Expresión elevada de MEAK7 en el cáncer de mama triple negativo

Un estudio que integró datos públicos de cáncer de mama encontró que la expresión del gen MEAK7 era más alta en el cáncer de mama triple negativo (TNBC) y que una expresión elevada se asociaba con una supervivencia libre de enfermedad más corta. Sin embargo, no se encontró una asociación estadísticamente significativa con la supervivencia global ni con la supervivencia libre de metástasis a distancia en pacientes con TNBC. Publicado en Biology, este análisis bioinformático propone MEAK7 como posible marcador pronóstico y candidato para estudios funcionales posteriores.

El TNBC es un cáncer de mama negativo para los receptores de estrógeno y progesterona y para HER2. Los investigadores se centraron en MEAK7, conocido como regulador alternativo de la señalización de mTORC1, que interviene en el crecimiento y el metabolismo celular. Utilizaron, entre otras fuentes, datos de secuenciación de ARN de TCGA y GTEx y datos de microarrays de bc-GenExMiner para comparar la expresión entre tejido normal y tumores y entre subtipos de cáncer de mama, y analizar indicadores de supervivencia.

En el análisis de UALCAN, la mediana de expresión de MEAK7 fue de 12,3 TPM en el TNBC, superior a la del tejido normal adyacente (7,8 TPM), los subtipos luminales (5,9 TPM) y el subtipo HER2 positivo (9,7 TPM). TPM es una unidad normalizada para comparar los niveles de expresión de ARN. El análisis de microarrays también mostró una expresión elevada en el TNBC y en el subtipo de tipo basal. Sin embargo, los investigadores calificaron como moderado el tamaño del efecto de la diferencia de expresión entre TNBC y no TNBC.

Resultados distintos para la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global

Entre los pacientes con TNBC, el grupo cuya expresión de MEAK7 superaba la mediana tuvo una supervivencia libre de enfermedad (DFS) más corta que el grupo con valores iguales o inferiores a la mediana. El cociente de riesgos instantáneos fue de 1,27, con un intervalo de confianza del 95 % de 1,03–1,57. Esto indica un mayor riesgo instantáneo relativo de que ocurra un evento en el análisis de DFS; no significa que la duración de la supervivencia se redujera un 27 %. En cambio, las diferencias en la supervivencia global (OS) y la supervivencia libre de metástasis a distancia (DMFS) no fueron significativas. También se observó una asociación con la DFS en el cáncer de mama de tipo basal, pero no hubo diferencias significativas en OS ni DMFS.

La asociación entre la expresión de MEAK7 y la supervivencia global se mantuvo en un análisis ajustado por edad y estadio tumoral. Sin embargo, este resultado correspondió a 1057 pacientes con cáncer de mama de TCGA-BRCA, no exclusivamente a pacientes con TNBC. El cociente de riesgos instantáneos fue de 1,21, con un intervalo de confianza del 95 % de 1,02–1,45. Esto no permite concluir que se haya establecido un valor pronóstico independiente en el TNBC. Las variables de ajuste tampoco incluyeron el grado tumoral, el estado de los ganglios linfáticos ni el tipo de tratamiento.

Indicios aportados por la hipometilación y las correlaciones de ARN

En el TNBC, los niveles de metilación del promotor de MEAK7, una región que regula su expresión, fueron menores que en el tejido normal adyacente y en los subtipos luminales. Los investigadores interpretaron este hallazgo como un posible mecanismo regulador que podría explicar la expresión elevada. Sin embargo, no demostraron una relación causal por la que la hipometilación provocara directamente un aumento de la expresión.

En la cohorte de cáncer de mama, la expresión de MEAK7 mostró correlaciones negativas con la expresión de miR-149-3p, miR-135a-5p y LINC00993, y correlaciones positivas con la expresión de miR-135b-5p y HIF1A-AS2. Se trata de patrones de variación conjunta de la expresión, no de pruebas de que estas moléculas se inhiban o activen directamente entre sí. En los datos de inmunohistoquímica del cáncer de mama de HPA, la tinción de la proteína MEAK7 fue baja o moderada. Se necesitan comprobaciones adicionales para determinar si el aumento de la expresión de ARN se refleja de forma consistente a nivel proteico.

Del diseño de CRISPR a la validación funcional

Los investigadores diseñaron computacionalmente 20 ARN guía de CRISPR dirigidos a MEAK7. Algunos candidatos obtuvieron puntuaciones predictivas altas y no se identificaron sitios fuera del objetivo dentro del alcance del análisis, mientras que otros presentaron posibles sitios fuera del objetivo. Estos resultados no confirman la eficiencia real de corte, la seguridad ni un efecto anticancerígeno de la inhibición de MEAK7.

Varias plataformas de análisis comparten parte de los datos de pacientes de TCGA, por lo que no todos los resultados repetidos pueden considerarse validaciones independientes. Otra limitación es que no se realizó una corrección formal por pruebas múltiples para los numerosos indicadores de supervivencia y análisis de subgrupos. El texto proporcionado no especifica el período de seguimiento del análisis de supervivencia del TNBC. Los investigadores describieron estos resultados como observaciones generadoras de hipótesis y señalaron que se necesitan experimentos funcionales y validación prospectiva. Los métodos y resultados pueden consultarse en el artículo completo.