La toxicidad sobre la hematopoyesis normal dificulta el tratamiento dirigido tras el trasplante

Los 30 pacientes con cánceres hematológicos de alto riesgo que recibieron un trasplante de células hematopoyéticas editadas genéticamente para eliminar CD33 lograron el injerto de neutrófilos en un plazo de 28 días. De ellos, 19 recibieron un fármaco dirigido contra CD33 como mantenimiento, sin que se observaran citopenias prolongadas de alto grado. Sin embargo, también se notificaron acontecimientos adversos de intensidad grave y muertes, por lo que estos resultados no permiten concluir que se elimine toda toxicidad ni que se haya establecido la eficacia antitumoral.

La leucemia mieloide aguda (LMA) puede reaparecer incluso después de un trasplante alogénico de células hematopoyéticas. Se estudian terapias de mantenimiento dirigidas a las células leucémicas residuales, pero la toxicidad hematológica que también daña las células normales trasplantadas supone un obstáculo. CD33 se expresa tanto en las células de LMA como en las células mieloides normales y sus progenitoras. Por eso, el uso tras el trasplante de gemtuzumab ozogamicina (GO), un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) dirigido contra CD33, puede causar citopenias graves y prolongadas.

El equipo abordó este problema eliminando CD33 de las células del donante antes del trasplante. El producto resultante, trem-cel, se obtiene al editar con CRISPR–Cas9 células madre y progenitoras hematopoyéticas CD34 positivas de donantes con compatibilidad de antígenos leucocitarios humanos (HLA). Está diseñado para impedir la producción de la proteína CD33 y proteger así a las células hematopoyéticas normales derivadas del injerto frente al tratamiento posterior dirigido contra CD33.

Injerto en los 30 pacientes y señal de protección en 19 receptores del mantenimiento

El estudio, publicado en Nature Medicine, fue un ensayo multicéntrico, no aleatorizado y abierto de fase 1/2a, realizado por primera vez en seres humanos. Tras un acondicionamiento mieloablativo, recibieron trem-cel 29 adultos con LMA y alto riesgo de recaída y un paciente con síndrome mielodisplásico (SMD). El criterio principal de valoración fue el injerto de neutrófilos a más tardar el día 28 posterior al trasplante, definido como un recuento absoluto de neutrófilos de al menos 500 por microlitro durante tres días consecutivos.

Los 30 pacientes cumplieron este criterio y la mediana del tiempo hasta el injerto fue de 10 días. Sin embargo, no se recuperaron todas las líneas celulares sanguíneas sin excepción. Un paciente tuvo una recuperación plaquetaria tardía y otro presentó fallo secundario del injerto. Ambos recibieron células hematopoyéticas adicionales.

El mantenimiento con GO comenzó alrededor de 60 días después del trasplante en los pacientes que cumplían criterios como el estado de la enfermedad y la recuperación de los recuentos sanguíneos. Diecinueve pacientes recibieron 0,5–2,0 mg/m² por dosis cada 28 días; la mediana fue de cuatro dosis. La dosis recomendada para la fase 2 se fijó en 2,0 mg/m². No se observaron toxicidades limitantes de la dosis durante el escalado de dosis, y los recuentos de neutrófilos y plaquetas se mantuvieron sin descensos prolongados de alto grado durante el mantenimiento. El aumento de la proporción de células mieloides CD33 negativas después del tratamiento con GO también respaldó la posibilidad de protección de las células editadas.

La protección hematológica es distinta de la seguridad global y la eficacia antitumoral

En el conjunto del estudio, seis pacientes presentaron enfermedad aguda de injerto contra huésped (EICH) de grado 2–4; dos de esos casos fueron de grado 3–4. Entre los 19 pacientes que recibieron mantenimiento con GO, 11 tuvieron acontecimientos adversos relacionados con GO de grado 3 o superior. Las muertes relacionadas con el trasplante ocurridas más de 100 días después de este incluyeron una por insuficiencia renal, otra por síndrome de obstrucción sinusoidal/enfermedad venooclusiva hepática (SOS/VOD) y otra por sepsis. La muerte por SOS/VOD se consideró relacionada con GO. Por tanto, proteger las células hematopoyéticas no eliminó otros riesgos, incluida la toxicidad hepática.

Tres pacientes que recibieron mantenimiento con GO recayeron. La mediana del seguimiento de los pacientes que seguían vivos fue de 7,9 meses y el estudio terminó antes de lo previsto por motivos económicos. El tamaño reducido, la diversidad de las características de los pacientes y la ausencia de un grupo de control concurrente impiden establecer un efecto sobre la prevención de recaídas o la mejora de la supervivencia. Estos resultados aportan evidencia clínica inicial que respalda el injerto de células editadas y la protección hematológica durante el tratamiento dirigido posterior. La seguridad a largo plazo y la eficacia antitumoral deben verificarse en estudios más amplios.

El diseño y los resultados del estudio se comprobaron en el artículo original de Nature Medicine y en el texto completo de acceso público de Europe PMC proporcionado.