Antecedentes

La anemia de células falciformes (sickle cell disease, SCD) y la talasemia beta dependiente de transfusiones (transfusion-dependent beta-thalassemia, TDT), enfermedades hereditarias del metabolismo del hierro, se originan por mutaciones en el gen de la cadena beta de la proteína hemoglobina. Los pacientes con ECE enfrentan constantemente dolor intenso, daño multisistémico y riesgo de accidente cerebrovascular debido a las crisis vaso-oclusivas (VOC) causadas por la oclusión de los vasos sanguíneos pequeños. Por otro lado, los pacientes con TDT han dependido de transfusiones de glóbulos rojos cada 2 a 4 semanas durante toda su vida, ya que no pueden producir hemoglobina normal. Sin embargo, las transfusiones repetidas provocan una acumulación letal de hierro en el organismo, dañando la función del corazón y el hígado. Para superar las limitaciones del trasplante de médula ósea, que requiere un donante inmunológicamente compatible y es difícil de conseguir, se ha desarrollado la terapia génica con células madre hematopoyéticas autólogas. El tratamiento basado en CRISPR-Cas9 (tijeras de genes crispr), exagamglogene autotemcel (en adelante, exa-cel), ha sido reconocido por su eficacia en adolescentes y adultos mayores de 12 años. Sin embargo, el daño a largo plazo se acumula silenciosamente desde la infancia, antes de los 10 años. Esto se debió a la urgente necesidad de contar con evidencia clínica que demostrara la eficacia de la corrección génica temprana en pacientes pediátricos entre 5 y 11 años, antes de que la enfermedad condujera a una insuficiencia orgánica permanente.

Hallazgos clave

Este artículo, publicado en el New England Journal of Medicine (NEJM), es un análisis de los ensayos clínicos fase III multicéntricos CLIMB THAL-141 y CLIMB SCD-151, que evaluaron la administración de exa-cel en pacientes pediátricos de 5 a 11 años. Los investigadores extrajeron células madre hematopoyéticas de los niños e inyectaron el complejo proteico CRISPR mediante electroporación. Las tijeras de ADN atacan con precisión el potenciador específico de los eritrocitos del gen BCL11A, que suprime la expresión de la gamma-globina. Las células en las que se ha liberado el mecanismo de supresión sintetizan por sí mismas grandes cantidades de hemoglobina fetal (HbF), restaurando así la función perdida. La tasa de respuesta terapéutica confirmada en el grupo de pacientes evaluables tras completar 16 meses de seguimiento fue del 100%. Los 8 pacientes pediátricos con TDT mantienen una interrupción completa de las transfusiones sanguíneas durante al menos 12 meses, manteniendo establemente los niveles recomendados de hemoglobina. Los 8 pacientes pediátricos con SCD también han demostrado un estado completamente libre de crisis durante más de 12 meses sin experimentar crisis vaso-oclusivas agudas. Sin embargo, los graves problemas de seguridad asociados con el acondicionamiento previo a la quimioterapia constituyen una gran sombra. La administración de busulfan en dosis altas, utilizado para vaciar la médula ósea existente, provocó reacciones adversas graves de grado 3-4 en todos los pacientes. En particular, es un punto doloroso que dos niños con leucemia linfoblástica aguda de tipo T (TDT) desarrollaron enfermedad veno-oclusiva hepática grave (VOD), a pesar del ajuste de la dosis basado en la farmacocinética. De los pacientes pediátricos que desarrollaron la enfermedad, uno falleció a causa de complicaciones de VOD hepático derivadas de la toxicidad por busulfán.

Significado y perspectivas

Los resultados demuestran que la introducción temprana de la edición genética puede cambiar radicalmente la trayectoria vital de los pacientes pediátricos con hemoglobinopatías. Se ha demostrado su valor clínico al prevenir de antemano, durante la edad escolar, el daño orgánico irreversible que se endurece en la edad adulta. Sin embargo, la toxicidad del fármaco que provocó la muerte de Hwan puso de manifiesto las vulnerabilidades a las que se enfrenta la plataforma de edición genética in vitro. En la actualidad, la propia eficiencia de corte del gen diana de las tijeras moleculares CRISPR destaca por su alto grado de precisión. Por el contrario, el proceso de preparación previo para asegurar el espacio de médula ósea in vivo sigue estancado en los fármacos quimioterápicos altamente tóxicos desarrollados hace décadas. El tratamiento con busulfán no solo provoca insuficiencia gonadal a largo plazo, sino que también conlleva el riesgo de infertilidad permanente y la aparición de un segundo cáncer en pacientes pediátricos. Esta es la razón por la que deben desarrollarse simultáneamente tecnologías de acondicionamiento no genotóxicas, al mismo nivel que la mejora del rendimiento de las herramientas de edición génica. La industria biotecnológica está acelerando el desarrollo de agentes de acondicionamiento basados en anticuerpos conjugados con fármacos (ADC) que tienen como diana el receptor c-Kit (CD117) de las células madre hematopoyéticas. La técnica in vivo de corrección directa in situ mediante nanopartículas lipídicas, que salta la manipulación extracelular y los fármacos citotóxicos, también se ha perfilado como una alternativa futura. Se prevé que la accesibilidad al tratamiento esté garantizada una vez superadas las limitaciones de los costos extremadamente elevados y la infraestructura compleja necesaria para la fabricación.