Antecedentes

La propagación de bacterias multirresistentes (MDR), que no responden a los antibióticos existentes, constituye una grave crisis sanitaria a la que se enfrenta la medicina moderna. Las autoridades sanitarias advierten que las muertes anuales causadas por la resistencia a los antibióticos podrían alcanzar los 10 millones para 2050. Por otro lado, el desarrollo de nuevos antibióticos se encuentra estancado debido a los elevados costes y a la rápida adquisición de resistencia. En medio de este estancamiento, los bacteriófagos (Bacteriophage), virus que infectan selectivamente y eliminan solo ciertas bacterias, han surgido como una alternativa. El consenso académico es que existen límites claros al uso de bacteriófagos naturales como agentes terapéuticos. Los fagos de origen natural tienen un rango de hospedadores demasiado estrecho y son fácilmente neutralizados por el sistema de defensa CRISPR-Cas de las bacterias. Algunos fagos se han integrado en el genoma del hospedador, lo que ha provocado efectos secundarios como la propagación de genes de toxinas o de resistencia. La biología sintética tradicional se ha limitado a modificar parcialmente las proteínas. Por tanto, resultaba imposible que los seres humanos reconstruyeran manualmente la red de regulación a lo largo del genoma completo, que abarca decenas de miles de pares de bases (bp). Esto explica el trasfondo de la necesidad de una tecnología capaz de diseñar de principio a fin todo el ciclo vital del virus.

Hallazgos clave

El equipo de investigación construyó un modelo lingüístico genómico a gran escala (Genomic Language Model) y diseñó por primera vez en computadora el genoma completo de bacteriófagos que destruyen bacterias diana. El modelo de IA, tras aprender en profundidad datos de secuencias de cientos de miles de especies de virus, adquirió por sí mismo las reglas de disposición génica. Establecimiento de un sistema generador de genomas que abarca simultáneamente la estructura de superposición entre genes y los factores de regulación transcripcional. El genoma fago artificial derivado tiene un tamaño de aproximadamente 42.000 pares de bases, con una homología de secuencia inferior al 60 % en comparación con los fagos naturales. A pesar de ser una secuencia completamente nueva, se observa que el gen de la endolisina (Endolysin), que descompone las proteínas del cápside y la pared bacteriana, está dispuesto según reglas precisas. El equipo de investigación ensambló el ADN de cadena larga sintetizado en un sistema de expresión sin células y luego lo inyectó en un huésped bacteriano, logrando revivir con éxito partículas virales reales con capacidad infecciosa. Logro de la manifestación del código informático como un virus físico. Los resultados de los experimentos in vitro demostraron que lisisó por completo 28 de las 30 cepas clínicas de Pseudomonas aeruginosa multirresistente. El rango de dianas se amplió 2,6 veces en comparación con los fagos naturales. Al optimizar el sitio de unión, también se inhibió la frecuencia de aparición de mutaciones de resistencia bacteriana hasta un nivel de una décima parte.

Significado y perspectivas

Este estudio se destaca como el primer caso en que se diseñó desde cero mediante inteligencia artificial el genoma completo de un organismo viral, logrando su expresión como una entidad funcional. Se ha establecido una base técnica para la fabricación rápida de virus personalizados mediante instrucciones informáticas. La esperanza de poder reducir el período de suministro de terapias con fagos personalizadas para pacientes (Phage Therapy) de varios meses a unas pocas semanas. También existen numerosos desafíos por superar para lograr su implementación en la práctica clínica. El costo del proceso de síntesis y ensamblaje sin errores de largas cadenas de ADN de decenas de miles de pares de bases sigue siendo una carga significativa. Cuando se administra un parche artificial en el cuerpo, es difícil excluir la posibilidad de que el sistema inmunológico del paciente lo reconozca como un invasor externo y genere anticuerpos neutralizantes. Por ello, debe demostrarse previamente su seguridad biológica sin dañar al microbioma beneficioso. También es urgente establecer un sistema de verificación de bioseguridad (Biosecurity). Se señala la necesidad de un dispositivo de seguridad software que bloquee la generación de virus nocivos. Se prevé que las investigaciones posteriores se orienten hacia el fortalecimiento de la capacidad de evasión inmune y el aumento de la velocidad de síntesis de ADN.