Degeneración retiniana asociada a CDHR1: una revisión del potencial preclínico de la terapia de adición génica
Antecedentes
Una revisión de las manifestaciones clínicas y los abordajes terapéuticos de la degeneración retiniana asociada a CDHR1 examina el potencial de la terapia de adición génica observado en modelos murinos y la necesidad de un diagnóstico preciso. Las variantes del gen CDHR1 causan degeneración retiniana autosómica recesiva, que se presenta en tres formas: distrofia macular, distrofia de conos y bastones, y retinitis pigmentosa. La revisión explica que la distrofia macular asociada a CDHR1 suele diagnosticarse erróneamente porque sus características clínicas se parecen a las de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) seca avanzada. También relaciona el posible infradiagnóstico con el hecho de que las sustituciones nucleotídicas «silenciosas», antes pasadas por alto en las pruebas genéticas, son con frecuencia la causa de la distrofia macular asociada a CDHR1.
Hallazgos principales
CDHR1 es una proteína cadherina atípica que se expresa en niveles altos en los fotorreceptores, incluidos conos y bastones, que reciben la información visual. Es esencial para mantener la estructura de orden superior del segmento externo, una estructura clave para captar la luz. En los datos preclínicos que describe la revisión, la administración mediante inyección subretiniana de terapia de adición génica con virus adenoasociado (AAV) a un modelo murino deficiente en CDHR1 se asoció con mejoras a largo plazo en la morfología, la estructura y la función de la retina, así como en los indicadores conductuales. Los segmentos externos de los fotorreceptores, acortados y desorganizados en el modelo de enfermedad, recuperaron su longitud íntegra y se prolongó la supervivencia de los fotorreceptores. Los autores presentan esta recuperación y la prolongación de la supervivencia como el mecanismo principal que explica la recuperación de los indicadores funcionales y conductuales.
Sin embargo, estos resultados son evidencia preclínica obtenida en ratones. La revisión plantea que la terapia génica con AAV también podría ser beneficiosa en la distrofia macular o la retinitis pigmentosa asociadas a variantes hipomórficas, en las que se conserva parte de la función génica, pero no demuestra eficacia terapéutica en pacientes. El resumen proporcionado no indica el número de animales, el tamaño de los efectos ni la duración concreta del seguimiento.
La revisión también presenta un diagrama de flujo para apoyar el diagnóstico diferencial clínico. Como la distrofia macular asociada a CDHR1 comparte características clínicas con las distrofias maculares asociadas a ABCA4, PRPH2 y GUCY2D, el diagrama está destinado a orientar la diferenciación entre estas enfermedades. El resumen proporcionado no informa de resultados que validen su precisión diagnóstica.
Implicaciones y perspectivas
La secuencia codificante de CDHR1 puede empaquetarse en AAV, una característica que favorece el desarrollo de la terapia de adición génica. Los autores describen un periodo potencialmente prolongado para intervenir en la distrofia macular y un grupo considerable de pacientes que podrían ser candidatos al tratamiento, y contemplan futuros ensayos clínicos. El resumen no especifica el periodo de intervención ni el número de pacientes, y tampoco confirma un calendario para el inicio o la autorización de ensayos clínicos.
El parecido clínico con la DMAE seca pone de relieve por qué son importantes la evaluación precisa de las manifestaciones clínicas y la confirmación genética de la enfermedad asociada a CDHR1. Sin embargo, todavía no se puede concluir que la confirmación por sí sola determine la elegibilidad para el tratamiento o permita prevenir la pérdida de visión en los pacientes. Antes de la aplicación clínica, queda por determinar si los resultados observados en modelos animales se reproducen en personas y cuánto tiempo se mantienen la seguridad y la eficacia.
Fuente: resumen de la revisión en Progress in Retinal and Eye Research.
CDHR1 is a recently identified cause of autosomal recessive retinal degeneration manifesting as three distinct clinical phenotypes: macular dystrophy, cone-rod dystrophy or retinitis pigmentosa. In this review, we summarise the discovery and characterisation of CDHR1, clinical phenotypes, natural history and therapeutic approaches including gene supplementation and CRISPR gene editing. CDHR1 is a non-classical cadherin that is highly expressed in cone and rod photoreceptors and is essential for the higher-order organisation of the functionally critical outer segments. Promising pre-clinical data show that AAV gene supplementation therapy delivered by subretinal injection can lead to long-term morphological, structural, functional and behavioural improvements in the Cdhr1 knockout mouse model. Notably, CDHR1 supplementation restored full-length photoreceptor outer segments that are usually shortened and disorganised in disease models and prolonged photoreceptor survival - key mechanisms for the functional and behavioural rescue effects that were observed. The disease is likely to be underdiagnosed because CDHR1-associated macular dystrophy - likely to be the most common disease phenotype - is most often caused by a 'silent' nucleotide substitution that has previously been overlooked by genetic testing. Since the macular dystrophy phenotype has phenotypic similarities to advanced dry age-related macular degeneration (AMD), misdiagnoses are common. CDHR1-associated macular dystrophy also shares phenotypic features with a variety of monogenic masquerades such as ABCA4, PRPH2 and GUCY2D-associated macular dystrophies; we present a flowchart to guide the clinical distinction of these disorders which is now critical for patients as their treatments diverge. AAV gene therapy may be beneficial across the CDHR1 disease spectrum - including those with hypomorphic variants associated with macular dystrophy or retinitis pigmentosa. The coding sequence fits into AAV and with the
En la práctica clínica, esta revisión aporta contexto para diferenciar la enfermedad asociada a CDHR1 de la DMAE seca y de otras distrofias maculares hereditarias con características similares. Por ejemplo, al evaluar a una persona con lesiones maculares parecidas, se pueden considerar conjuntamente las manifestaciones clínicas y los resultados de las pruebas genéticas, y revisar las sustituciones silenciosas que podrían haberse pasado por alto en análisis anteriores. La caracterización fenotípica precisa y la confirmación genética sirven de base para valorar a posibles participantes en futuros estudios de terapias dirigidas a CDHR1. En cuanto al desarrollo terapéutico, la posibilidad de empaquetar la secuencia codificante en AAV y los resultados en ratones de recuperación del segmento externo y prolongación de la supervivencia de los fotorreceptores respaldan la investigación posterior. Sin embargo, no se han demostrado el rendimiento del diagrama de flujo diagnóstico, la eficiencia del reclutamiento de pacientes, la conservación de la visión en personas ni la reducción de los plazos de desarrollo.