La expresión compleja del ARNm de gE·gI con unión a la membrana y el adyuvante CpG aumentan la eficacia en la prevención del herpes zóster
Antecedentes
El virus de la varicela-zóster (Varicella Zoster Virus, VZV) permanece en estado latente en los ganglios nerviosos tras la infección por varicela en la infancia y se reactiva cuando el sistema inmunológico se debilita, provocando un dolor intenso y lesiones cutáneas. A medida que la sociedad envejece, la prevalencia del zóster (Herpes Zoster, HZ) y la carga de su tratamiento aumentan progresivamente. La introducción de vacinas comerciales basadas en proteínas recombinantes ha logrado una eficacia preventiva superior en comparación con las vacinas vivas atenuadas tradicionales, pero también presenta limitaciones evidentes. Esto se debe a que los adyuvantes inmunológicos exclusivos utilizados para potenciar la inmunogenicidad han provocado frecuentemente efectos adversos como dolor en el sitio de inyección, mialgias y fiebre.
Estos efectos adversos reducen la adherencia a la vacunación en las personas mayores y obstaculizan la proporción de quienes completan por completo las dos dosis recomendadas. Este es el motivo por el que se ha exigido constantemente el desarrollo de formulaciones vacunales que mantengan continuamente una protección inmune contra los virus igual o superior, al tiempo que reducen la carga de reacciones adversas experimentadas por los pacientes. La tecnología de ARN mensajero (ARNm), que ha surgido como eje central en la prevención de enfermedades infecciosas, posee la característica de estimular equilibradamente la inmunidad humoral y la celular, lo que ha impulsado su exploración activa como una alternativa sólida a las formulaciones proteicas tradicionales.
Hallazgos clave
El equipo de investigación se centró en las características estructurales de la glicoproteína E (gE) y la glicoproteína I (gI), proteínas esenciales del envoltorio superficial del VZV, para diseñar varias candidatas a vacunas de ARNm. Se consideró que la profundidad de la respuesta inmune inducida podría variar según la combinación de estas dos proteínas, las cuales intervienen en la penetración y propagación viral celular. Los investigadores compararon con precisión la inmunogenicidad en un modelo animal de ratón según la ubicación de expresión del antígeno y el modo de unión.
Los resultados experimentales mostraron que la gE de unión a membrana, inducida para localizarse en la membrana celular, provocó la respuesta de anticuerpos neutralizantes más elevada y sostenida. Se observó un aumento significativo de la respuesta inmune mediada por células T, esencial para la inhibición del virus, cuando se coexpresó el antígeno gI. También fue evidente la diferencia según el método de administración combinada. El resultado indica que se indujo la respuesta inmune celular más potente cuando se capturaron y administraron por separado mediante nanopartículas lipídicas (LNP) los ARNm de gE y gI localizados en la membrana, en comparación con una única forma antigénica o una forma de fusión creada artificialmente uniendo dos proteínas.
Para maximizar la capacidad de inducción de la inmunidad celular, el equipo de investigación formuló adicionalmente un adyuvante inmunitario CpG oligodesoxinucleótido (CpG-ODN) 1018, que es un agonista del receptor tipo Toll 9 (TLR9). Este fue uno de los aspectos en los que se confirmó la amplificación de la respuesta inmune tanto en ratones no vacunados con el virus como en aquellos que simulaban un historial de infección previa. La formulación combinada añadida con CpG-ODN 1018 no solo elevó significativamente los títulos de anticuerpos neutralizantes, sino que también amplificó las respuestas de células T CD4+ y CD8+ que secretan interferón gamma (IFN-γ) específicas del antígeno, estableciendo un perfil de inmunidad polarizada hacia Th1. Esto equivale o supera el nivel observado en el grupo vacunado con Shingrix, una vacuna proteica comercializada actualmente. La evaluación de la seguridad también demostró una excelente tolerabilidad, ya que no se observaron toxicidad sistémica ni lesiones histopatológicas.
Significado y perspectivas
Se ha demostrado que la estrategia de expresión combinada intracelular de dos antígenos, gE y gI, induce una respuesta inmunitaria superior a las formulaciones basadas en un único antígeno. Los resultados muestran que es posible potenciar al máximo simultáneamente las respuestas humoral y celular mediante la combinación de la plataforma mRNA-LNP con el adyuvante CpG-ODN 1018, cuyo historial de aprobación ya está consolidado. El herpes zóster requiere la inhibición de la reactivación del virus latente, por lo que es esencial una fuerte respuesta de las células T; el candidato a fármaco en cuestión ha demostrado la ventaja de inducir ampliamente tanto la respuesta de las células T CD4+ como la de las células T CD8+.
También existen desafíos prácticos que deben resolverse antes de alcanzar la etapa de comercialización. Sigue siendo incierto si la inmunogenicidad y la seguridad confirmadas en roedores pequeños se reproducirán al mismo nivel en el sistema inmunológico humano. Se debe abordar la tarea de respaldar con verificaciones posteriores que realicen un seguimiento exhaustivo de la frecuencia de reacciones adversas y la duración prolongada de la respuesta inmunitaria en los ensayos clínicos iniciales en humanos, tras haber superado las pruebas no clínicas en primates.
Herpes zoster (HZ), caused by reactivation of latent varicella zoster virus (VZV), remains a growing health burden. Developing new HZ vaccines with high efficacy and improved tolerability could address limitations of current vaccines and increase vaccination uptake and completion rates. To identify an optimal antigen design, we systematically evaluated multiple mRNA candidates based on VZV glycoprotein E (gE) and I (gI). In mice, membrane-localized gE induced the strongest and most durable antibody responses, whereas inclusion of gI markedly enhanced T-cell responses. Co-delivery of membrane-localized gE and gI (gE+gI Lmix) elicited the most robust cellular responses, outperforming both single-antigen and fusion constructs. We therefore selected gE+gI Lmix for further optimization with CpG oligodeoxynucleotide (CpG-ODN) adjuvants. In both naïve and VZV-primed mice, CpG-ODN 1018 increased neutralizing antibody titers and significantly enhanced antigen-specific CD4
Esta nueva formulación de vacuna de mRNA con antígenos duales posee el potencial de mejorar sustancialmente la adherencia a la vacunación en la práctica clínica. Las vacunas comerciales actuales presentan tasas de finalización del esquema de dosificación inferiores a lo esperado, debido frecuentemente a efectos adversos sistémicos como fiebre elevada y dolor local. Se evalúa que la formulación de mRNA con CpG-ODN 1018, cuya seguridad está verificada, puede mitigar la renuencia a la vacunación al reducir los efectos secundarios y promover una fuerte respuesta inmunitaria Th1. Desde el punto de vista industrial, el uso del proceso de fabricación de mRNA, que ofrece ciclos de producción más cortos y una gestión de rendimiento más sencilla en comparación con los procesos de purificación de proteínas, contribuirá directamente a la diversificación de la cadena de suministro global de vacunas y a la reducción de costes.