Indicios genéticos que conectan la función reproductiva y la salud metabólica

Un estudio publicado en Nature Genetics amplió de 16 a 29 el número de loci genéticos asociados con el síndrome de ovario poliquístico (SOP). El análisis integró datos genómicos de 20.818 pacientes y 523.695 controles, un total de 544.513 personas. Los análisis realizados por separado de proteínas plasmáticas y del riesgo genético en mujeres y hombres apuntan a vínculos entre la regulación de las hormonas reproductivas y las enfermedades metabólicas.

El SOP es un trastorno endocrino reproductivo caracterizado por un exceso de andrógenos, ovulación infrecuente o ausente y morfología ovárica poliquística. Según los criterios diagnósticos de Rotterdam, deben presentarse al menos dos de estas características. Es una causa importante de infertilidad anovulatoria y también se asocia con resistencia a la insulina y diabetes tipo 2. Estudios genéticos anteriores ya habían sugerido conexiones entre la función cerebral, metabólica y gonadal, pero el reducido número de loci identificados limitaba el estudio de la biología subyacente y de los efectos sobre la salud a largo plazo.

Coincidencias y diferencias por sexo en los análisis genómicos y proteicos

Mediante un metaanálisis de estudios de asociación del genoma completo (GWAS), el equipo identificó 29 loci genéticos independientes asociados con el SOP. Trece se comunicaron por primera vez. Los hallazgos relativos al gen FSHR, que codifica el receptor de la hormona foliculoestimulante, y al gen SHBG, que codifica la globulina fijadora de hormonas sexuales, respaldan la participación de la regulación hormonal. Sin embargo, identificar un locus asociado no demuestra por sí solo una función causal del gen correspondiente.

Varias variantes de riesgo del SOP también se asociaron con una edad más tardía en la menopausia natural. Los investigadores interpretaron el hallazgo como indicio de que la cantidad de óvulos y folículos disponibles a lo largo de la vida, junto con la regulación hormonal, podría intervenir en el SOP. El mecanismo concreto que conecta el agotamiento folicular con la duración de la vida reproductiva aún debe verificarse.

Las proteínas plasmáticas se analizaron por separado del GWAS en unas 22.000 mujeres, y 31 proteínas se asociaron con disfunción ovárica. Entre ellas figuraban PCSK9, relacionada con el metabolismo de los lípidos, y el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLR). La evaluación abarcó la categoría E28 de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-10), que incluye el SOP, pero no se limita a él. Por ello, es difícil interpretar estos resultados como el hallazgo de biomarcadores específicos del SOP.

En datos del Biobanco del Reino Unido independientes de la muestra de descubrimiento del GWAS, se analizó una puntuación de riesgo poligénico (PRS) compuesta por aproximadamente 1,12 millones de variantes. Las puntuaciones más altas se asociaron con obesidad, diabetes tipo 2 y enfermedad coronaria tanto en mujeres como en hombres, aunque los patrones variaron según el sexo. Las puntuaciones más altas se asociaron con concentraciones más elevadas de testosterona total en mujeres y más bajas en hombres. En las puntuaciones derivadas de un GWAS ajustado por el índice de masa corporal (IMC), la asociación con diabetes tipo 2 se mantuvo en ambos sexos, mientras que la asociación con enfermedad coronaria solo fue significativa en mujeres. Los resultados en hombres indican que la predisposición genética relacionada se vincula con otros indicadores de salud, no con la aparición del SOP en ellos.

Qué debe validarse antes de una aplicación clínica

El estudio refuerza la base para investigar conjuntamente las características reproductivas y hormonales del SOP y la salud metabólica. En un biobanco hospitalario de Copenhague, Dinamarca, una PRS más alta se asoció con infertilidad femenina tras ajustar por edad e IMC. En cambio, no se observó una asociación clara entre la predisposición genética y no tener hijos o el número final de hijos. Estos resultados poblacionales no permiten predecir la probabilidad de embarazo de una persona.

El 93 % de los participantes del GWAS tenía ascendencia europea, y la edad media de las mujeres del análisis de proteínas era de 56,5 años; la mayoría fue evaluada después de la etapa reproductiva. Los análisis de aleatorización mendeliana destinados a inferir causalidad también tuvieron poca potencia estadística porque incluyeron pocas variantes genéticas, y algunos conjuntos de datos de resultados combinaron mujeres y hombres. Estas limitaciones dificultan considerar las asociaciones genéticas o las interpretaciones mecanísticas de los investigadores como causas establecidas. El estudio tampoco evaluó si las pruebas de detección basadas en PRS o el tratamiento personalizado mejoran los resultados clínicos de las pacientes.

Fuentes: artículo de Nature Genetics, texto completo público revisado.