Mejoría auditiva en la hipoacusia asociada a OTOF

En un ensayo clínico multicéntrico con 42 pacientes con hipoacusia autosómica recesiva tipo 9 causada por variantes en OTOF, se notificó recuperación auditiva en el 90% de los participantes tras la terapia génica AAV1-hOTOF. La mejoría auditiva se mantuvo durante un seguimiento de hasta 2,5 años y, entre quienes recuperaron la audición, la percepción del habla también mejoró gradualmente. Sin embargo, la expresión «recuperación auditiva» del resumen no debe interpretarse como alcanzar una audición normal ni como una curación.

La hipoacusia asociada a OTOF es una afección que se presenta desde el nacimiento con pérdida auditiva de severa a profunda. Estudios previos en un pequeño número de pacientes habían comunicado beneficios de la terapia génica, pero no se habían establecido suficientemente su seguridad y eficacia en un intervalo de edad más amplio, la duración del efecto ni las características asociadas con la respuesta al tratamiento. Este estudio abordó esas cuestiones y se publicó como artículo de investigación completo en Nature.

Evaluación de tres grupos de dosis en ocho centros

El estudio fue un ensayo clínico de un solo grupo realizado en ocho centros, que evaluó la evolución de los participantes tratados sin un grupo de control. Los participantes tenían entre 0,8 y 32,3 años y recibieron AAV1-hOTOF en tres grupos de dosis. Este vector de virus adenoasociado de serotipo 1 transporta la secuencia codificante de la proteína del gen OTOF humano.

La variable principal fue la toxicidad limitante de dosis durante las seis semanas posteriores a la administración; no se observó dicha toxicidad en el ensayo. Las evaluaciones secundarias examinaron la eficacia y los acontecimientos adversos. Se notificó una disminución del recuento de neutrófilos como acontecimiento adverso de grado 3, por lo que la ausencia de toxicidad limitante de dosis no debe entenderse como ausencia de acontecimientos adversos de intensidad severa. El resumen no ofrece detalles sobre la frecuencia de los acontecimientos adversos ni sobre su relación causal con el tratamiento.

Cambios en los umbrales auditivos y la percepción del habla

La prueba de respuesta auditiva del tronco encefálico mide la respuesta de la vía auditiva al sonido. Su umbral es la intensidad sonora necesaria para detectar una respuesta; una disminución del umbral indica una mejoría auditiva. Los umbrales comunicados en el resumen descendieron gradualmente desde más de 97±1 dB nHL antes del tratamiento hasta 54±3 al año, 51±3 al año y medio, 50±3 a los dos años y 42±5 dB nHL a los 2,5 años.

Los umbrales también mejoraron en la audiometría conductual, que evalúa las respuestas conductuales al sonido: pasaron de más de 96±3 dB HL antes del tratamiento a 37±5 dB HL a los 2,5 años. Las dos pruebas emplean métodos y referencias distintos, por lo que resulta difícil comparar directamente sus valores. La percepción del habla mejoró gradualmente entre los participantes cuya audición se recuperó, pero el resumen no presenta puntuaciones específicas.

El periodo de seguimiento fue de «hasta 2,5 años». Como el resumen no indica cuántos participantes fueron evaluados en cada momento, no puede concluirse que todos fueran seguidos durante 2,5 años ni que mantuvieran el mismo nivel de beneficio. El resumen tampoco permite determinar los criterios específicos para definir la tasa de recuperación del 90% ni el significado estadístico de los valores ± que acompañan a las mediciones.

Características asociadas con la respuesta al tratamiento y cuestiones pendientes

Los niños y adolescentes mostraron una mayor mejoría auditiva que los adultos. Una mejor recuperación también se asoció con un mayor número de elementos evaluados con respuesta detectable en la prueba de emisiones otoacústicas por productos de distorsión (DPOAE) antes del tratamiento, o con variantes no truncantes en ambos alelos del gen OTOF. Estos hallazgos ofrecen indicios para estudiar las diferencias en la respuesta al tratamiento, pero no establecen criterios para predecir de forma definitiva el beneficio individual ni demuestran la superioridad del tratamiento temprano.

Los investigadores interpretaron los hallazgos como una confirmación de la tolerabilidad del tratamiento en un intervalo de edad más amplio y de beneficios sostenidos durante hasta 2,5 años. Sin embargo, se trata de un estudio de 42 participantes sin grupo de control, y los materiales consultados para este artículo fueron el resumen y los datos bibliográficos. Se necesitan más estudios para validar la seguridad a largo plazo, las diferencias de respuesta entre pacientes y el beneficio frente a la rehabilitación auditiva existente. Los resultados principales pueden consultarse en el resumen y los datos bibliográficos del artículo de Nature indexados en Europe PMC.