Ensayo de fase 2 de rogaratinib en GIST con deficiencia de SDH: respuestas parciales en 10 de 24 pacientes
Antecedentes: bloquear señales de crecimiento impulsadas por cambios epigenéticos
En un ensayo de fase 2 con 24 adultos con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) avanzados y deficientes en succinato deshidrogenasa (SDH), se observaron respuestas parciales en 10 pacientes tras administrar rogaratinib. Los resultados apuntan al potencial de bloquear, mediante la inhibición de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), señales de crecimiento activadas por cambios epigenéticos. Sin embargo, fue un ensayo pequeño sin grupo de control concurrente, por lo que aún no permite concluir que la estrategia sea superior a los tratamientos existentes.
La mayoría de los GIST están impulsados por mutaciones activadoras en los genes KIT o PDGFRA, pero los tumores con deficiencia de SDH presentan características biológicas distintas. En este subtipo, el beneficio clínico de los tratamientos dirigidos a KIT también ha sido, por lo general, limitado. Se han descrito respuestas poco frecuentes y estabilización prolongada de la enfermedad con fármacos existentes, por lo que no puede considerarse completamente refractario al tratamiento.
Estudios mecanísticos previos indican que la acumulación de succinato causada por la pérdida de función de SDH inhibe las desmetilasas del ADN. La metilación excesiva altera elementos de frontera entre los genes FGF3 y FGF4 y las señales reguladoras cercanas, lo que permite que potenciadores adyacentes aumenten la expresión de estos factores de crecimiento. Así se forma una señal autocrina: los factores de crecimiento secretados por las células cancerosas estimulan sus propios FGFR. Este ensayo evaluó una estrategia para inhibir esa señal, en vez de revertir la metilación en sí.
Hallazgos principales: tasa de respuesta del 41,7%; reducción de dosis en el 63% de los pacientes
El equipo inscribió en 11 centros de Estados Unidos a 24 adultos con GIST deficientes en SDH, localmente avanzados e irresecables o metastásicos. Esta cohorte del ensayo multicéntrico y abierto de fase 2 no contó con un grupo de control concurrente. El 67% de los pacientes había recibido tratamiento sistémico previo. Recibieron por vía oral 800 mg de rogaratinib, un inhibidor de FGFR1–4, dos veces al día. El criterio principal de valoración fue la tasa de respuesta objetiva en las pruebas de imagen, según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
En la fecha de corte de datos del 1 de agosto de 2024, 10 pacientes habían presentado una respuesta parcial, lo que corresponde a una tasa de respuesta objetiva del 41,7%. La mejor respuesta fue enfermedad estable en 12 pacientes y enfermedad progresiva en dos. La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 31,0 meses, con un intervalo de confianza del 95% desde 20,2 meses hasta un límite superior no alcanzado. La tasa estimada de SLP al año fue del 77,4% (intervalo de confianza del 95%: 61,7–97,1%). Este resultado debe distinguirse de una demostración de mejora de la supervivencia global.
También se observó una carga de toxicidad. Todos los pacientes experimentaron al menos un evento adverso; hubo hiperfosfatemia en el 96%, fatiga en el 54% y diarrea en el 50%. No se registraron eventos adversos de grado 4–5, pero se redujo la dosis en el 63% de los pacientes y cuatro suspendieron definitivamente el tratamiento por toxicidad. Los investigadores consideraron que, en general, las toxicidades podían manejarse, aunque también debe tenerse en cuenta la carga de las reducciones de dosis y las suspensiones definitivas del tratamiento.
Implicaciones y perspectivas: la validación clínica de otros inhibidores de FGFR sigue pendiente
Estos resultados respaldan la posibilidad de que las señales de crecimiento activadas por cambios epigenéticos también ofrezcan una base para la terapia dirigida. Sin embargo, el número de pacientes y de eventos de SLP fue reducido, y el estudio no identificó alteraciones específicas de genes SDH ni otros marcadores moleculares que predijeran la respuesta. El ensayo no midió directamente los patrones de metilación, por lo que tampoco demostró la normalización ni la reversibilidad del estado epigenético. No se dispuso de biopsias posteriores a la progresión y tampoco pudieron realizarse mediciones seriadas de FGFR y factores de crecimiento ni análisis del exoma posteriores a la progresión; los mecanismos de resistencia siguen siendo una cuestión para futuras investigaciones.
En modelos de ratón con tumores implantados derivados de pacientes, el infigratinib y el pemigatinib, además del rogaratinib, inhibieron el crecimiento tumoral. Esto aporta fundamento preclínico para evaluar otros inhibidores de FGFR, pero no demuestra que produzcan el mismo efecto en pacientes. El artículo indica que el desarrollo clínico de rogaratinib ya no continúa. La evaluación de la eficacia y la seguridad de otros inhibidores de FGFR en ensayos clínicos es una tarea clave para el desarrollo futuro.
El diseño y los resultados del estudio pueden consultarse en el texto completo del artículo, publicado en Nature Medicine.
Nature Medicine, Published online: 26 May 2026. DOI: 10.1038/s41591-026-04376-9
Summary: Resolving the intractable therapeutic blind spot within gastrointestinal stromal tumors (GIST), this multicenter phase 2 clinical trial demonstrates the high-fidelity efficacy of the fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitor rogaratinib against succinate dehydrogenase (SDH)-deficient GIST lineages. Structurally refractory to conventional tyrosine kinase inhibitors (TKIs) targeting KIT or PDGFRA, SDH-deficient oncogenesis operates via metabolite-driven hyper-methylation and epigenetic transactivation cascades. The clinical metadata successfully establishes that this epigenetic mechanism of oncogene activation can be programmatically arrested via strategic downstream tyrosine kinase domain targeting with rogaratinib. The trial delivers encouraging objective response rates across diverse patient cohorts, delineating a scalable computational and interventional baseline for prospective biomarker deployment and subtype-specific multi-agent combination stratification.
Este estudio aporta fundamento para considerar como posibles dianas terapéuticas las señales de crecimiento generadas por cambios epigenéticos, además de las mutaciones genéticas. Puede servir de referencia para diseñar futuros ensayos clínicos de inhibidores de FGFR que identifiquen a los pacientes con deficiencia de SDH mediante hallazgos como la pérdida de la proteína SDHB y evalúen tanto la respuesta en las imágenes y la duración del control de la enfermedad como la hiperfosfatemia y la carga de las reducciones de dosis. Sin embargo, la confirmación de deficiencia de SDH no se ha establecido como una prueba diagnóstica acompañante que prediga la respuesta de cada paciente. Dado que se interrumpió el desarrollo de rogaratinib y que otros fármacos aún requieren validación clínica, la aplicabilidad de estos resultados se limita a orientar el desarrollo clínico futuro. No respaldan directamente un cambio del tratamiento estándar ni la prescripción de otros inhibidores de FGFR.