La influenza aviar que ataca el tejido mamario de las vacas: la vacunación con ARNm reduce la replicación viral a una milésima parte
Antecedentes
El virus del sublinaje 2.3.4.4b de la influenza aviar altamente patógena (IAAP) H5N1, que comenzó a propagarse entre los productores lecheros de Estados Unidos, está siguiendo una trayectoria muy diferente al patrón de infección centrado tradicionalmente en las aves de corral. El virus, que se multiplica principalmente en el tejido mamario de las vacas lecheras y no en el sistema respiratorio, provoca mastitis grave y una drástica reducción en la producción de leche cruda. La transmisión entre los ganaderos también ocurre durante el ordeño y a través de la excreción del virus en la leche.
Los sistemas de respuesta actuales a la influenza aviar dependen principalmente de la eliminación de aves o de vacunas inactivadas tradicionales. Las vacunas inactivadas tradicionales no solo tardan más de un mes en producirse, sino que también han mostrado limitaciones para bloquear el virus en los epitelios mamarios y el sistema de secreción local del ganado bovino, ya que están diseñadas para centrarse en la inmunidad respiratoria sistémica. Para controlar rápidamente los brotes de infección en las explotaciones ganaderas y reducir el riesgo de transmisión interespecífica mediada por la leche, era necesario un nuevo plataforma de vacunas que respondiera con agilidad a las mutaciones virales e indujera rápidamente inmunidad local.
Hallazgos clave
Investigadores desarrollaron una vacuna de nanopartículas lipídicas de ARN mensajero (mRNA-LNP) que codifica la proteína hemaglutinina (HA) de una cepa representativa aislada de vacas infectadas en Texas (A/dairy cattle/Texas/24-008749-002/2024). Se asignaron 8 vacas en ordeño, divididas equitativamente en un grupo de vacunación y un grupo control (solución salina), para evaluar la inmunogenicidad y la eficacia protectora. El grupo de prueba recibió dos dosis de la vacuna por vía intramuscular y, tras un periodo determinado, fue sometido a una prueba de desafío consistente en la inyección del virus en el tejido mamario.
En el suero de las vacunas vacunadas se indujeron anticuerpos reactivos HA de alto título y anticuerpos neutralizantes del virus. Se confirmó que también se generaron anticuerpos específicos de HA no solo en la sangre, sino también en la leche secretada. El análisis de la evolución posterior a la vacunación de desafío reveló que el grupo vacunado experimentó una reducción de aproximadamente 1/1000 en la cantidad máxima de emisión de ácido ribonucleico (ARN) del virus en la leche en comparación con el grupo control. A medida que se inhibía la replicación viral, se observó que los individuos vacunados presentaban una frecuencia significativamente menor de mastitis clínica y una reducción considerable del daño por fibrosis en el tejido mamario. Esto indica que la respuesta inmune humoral logró llegar a la zona local de las mamas, evitando así los daños causados por la infección.
Significado y perspectivas
Este ensayo es el primer caso que demuestra que la plataforma mRNA-LNP puede establecer rápidamente una inmunidad protectora eficaz en enfermedades infecciosas de grandes animales, incluidos los bovinos. La ventaja competitiva de la velocidad del ARNm, que permite diseñar y producir vacunas con antígenos diana semanas después de obtener la secuencia genética, podría aplicarse a la prevención de enfermedades infecciosas en el ganado. El resultado de que se inhibió la excreción viral en el crudo en más de 3 unidades logarítmicas no solo interrumpe la transmisión entre individuos en las instalaciones, sino que también reduce directamente el riesgo de exposición al virus para los trabajadores ganaderos y el entorno de procesamiento.
Quedan por resolver también desafíos realistas. Se señala que el sistema de almacenamiento a ultra baja temperatura (cadena de frío) que alcanza decenas de grados bajo cero y el problema del costo unitario asociado a la vacunación en grandes granjas agrícolas son obstáculos para la difusión en el campo ganadero. Dado que se trata de un estudio de prueba de concepto a pequeña escala realizado con ocho cabezas de ganado bovino, deben seguirse verificaciones posteriores para determinar la duración de la inmunidad persistente en diversos entornos de cría y grandes rebaños, así como la eficiencia en la formación de inmunidad colectiva.
Highly pathogenic avian influenza (HPAI) clade 2.3.4.4b H5N1 virus has recently emerged in dairy cattle in the USA, leading to mastitis and sharp reductions in milk production. The main site of H5N1 viral replication is the mammary tissue rather than the respiratory tract and viral transmission between animals is thought to occur through viral shedding in milk. Here, we generate an mRNA-lipid nanoparticle (mRNA-LNP) vaccine encoding the hemagglutinin (HA) of A/dairy cattle/Texas/24-008749-002/2024, representative of circulating bovine H5N1 viruses, and assess its immunogenicity and efficacy in lactating dairy cows. Eight cows were divided into vaccinated and control groups, receiving two intramuscular doses of the vaccine or saline, followed by intramammary viral challenge. Vaccination elicited HA-reactive and neutralizing antibodies in serum and HA-reactive antibodies in milk. Following viral challenge, vaccinated cows had ~1,000-fold lower peak viral RNA in milk and a lower occurrence of mastitis and mammary fibrosis.
La industria láctea está sufriendo graves daños económicos debido a la drástica reducción de la producción de leche cruda y a las infecciones colectivas mediadas por equipos de ordeño. Esta tecnología de vacunación puede implementarse de inmediato en forma de vacunación perimetral (ring vaccination) a nivel de granja ante la entrada del virus, actuando como un escudo para minimizar los brotes de mastitis y las pérdidas por destrucción de leche durante la fase inicial de propagación de la infección.
Además, reduce desde el origen la posibilidad de mutaciones virales mediadas por leche cruda y la transferencia interespecies hacia humanos. La expansión de la plataforma ARNm, anteriormente limitada a vacunas humanas, hacia la infraestructura de bioseguridad agropecuaria representa un punto de inflexión para los sistemas de vigilancia y respuesta «One Health» ante enfermedades zoonóticas.