Antecedentes

Los vectores de virus adenoasociados (AAV) han sido considerados los vectores de transferencia génica más seguros debido a su capacidad de permanecer en el núcleo en forma de episoma sin integrarse en el genoma de la célula huésped. Esta confianza, en que se pueden evitar los riesgos de mutaciones oncogénicas señalados en los tratamientos basados en retrovirus o lentivirus, ha sido la base del desarrollo de numerosos fármacos. La mayoría de los medicamentos comercializados, como Zolgensma de Novartis para la atrofia muscular espinal o Luxturna de Roche para enfermedades retinianas hereditarias, se basan en la plataforma AAV.

En particular, en el ámbito de las enfermedades raras y refractarias del sistema nervioso central, donde resulta difícil atravesar la barrera hematoencefálica (BHE), se ha aplicado activamente en la clínica la administración local mediante la inyección directa del vector en los ventrículos o en la cisterna magna (ICM). La estrategia consistía en maximizar la eficiencia terapéutica y reducir los efectos secundarios sistémicos al entregar el fármaco en altas concentraciones en la zona de la lesión. Aunque han surgido informes preclínicos intermitentes en modelos de roedores y primates sobre la posibilidad de que el gen AAV se integre en el genoma de los hepatocitos causando cáncer de hígado, se consideraba que la probabilidad de oncogénesis en el sistema nervioso central, compuesto principalmente por neuronas no divisibles, era extremadamente baja. Asimismo, los estudios de seguimiento de las variaciones genómicas derivadas de la integración a largo plazo tampoco se habían acumulado suficientemente desde el punto de vista institucional.

Hallazgo clave

Según un informe de correspondencia publicado en el New England Journal of Medicine (NEJM), se confirmó un tumor neuroepitelial inducido por la inserción del vector AAV en el tejido cerebral de un paciente pediátrico tratado con terapia génica. El paciente era un niño de 5 años con síndrome de Hurler, una enfermedad metabólica congénita grave (mucopolisacaridosis tipo I, MPS I). Para suministrar la enzima alfa-L-iduronidasa (IDUA) deficiente, recibió el candidato RGX-111, basado en el vector AAV serotipo 9 (AAV9) de Regenex Bio, a través de la vía cisternal magna.

Tras el tratamiento, el paciente mostró una mejora en los indicadores de desarrollo y una mejoría neurológica; sin embargo, en un seguimiento por resonancia magnética (MRI) realizado en el cuarto año post-administración, se detectó un tumor cerebral. El equipo médico procedió de inmediato a una craneotomía para la resección total del tumor y realizó un análisis de secuenciación del genoma completo junto con un análisis de transcriptoma de célula única en el tejido extraído.

El análisis de precisión detectó una mutación por inserción genómica clonal, donde la secuencia del vector AAV recombinante se integró por completo en la región del protooncogén PLAG1 en las células tumorales. La fusión anormal de las repeticiones terminales invertidas (ITR) del vector y la región del promotor con el gen huésped generó un transcrito quimérico AAV-PLAG1 de forma continua. Este transcrito quimérico indujo la sobreexpresión excesiva de la proteína PLAG1 fuera de los mecanismos de regulación normales, desencadenando finalmente la transformación maligna de las células cerebrales. Este es el primer caso clínico en el que se demuestra claramente la relación causal molecular de cómo un vector considerado no integrativo, como el AAV, se inserta físicamente en el genoma de las células cerebrales humanas para causar cáncer.

Significado y perspectivas

La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) emitió inmediatamente una orden de suspensión clínica a la misma serie de ensayos clínicos que utilizan el método de inyección en el surco cerebeloso-amigdaloide tras confirmar este informe de caso. A medida que se ha evidenciado que no es posible excluir la posibilidad de que los vectores de transferencia de genes terapéuticos se inserten al azar en el genoma del paciente, se intensifican las exigencias de revalidación de la seguridad en toda la pipeline de desarrollo. Se gana terreno, tanto dentro como fuera de las autoridades reguladoras, la voz que aboga por extender el período de seguimiento a largo plazo de los cinco años aproximados actuales a más de diez años y por obligar a realizar pruebas genéticas periódicas.

Por otro lado, existe una postura cautelosa que sostiene que es prematuro negar la utilidad del tratamiento. El paciente en cuestión ha sobrevivido tras la resección del tumor sin secuelas neurológicas significativas y ha logrado preservar plenamente su función cognitiva al evitar el daño cerebral fatal que habría causado la deficiencia genética. Considerando que miles de pacientes en todo el mundo han recibido terapias con AAV, la frecuencia de aparición de tumores sigue siendo extremadamente baja. La industria busca soluciones mediante la mejora de las cápsides para reducir la frecuencia de inserción genómica aleatoria, el control de la expresión génica para minimizar los residuos del vector y el perfeccionamiento de las tecnologías de administración para bloquear la penetración en tejidos no diana.