diferencias en la región de residencia según la proporción de ascendencia pueden mezclarse con las variantes genéticas, generando señales de falsos positivos. Los estudios previos de comparación entre individuos no emparentados presentaban la limitación de no poder separar estrictamente los factores ambientales de los factores genéticos puros. Por ello, resultaba difícil determinar si la variante de riesgo de una enfermedad específica era el resultado de un mecanismo biológico real o una ilusión derivada de las brechas sociales acumuladas según el linaje ancestral.

Como alternativa para excluir estos factores de confusión, ha ganado atención el diseño de análisis intrafamiliar (Within-Family Design), que compara a los padres con los hijos o entre hermanos. La comparación entre hermanos, que heredan genes de los mismos padres y comparten el mismo entorno familiar, elimina la confusión ambiental desde su origen. Hasta la fecha, ha sido muy raro el caso de haber obtenido a gran escala datos del genoma completo por unidad familiar en grandes poblaciones mixtas y realizado un análisis preciso.

Hallazgos clave

Un equipo de investigación internacional abordó este desafío utilizando datos familiares a gran escala de una cohorte prospectiva de la Ciudad de México. Los investigadores extrajeron información genómica de decenas de miles de residentes de la Ciudad de México con parentesco confirmado y rastrearon las proporciones de herencia ancestral distribuidas aleatoriamente entre hermanos, conforme a la ley de la segregación independiente de Mendel. El enfoque se basa en el hecho de que, debido a la recombinación cromosómica durante la meiosis, la proporción heredada de linaje indígena y europeo varía entre los hermanos.

Los resultados revelaron diferencias fenotípicas claras en rasgos complejos principales, incluyendo la estatura y la diabetes tipo 2 (T2D), según la proporción de ancestría. Se confirmó que, incluso entre hermanos criados por los mismos padres, una mayor proporción de ancestría genómica de origen indígena americano tiende a asociarse con una estatura adulta estadísticamente menor. Dado que se observó un efecto de reducción de la estatura incluso tras controlar completamente los factores de perturbación ambiental, quedó claramente demostrado que se trata de una influencia genética directa derivada del linaje ancestral y no de diferencias ambientales.

En el análisis de la T2D, se reveló un patrón aún más significativo. Mientras que los estudios previos de comparación entre grupos informaron que la prevalencia de la diabetes aumentaba drásticamente con una mayor proporción de ascendencia indígena, el modelo de análisis intrafamiliar mostró que gran parte de dicho riesgo se reducía. Aun tras ajustar el entorno compartido, se mantuvo la significancia de que ciertos loci genéticos de origen indígena participan directamente en las vías del metabolismo de la glucosa y la secreción de insulina. En particular, se identificó que las variantes genéticas que regulan el metabolismo lipídico y la homeostasis energética presentan efectos de fondo genético distintos según el linaje ancestral.

Significado y perspectivas

Este logro demuestra que el análisis basado en familias es la herramienta de validación más poderosa para eliminar el sesgo ambiental en la investigación genómica de poblaciones mixtas. Esto se debe a que ha demostrado empíricamente que gran parte de la susceptibilidad a enfermedades y rasgos complejos, anteriormente atribuidos a diferencias raciales o étnicas, podría deberse a alteraciones ambientales. La metodología presentada por los investigadores está destinada a convertirse en un estándar de investigación para validar rigurosamente la causalidad biológica de las variantes genéticas encontradas en cohortes multiétnicas.

También se ha abierto una oportunidad para mejorar la precisión predictiva de las puntuaciones de riesgo poligénico (PRS) en poblaciones no europeas. Los algoritmos de PRS actuales, entrenados con datos europeos, muestran una limitación crítica al reducir su capacidad predictiva a menos de la mitad cuando se aplican a pacientes latinos. Si los modelos se recalibran basándose en el tamaño del efecto genético puro, tras eliminar los factores ambientales, se espera que la fiabilidad de los algoritmos de medicina de precisión personalizados para poblaciones mixtas mejore drásticamente.

No obstante, se requiere cautela al generalizar estos resultados a otras poblaciones latinas o grupos mixtos. Esto se debe a la posible especificidad del entorno urbano de la Ciudad de México y a las diferencias en los linajes indígenas regionales. La expansión de cohortes multicoorte a gran escala que abarquen un rango geográfico más amplio y la validación funcional genómica siguen siendo tareas esenciales para el futuro.