Antecedentes

A pesar de los avances drásticos en la tecnología de análisis del genoma, la genómica humana se ha enfrentado a un desafío persistente. Han pasado más de 20 años desde que el Proyecto del Genoma Humano descifrara 3.000 millones de pares de bases, pero las regiones que realmente codifican proteínas representan apenas entre el 1,5% y el 2% de la secuencia total. El vasto 98% restante, la región no codificante, actúa como un interruptor que regula finamente la expresión génica, pero su mapa funcional sigue siendo considerado territorio desconocido.

Estudios previos, incluidos los estudios de asociación del genoma completo (GWAS), han logrado catalogar numerosas variantes genéticas relacionadas con enfermedades complejas. Sin embargo, dado que más del 90% de las variantes descubiertas se concentran en regiones reguladoras no codificantes, no ha sido fácil demostrar a nivel molecular la relación causal entre cambios específicos de nucleótidos y la inducción de enfermedades. Los experimentos de cribado de alto rendimiento, que introducen variantes en líneas celulares para su medición, también enfrentan limitaciones debido a los enormes costes y la dificultad de reproducir fielmente la compleja estructura de la cromatina in vivo. Aunque AlphaFold y AlphaMissense han avanzado en el análisis de variantes missense en el campo de la predicción de estructuras proteicas, durante mucho tiempo ha permanecido sin cubrir la necesidad de un modelo computacional que elucidara la vasta red reguladora de las regiones no codificantes.

Descubrimiento clave

Investigadores de Google DeepMind han presentado 'AlphaGenome', un modelo de secuencia basado en inteligencia artificial (IA) que abarca todo el genoma humano para llenar este vacío. El equipo logró predecir con éxito el impacto biológico de un total de 9.000 millones de variantes de un solo nucleótido (SNV), analizando exhaustivamente cada uno de los aproximadamente 3.000 millones de pares de bases que componen el genoma humano y sus tres posibles sustituciones. En esencia, han calculado con resolución de un solo nucleótido cómo fluctúan la cantidad de expresión génica, la accesibilidad de la cromatina, la afinidad de unión de los factores de transcripción y los patrones de empalme cuando cambia una sola base.

La arquitectura del modelo está diseñada para procesar simultáneamente contextos genómicos largos de cientos de miles de pares de bases, capturando las interacciones de elementos reguladores distantes. Los investigadores cuantificaron el efecto de las repercusiones sobre elementos reguladores distantes, como promotores y potenciadores, entrenando el modelo con datos del genoma completo y resultados de experimentos de genómica funcional a gran escala. Los resultados de la evaluación de referencia (benchmark) mostraron que la precisión en la predicción de la patogenicidad de las variantes no codificantes presenta una mejora de más de dos órdenes de magnitud en comparación con las herramientas de genética estadística y los modelos de aprendizaje automático existentes. Mientras que los modelos anteriores solían perder nuevas variantes reguladoras al depender de la proporción de secuencias conservadas, AlphaGenome posee la distinción de interpretar los cambios en la unión tridimensional de los factores reguladores directamente a partir de la propia información de la secuencia.

Significado y perspectivas

Este logro establece un nuevo punto de inflexión en la investigación para rastrear los mecanismos de patogénesis de enfermedades genéticas raras e incurables, así como enfermedades complejas como el cáncer y la diabetes, derivadas de variantes no codificantes. Al resolver el cuello de botella en la interpretación de variantes que era difícil de verificar individualmente en el laboratorio, se abre el camino para identificar preventivamente la patogenicidad de numerosas variantes en regiones no codificantes que permanecían como variantes de significado incierto (VUS) en la secuenciación genómica clínica. Para los investigadores que manejan cohortes genómicas a gran escala, esto proporciona un criterio de selección riguroso para reducir el número de candidatos al análisis.

Sin embargo, existen limitaciones prácticas claras en los resultados de las predicciones computacionales. Dado que los efectos de las variantes reguladoras calculados por la IA pueden manifestarse de manera diferente según el entorno tisular in vivo, la etapa de desarrollo o el estado epigenético, es indispensable que este proceso se acompañe de una verificación experimental precisa. También se requiere un trabajo de seguimiento para reforzar la información genómica de diversas poblaciones, evitando sesgos hacia datos de grupos específicos. Se espera que, al combinarse con la tecnología de análisis de célula única, la biología computacional se posicione como un motor clave para acelerar el descubrimiento de dianas terapéuticas.