Antecedentes

En la historia evolutiva de los mamíferos, la expansión drástica de la corteza cerebral y la formación de pliegues se consideran eventos clave que impulsaron el desarrollo de funciones cognitivas superiores. Mientras que los roedores, como los ratones, poseen superficies cerebrales lisas, los primates, incluido el ser humano, adoptaron un método de plegamiento cortical sofisticado para acomodar una vasta cantidad de neuronas dentro del espacio limitado del cráneo. La neurobiología ha hipotetizado que este salto morfológico surge de diferencias en el ciclo de proliferación y los patrones de división de las células madre neurales, pero identificar qué cambios genéticos desencadenaron la expansión cortical ha sido un enigma persistente.

Las investigaciones previas se han basado principalmente en la comparación directa entre cerebros de ratones de laboratorio y humanos. La brecha evolutiva de 90 millones de años entre ambas especies generó diferencias en la expresión de miles de genes, y el proceso de identificar únicamente los factores que provocan directamente la formación de pliegues cerebrales se vio limitado por restricciones estructurales. Se requería un sistema de análisis comparativo preciso basado en organismos modelo situados en una etapa intermedia entre roedores y primates. El tupaia (tree shrew), el grupo externo más cercano a los primates y un mamífero de cerebro liso, ha sido destacado como una pista crucial para filtrar el ruido acumulado entre ambos linajes y capturar el proceso de transición evolutiva.

Hallazgos clave

Los investigadores establecieron un análisis genómico comparativo multiespecie entre topos lémures, ratones, macacos y humanos para rastrear los genes vinculados directamente con la expansión cortical. Al realizar una validación cruzada de los transcriptomas de las células neuroepiteliales corticales y la glía radial durante la etapa de formación cortical, se detectó un aumento específico en los niveles de expresión del gen CCNB1IP1 (proteína de interacción con la ciclina B1) en el linaje de los primates. La CCNB1IP1, conocida como un regulador del ciclo celular, es una proteína que controla la estabilidad del aparato de división y la velocidad de la división celular.

Se continuó con el análisis de las secuencias de bases en las regiones reguladoras no codificantes, con el objetivo de identificar las causas de la regulación de la expresión que surgieron durante el proceso evolutivo. Se observó que los sustitutos de bases adquiridos específicamente en el linaje de los primates dentro de los elementos reguladores cis (cis-regulatory element) aumentaron la afinidad de unión de los factores de transcripción, promoviendo así la transcripción del gen neuronal CCNB1IP1. En las verificaciones de función también se obtuvieron resultados claros utilizando oligoides cerebrales y modelos transgénicos. Al expresar secuencias reguladoras específicas de primates y CCNB1IP1 en células de no primates, el ciclo de proliferación de las células progenitoras neurales se acortó, las células gliales radiales se expandieron hacia el exterior y se indujeron estructuras de pliegues corticales similares a los surcos. Por el contrario, cuando se inhibió la expresión de dicho gen en los organoides de primates, se observó un frenado significativo de la expansión de la superficie cortical.

Significado y perspectivas

Este logro demuestra claramente que la gran transformación morfológica de la expansión de la corteza cerebral no fue una reorganización total de múltiples genes, sino que fue desencadenada por variaciones en las secuencias reguladoras en cis de genes clave que gobiernan el ciclo celular. Se valora que el estudio haya especificado la base molecular de la formación de la compleja estructura cerebral de los primates desde la perspectiva de un único eje regulador. Además, al demostrar la eficacia de la estrategia de investigación que utiliza al toposardo arborícola como grupo de control, amplía el horizonte metodológico en el campo de la biología evolutiva del desarrollo.

Desde una perspectiva clínica, proporciona pistas para reinterpretar los mecanismos patogénicos de enfermedades del neurodesarrollo congénitas, como la microcefalia o la lisencefalia. Se establece una base para investigar anomalías en la red reguladora de CCNB1IP1 en grupos de pacientes con malformaciones corticales debido al fallo en la proliferación de células progenitoras neurales. No obstante, persiste la limitación de que los modelos de organoides en entornos de laboratorio no pueden reproducir perfectamente todo el proceso de migración neuronal a largo plazo y formación de sinapsis que ocurre en el cerebro fetal real. Un desafío futuro consistirá en investigar de manera integrada la interacción entre las fuerzas físicas mecánicas y los factores del microambiente, como la angiogénesis, que participan en la formación de los pliegues corticales.