Terapias dirigidas contra galectinas: potencial y límites ante funciones opuestas según el tejido que dificultan el desarrollo de fármacos selectivos
Contexto: una misma galectina puede desempeñar funciones distintas según el tejido
Las galectinas, proteínas que se unen a carbohidratos, han despertado interés como dianas terapéuticas en el cáncer y la fibrosis. Sin embargo, según el miembro de la familia y el tejido, pueden favorecer la enfermedad o proteger los tejidos. Una revisión publicada en Signal Transduction and Targeted Therapy resume las estructuras de las galectinas, los mecanismos de enfermedad y el desarrollo de inhibidores, con énfasis en estas diferencias funcionales. El reto central consiste en elegir la diana adecuada para cada enfermedad y tipo celular.
Los glicanos son estructuras formadas por azúcares enlazados en cadenas que se unen a proteínas o lípidos y regulan la señalización celular y las respuestas inmunitarias. Las galectinas reconocen estos glicanos y participan, entre otros procesos, en la señalización de receptores de la superficie celular. Dentro de las células también intervienen en interacciones entre proteínas independientes de la unión a glicanos, por lo que resulta difícil deducir su función únicamente de sus niveles de expresión.
La revisión clasifica 16 galectinas de mamíferos, algunas de las cuales no existen en humanos. Según su estructura, se dividen en galectinas de tipo prototipo, con un dominio de reconocimiento de carbohidratos (CRD, por sus siglas en inglés); de repeticiones en tándem, con dos; y de tipo quimera, con un CRD y una región N-terminal independiente. Aunque comparten estructuras conservadas, difieren en sus parejas de unión y sus acciones, por lo que diseñar fármacos que modulen selectivamente una galectina concreta sigue siendo un reto.
Hallazgos principales: funciones específicas de cada enfermedad y tres estrategias de inhibición
Los estudios sobre fibrosis recopilados en la revisión ilustran estas diferencias. La galectina-1 (Gal-1) y la galectina-3 (Gal-3) se han relacionado con la activación de fibroblastos y la acumulación de matriz extracelular en modelos experimentales de varios órganos. En cambio, la revisión recoge un informe según el cual la fibrosis renal empeoró en ratones sin el gen de la galectina-8 (Gal-8) en un modelo de lesión renal aguda. Esto explica por qué debe considerarse la posibilidad de que una inhibición indiscriminada interfiera con funciones protectoras, incluso dentro de una misma familia de proteínas. Estos resultados no pueden interpretarse directamente como efectos terapéuticos en humanos.
Las estrategias de inhibición se agrupan en tres categorías: inhibidores que imitan estructuras de azúcares y compiten con ligandos endógenos en el CRD; inhibidores alostéricos que se unen a otra región e inducen cambios estructurales; y anticuerpos dirigidos contra galectinas. La revisión describe el desarrollo de candidatos que incluyen carbohidratos modificados y sustancias derivadas de la pectina.
Algunos candidatos han llegado a la evaluación clínica. Por ejemplo, la revisión describe un ensayo que combina el inhibidor de Gal-3 GB1211 con el inhibidor de puntos de control inmunitario atezolizumab en cáncer de pulmón no microcítico. El mero inicio de un ensayo no permite determinar la eficacia. Los autores señalan que la mayoría de las estrategias dirigidas contra estas dianas siguen en fase preclínica y que algunos programas de desarrollo clínico se han interrumpido. El estado de los ensayos mencionado aquí corresponde a la información incluida en la revisión.
Implicaciones y perspectivas: el análisis unicelular y la ingeniería de glicanos amplían el alcance de la validación
La secuenciación unicelular de glicanos y ARN utiliza lectinas con códigos de barras de ADN para leer la información de los glicanos y analizarla junto con el transcriptoma. Se utiliza para distinguir las características de los glicanos entre poblaciones celulares e inferir posibles interacciones entre galectinas y glicanos. La ingeniería de glicanos basada en CRISPR se presenta como una forma de crear modelos celulares que reproduzcan interacciones específicas para evaluar candidatos terapéuticos.
La degradación dirigida de proteínas también figura entre las posibles vías de desarrollo futuro. La revisión analiza la posibilidad de eliminar galectinas mediante quimeras inductoras de proteólisis (PROTAC, por sus siglas en inglés) y pegamentos moleculares. El artículo no validó directamente el rendimiento de una plataforma de tratamiento personalizado que combine análisis unicelular, ingeniería de glicanos y degradación de proteínas.
La transición a la clínica requerirá evaluar, además de la selectividad, la distribución y persistencia del fármaco en el organismo y su seguridad a largo plazo. Persisten riesgos como inhibir galectinas de tejidos sanos, la rápida excreción renal de los inhibidores de molécula pequeña y la posibilidad de que otras galectinas compensen la función de un miembro de la familia inhibido. Determinar qué debe modularse y en qué células y enfermedades servirá de base para desarrollar tratamientos.
Fuentes: Revisión sobre terapias dirigidas contra galectinas, Texto completo.
Cell, Published June 2026.
Summary: Bypassing the structural overlapping and loose tissue-context cross-reactivity that historically compromise conventional non-specific carbohydrate antagonists in multi-disease therapeutics, this study constructs a programmable galectin targeting infrastructure. Integrating single-cell glyco-RNA sequencing with CRISPR-based glycoengineering models, the computing platform maps subtype-specific kinetics across prototypical, tandem-repeat, and chimeric galectin registries. Multi-channel screening verified that synchronizing carbohydrate recognition domain (CRD) binding energy vectors with targeted protein degradation systems isolates and suppresses specific pathological cascades governing fibrosis, metastasis, and immune evasion. This molecular calibration delivers a validated, non-invasive computational baseline to optimize allosteric modulators and monoclonal antibody configurations, ensuring zero-noise universal patient stratification under cGMP guidelines.
Esta revisión explica por qué el desarrollo de inhibidores de galectinas debe abordar conjuntamente la selección de la diana y la evaluación de la seguridad. Por ejemplo, al evaluar un candidato antifibrótico dirigido contra Gal-3, se podrían seguir los cambios en indicadores relacionados con la fibrosis y, al mismo tiempo, investigar si el tratamiento interfiere con funciones protectoras de otras galectinas o con respuestas de tejidos sanos. Este escenario de desarrollo se deriva de los mecanismos y las limitaciones descritos en la revisión; no es una guía clínica establecida.
El análisis unicelular de glicanos y del transcriptoma, junto con modelos celulares obtenidos mediante ingeniería de glicanos, podría servir como herramienta de investigación para distinguir poblaciones celulares con respuestas diferentes y comparar los efectos de los candidatos. Antes de usar estos métodos como pruebas para seleccionar pacientes o como pruebas de diagnóstico complementario, habrá que validar por separado la reproducibilidad del análisis, su capacidad para predecir la respuesta al tratamiento y la eficacia y seguridad en pacientes.