La terapia génica AAV8 DTX401 reduce un 41 % la ingesta de almidón a las 48 semanas en pacientes con glucogenosis tipo Ia
Antecedentes
En un ensayo de fase 3 en pacientes con glucogenosis tipo Ia (GSDIa), la ingesta diaria de almidón de maíz en el grupo DTX401 disminuyó un 41 % respecto al valor basal a la semana 48. La GSDIa es un trastorno genético causado por variantes patogénicas en ambos alelos del gen G6PC, que provocan una deficiencia de glucosa-6-fosfatasa. Esta deficiencia reduce notablemente la capacidad de producir glucosa mediante la degradación del glucógeno y la gluconeogénesis. Los periodos prolongados de ayuno pueden causar hipoglucemia grave; también pueden presentarse aumentos de lactato y triglicéridos, así como complicaciones hepáticas y renales.
El manejo dietético se basa en consumir almidón de maíz crudo cada pocas horas para mantener un aporte continuo de glucosa. Esta medida es vital, pero las tomas nocturnas y el manejo de las comidas limitan la vida cotidiana y el sueño de los pacientes y sus familias. Un ajuste inadecuado de la dosis también puede provocar hipoglucemia o un consumo excesivo de carbohidratos. DTX401 es un vector de virus adenoasociado de serotipo 8 (AAV8) que contiene el gen humano G6PC. Está diseñado para transferirlo a las células hepáticas y restaurar la producción endógena de glucosa.
Hallazgos principales
El estudio de fase 3 DTX401-CL301 fue un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en pacientes con GSDIa de 8 años o más. Participaron pacientes sin anticuerpos detectables contra AAV8 y sin antecedentes de ciertas enfermedades hepáticas o alteraciones de la función hepática. El análisis de seguridad incluyó a 46 participantes: 21 recibieron DTX401 y 25, placebo. El análisis de eficacia por intención de tratar modificada incluyó a 44 participantes: 20 en el grupo DTX401 y 24 en el grupo placebo. Las primeras 48 semanas constituyeron el periodo principal de análisis de eficacia. Después, los participantes que cumplían los criterios cambiaron al tratamiento alternativo manteniendo el enmascaramiento y fueron seguidos durante otras 48 semanas.
A la semana 48, la media por mínimos cuadrados de la reducción porcentual de la ingesta diaria de almidón de maíz respecto al valor basal fue del 41 % con DTX401 y del 10 % con placebo. Los errores estándar fueron 4,6 y 4,1, respectivamente, y la diferencia entre grupos en la reducción fue de 31 puntos porcentuales (p<0,0001). El número de tomas diarias también disminuyó, según las medias por mínimos cuadrados, en 1,1 con DTX401 y en 0,2 con placebo (p=0,0011). Entre los 33 participantes que respondieron en las entrevistas iniciales, la reducción deseada que consideraban relevante fue del 45 % en promedio y del 41 % en la mediana. Los investigadores interpretaron estos datos como respaldo de la relevancia clínica de reducir la carga del tratamiento.
Los indicadores de glucosa en sangre deben considerarse por separado. A la semana 48, el cambio respecto al valor basal en la proporción de lecturas de monitorización continua de glucosa inferiores a 70 mg/dL fue un aumento de 3,13 puntos porcentuales en el grupo DTX401 y de 0,08 puntos porcentuales en el grupo placebo. La diferencia entre grupos se mantuvo dentro del margen de no inferioridad preespecificado de 10 puntos porcentuales. El cambio en la proporción de lecturas dentro del intervalo de 70–120 mg/dL también cumplió el criterio de no inferioridad. Sin embargo, no se demostró superioridad frente al placebo en el control glucémico. Tampoco fue significativa la diferencia entre grupos en el tiempo hasta alcanzar la hipoglucemia durante la prueba de ayuno (p=0,590). En los participantes que habían consumido almidón de maíz justo antes de la prueba, el tiempo hasta la hipoglucemia ajustado por la cantidad ingerida fue significativamente mayor con DTX401 (p=0,0269).
En el grupo que pasó de placebo a DTX401, la reducción del consumo de almidón de maíz entre las semanas 48 y 96 fue más rápida y mayor que la observada entre las semanas 0 y 48 en el grupo que recibió DTX401 desde el inicio. El grupo que cambió de tratamiento tomó la semana 48 como nuevo valor basal, por lo que estos datos no deben interpretarse como una comparación de superioridad entre grupos en el mismo momento de la semana 96. El consumo también siguió disminuyendo en el grupo tratado inicialmente.
Los investigadores consideraron aceptable la seguridad, aunque se notificaron acontecimientos graves además del aumento de enzimas hepáticas. Los acontecimientos adversos graves que los investigadores consideraron relacionados con DTX401 fueron un caso de hiperlactatemia, dos reacciones a la infusión y un caso de hipertrigliceridemia. Las dos reacciones a la infusión llevaron a interrumpirla de inmediato y se resolvieron tras el tratamiento sintomático. También se produjeron, entre otros acontecimientos, dos casos graves de insuficiencia suprarrenal relacionados con el uso preventivo de prednisolona. Tras reforzar la vigilancia y disminuir la velocidad de reducción de la dosis de esteroides, no se notificaron nuevos casos graves de insuficiencia suprarrenal.
Significado y perspectivas
Estos resultados indican que DTX401 podría reducir la carga del manejo dietético repetitivo de la GSDIa al disminuir tanto la cantidad de almidón de maíz como la frecuencia de las tomas. Sin embargo, la similitud entre la reducción deseada y el efecto observado no confirma una mejora de la calidad de vida. A la semana 48, la diferencia entre grupos en la evaluación global del cambio por parte de los pacientes tampoco fue estadísticamente significativa.
La reducción del 41 % en la ingesta de almidón de maíz no significa que pueda abandonarse la terapia dietética ni que la enfermedad esté curada. Fue un ensayo pequeño con participantes seleccionados según criterios específicos de anticuerpos y enfermedad hepática. Después de la semana 48, los participantes elegibles del grupo placebo también recibieron DTX401, lo que dificulta las comparaciones controladas con placebo a largo plazo. La duración del efecto y su impacto en las complicaciones hepáticas y renales siguen siendo objeto de seguimiento. Ultragenyx financió el estudio y se encargó de su diseño, realización, análisis y comunicación de resultados.
El diseño y los resultados del estudio se presentan en el texto completo del artículo publicado en Journal of Inherited Metabolic Disease.
La enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo Ia (GSDIa) es una rara y grave enfermedad hereditaria del metabolismo de los carbohidratos causada por variantes patogénicas bialélicas en el gen G6PC, lo que lleva a una deficiencia de la enzima glucosa-6-fosfato. DTX401 es un vector experimental AAV8 que contiene el gen humano G6PC. DTX401-CL301 es un ensayo clínico clave de fase 3, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo de DTX401 en pacientes mayores de 8 años con GSDIa. El punto final principal fue el porcentaje de cambio desde la línea base hasta la semana 48 en el consumo diario de almidón de maíz entre los grupos DTX401 y placebo. Los participantes se asignaron aleatoriamente (1:1) a DTX401 enmascarado o placebo. Después del periodo principal de análisis de eficacia de 48 semanas (PEAP), los participantes realizaron un intercambio enmascarado durante un periodo adicional de 48 semanas enmascarado. Tras la aleatorización: 21 participantes recibieron DTX401; 25 recibieron placebo. En la semana 48, el tratamiento con DTX401 resultó en una reducción estadísticamente significativa de la media al cuadrado (SE) del consumo diario de almidón de maíz del 41 % (4,6) frente al 10 % (4,1) en el grupo placebo (p < 0,0001). La relevancia clínica se demostró mediante una reducción media deseada del porcentaje de consumo diario de almidón de maíz entre los participantes que informaron en las entrevistas iniciales (n = 33) del 45 % (mediana = 41 %). Se observaron reducciones mayores y más rápidas en el consumo de almidón en la semana 96 en el grupo DTX401 de intercambio en comparación con el grupo DTX401 en el PEAP. El perfil de seguridad de DTX401 fue aceptable, y las reacciones hepáticas esperadas, que consistieron en elevaciones de transaminasas, se manejaron con corticosteroides profilácticos. El tratamiento con DTX401 resultó en una reducción estadísticamente significativa y clínicamente relevante del consumo de almidón de maíz en el PEAP de 48 semanas frente al placebo, con reducciones mayores en ambos grupos en la semana 96.
El valor práctico de DTX401 depende tanto de cuánto reduzca la ingesta de almidón como de si permite disminuir la carga de las tomas mientras se controlan la glucemia y el estado metabólico. Entre los participantes que tomaban almidón de maíz durante la noche al inicio y tenían datos de evaluación a la semana 48, al menos una toma nocturna se eliminó en 7/14 personas del grupo DTX401 y en 1/14 del grupo placebo. Esto apunta a una posible reducción de la carga de despertarse por la noche para tomar almidón de maíz, pero no significa que todos los pacientes dejaran las tomas nocturnas. En el ensayo, el equipo clínico revisó las mediciones de glucosa realizadas por los propios pacientes y los datos de monitorización continua para ajustar la prescripción de almidón; los participantes permanecieron sin conocer sus resultados de monitorización continua hasta la semana 96. En la atención habitual, estos resultados requieren un enfoque multidisciplinario que vigile conjuntamente la nutrición, la glucosa, los triglicéridos, las enzimas hepáticas y los riesgos relacionados con los esteroides; no deben interpretarse como motivo para reducir el almidón por cuenta propia.